Importância dos ritmos circadianos na nutrição e metabolismo

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Importância dos ritmos circadianos na 
Nutrição e Metabolismo. 
 
Importance of circadian rhythms in Nutrition and 
Metabolism. 
 
 
Daniela Patrícia Nogueira Mota 
 
Orientado por: Professor Doutor José Alejandro Santos 
 
Tipo de documento: Monografia 
Porto, 2010 
 
 
 
 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. i 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dedicatória 
 
À memória do meu avô, Manuel Nogueira, 
Aos meus pais, irmã, avó e ao Tiago por me apoiarem. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ii Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
 
 
 
 
 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. iii 
 
 
Agradecimentos 
 
Ao professor Alejandro Santos pela dedicação e pelos rasgos brilhantes da sua 
imensa sabedoria. 
Ao professor amigo Thiago Onofre por todo o apoio e incentivo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
iv Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. v 
 
Índice 
Dedicatória .......................................................................................................... i 
Agradecimentos ................................................................................................. iii 
Lista de Abreviaturas ......................................................................................... vii 
Resumo .............................................................................................................. ix 
Palavras-Chave ................................................................................................ xiii 
1.Introdução ....................................................................................................... 1 
1.1 Conceitos sobre ritmos biológicos ................................................................ 1 
2.Os relógios biológicos ..................................................................................... 2 
2.1 Localização dos relógios biológicos ............................................................. 2 
2.2 Sincronização do sistema circadiano pela luz .............................................. 3 
2.3 Mecanismos de sincronização pela alimentação ......................................... 4 
2.3 O relógio biológico a nível molecular ............................................................ 8 
2.4 Cronotipo .................................................................................................... 12 
3.O relógio biológico e homeostase energética................................................ 13 
4. Alguns aspectos cronobiológicos do metabolismo ....................................... 14 
4.1 Leptina........................................................................................................ 15 
4.2 Glicocorticóides .......................................................................................... 16 
4.3 Metabolismo da Glicose ............................................................................. 18 
4.4 Melatonina .................................................................................................. 19 
4.5 Vaspina ...................................................................................................... 21 
5. Cronobiologia e o tracto gastrointestinal ...................................................... 22 
6. Efeito de macronutrientes específicos nos ritmos circadianos ..................... 23 
6.1 Efeito de dietas ricas em proteínas nos ritmos circadianos ........................ 23 
6.2 Efeito de dietas ricas em gordura nos ritmos circadianos .......................... 24 
vi Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
7. Aspectos cronobiológicos do gasto energético ............................................ 25 
8. Frequência das refeições, balanço energético e ritmos circadianos ............ 25 
8.1 Frequência das refeições ........................................................................... 26 
9. Trabalhadores por turnos ............................................................................. 27 
10. O sono como ritmo circadiano e o metabolismo ......................................... 28 
11. Perspectivas e aplicação dos ritmos biológicos ......................................... 29 
12. Análise crítica e conclusões ....................................................................... 30 
Referências bibliográficas ................................................................................ 34 
 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. vii 
 
Lista de Abreviaturas 
ADN- ácido desoxirribonucleico; 
ACTH- hormona adrenocorticotropica; 
ADP- adenosina difosfato; 
AgRP- agouti-related protein; 
AMP- adenosina monofosfato; 
ARNm- ácido ribonucleico mensageiro; 
BMAL1- brain and muscle-Arnt-like protein-1; 
CART- cocaine- and amphetamine-regulated transcript; 
CKIε- cínase da caseína Iε; 
CLOCK- circadian locomotor output cycles kaput; 
CRY1- Cryptochrome1; 
CRY2- Cryptochrome2; 
FAA- actividade antecipatória da alimentação; 
FEO- food entrainable oscillators; 
GLUT5- transportador facilitado de glicose/frutose, membro 5; 
HDL- lipoproteínas de alta densidade; 
HPA- hipotálamo-hipófise-adrenal; 
LDL- lipoproteínas de baixa densidade; 
MSH-α- hormona α-estimuladora dos melanócitos; 
NAD- nicotinamida adenina dinucleotídeo; 
NAMPT- fosforibosiltransferase da nicotinamida; 
NES- síndrome do comer nocturno; 
NPY- neuropeptídeo Y; 
PER1- Period1; 
viii Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
PER2- Period2; 
PER3- Period3; 
PYY- peptídeo YY; 
PPAR-α- peroxisome proliferator-activated receptor-α; 
SCN- núcleo supraquiasmático do hipotálamo; 
SIRT- proteínas reguladoras silenciosas de informação; 
SIRT1- proteína reguladora silenciosa de informação 1; 
SIRT2- proteína reguladora silenciosa de informação 2; 
SLC2A5- transportador facilitado de glicose/frutose, membro 5; 
SUMO- small ubiquitin-like modifier; 
TGF-α- Factor transformador de crescimento-α. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. ix 
 
Resumo 
Os organismos à face da Terra são constantemente influenciados por 
estímulos externos, muitos dos quais exibem padrões cíclicos. 
O nosso corpo também apresenta ritmos biológicos endógenos, chamados 
de relógios biológicos, permitindo que o organismo adapte, e até antecipe, as 
suas respostas frente aos estímulos externos. 
Os ritmos biológicos manifestam-se em diferentes períodos, apresentando 
ou não relação com os ciclos ambientais. Ritmos biológicos com período de 
recorrência de aproximadamente 24 horas são designados de ritmos circadianos, 
por exemplo, a concentração de cortisol sérico apresenta pico nas primeiras horas 
da manhã e cai ao longo do dia. Existem ritmos com outros períodos chamados 
de ritmos ultradianos e ritmos infradianos. Os ritmos ultradianos incluem variações 
ocorridas em curtos períodos de tempo, por exemplo a frequência cardíaca e os 
ritmos infradianos caracterizam as variações que correm num período superior a 
vinte e oito horas, por exemplo num período mensal como as hormonas sexuais 
femininas, as hormonas luteinizante e folículo-estimulante. 
O maior temporizador do sistema circadiano também designado de relógio 
central ou oscilador circadiano central localiza-se no núcleo supraquiasmático do 
hipotálamo. Existem outros temporizadores (relógios circadianos periféricos ou 
osciladores circadianos periféricos) nos tecidos periféricos como o fígado, 
intestino e tecido adiposo. 
 A nível celular os ritmos circadianos são controlados por genes relógio, os 
quais influenciam funções metabólicas. 
 
x Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo.O sistema circadiano pode ser sincronizado por factores externos 
chamados de zeitgeber que significa dador de tempo. 
A luz é o principal zeitgeber do sistema circadiano. O horário da 
alimentação também exerce o efeito sincronizador deste sistema, e esta 
regulação promove alterações no metabolismo fundamentais para manutenção da 
homeostase corporal. 
A desregulação da sincronização do sistema circadiano tem sido associada 
a uma maior incidência e alta prevalência de doenças crónicas de carácter não 
transmissível observadas, por exemplo, nos trabalhadores por turnos. 
Uma melhor compreensão do papel do sistema circadiano, e dos seus 
reguladores, no metabolismo e homeostase energética podem ter importantes 
implicações no desenvolvimento de estratégias nutricionais para combater a 
epidemia de diversas doenças da actualidade. 
 
Abstract 
All organisms on Earth are constantly influenced by external stimuli, many 
of which exhibit cyclical patterns. Our body also has endogenous biological 
rhythms, called biological clocks, allowing the organism to adapt and even 
anticipate their responses against to external stimuli. 
Biological rhythms manifest themselves in different periods, showing or not 
relation with the environmental cycles. Biological rhythms with periods of 
recurrence of about 24 hours are called circadian, for example, the serum 
concentration of cortisol has a peak in the early morning hours and falls 
throughout the day, there are other rhythms with periods called ultradian rhythms 
and rhythms infradian. Ultradian rhythms include variations in short periods of 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. xi 
 
time, for example, heart rate and infradian rhythm characterize the variations that 
run over a period exceeding twenty-eight hours, for example in a monthly period 
as the female sex hormone, luteinizing hormones and follicle-stimulating. 
The largest circadian system timer (central clock or central circadian 
oscillator) located in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus. There are 
other timers (peripheral circadian clocks or circadian peripheral oscillators) in 
peripheral tissues like the liver, intestine and adipose tissue. 
The cellular level circadian rhythms are controlled by clock genes, which 
influence in metabolic functions. 
The circadian system can be synchronized by external factors called 
zeitgeber that means time-keeping. 
Light is the main external synchronization factor of the circadian system. The time 
of feeding also is a synchronizing factor of this system. This adjustment causes 
changes in metabolism essential for maintenance of body homeostasis. 
The deregulation of the circadian timing system has been associated with a 
higher incidence and prevalence of chronic non-communicable diseases 
observed, for example, in shift workers. 
A better understanding of the role of the circadian system, and their 
regulators in metabolism and energy homeostasis may have important 
implications in developing nutritional strategies to fight the epidemic of several 
diseases of our time. 
 
xii Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. xiii 
 
 
Palavras-Chave 
Horários alimentares; metabolismo; Relógios circadianos; Ritmos circadianos 
 
Key-words 
Meals schedules; metabolism; circadian clocks, circadian rhythm 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
xiv Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 1 
 
1.Introdução 
1.1 Conceitos sobre ritmos biológicos 
Os organismos vivos, desde os mais simples unicelulares até aos 
multicelulares, como plantas, animais e humanos, são constantemente 
influenciados por estímulos externos e exibem padrões cíclicos, aos quais 
designamos de ritmos biológicos. (1) 
Os ritmos biológicos podem ser categorizados em circadianos, ultradianos 
e infradianos. O ritmo circadiano é definido pela ocorrência num período de vinte 
e quatro horas, (2) de acordo com o tempo de rotação da Terra em torno do seu 
próprio eixo, (3) por exemplo, a concentração de cortisol sérico apresenta pico nas 
primeiras horas da manhã e cai ao longo do dia (4). O ritmo ultradiano inclui 
variações ocorridas em curtos períodos de tempo, por exemplo a frequência 
cardíaca. O ritmo infradiano caracteriza as variações que correm num período 
superior a vinte e oito horas, por exemplo num período mensal como as hormonas 
sexuais femininas, as hormonas luteinizante e folículo-estimulante.(5) 
Ainda existem outras oscilações biológicas correspondentes aos ciclos 
ambientais, além dos ritmos solares existem os das marés, ou seja circamarés, os 
da lua ou circalunares e os das estações do ano, circanuais ou sazonais. (5) 
Um dos mecanismos que permite a sincronização do ambiente com o 
metabolismo corporal é os relógios biológicos, um mecanismo intracelular 
organizado que prepara os organismos de acordo com eventos/estímulos 
ambientais no intuito de manter a homeostasia corporal. (6) Apesar disso, vale 
ressaltar, que nem sempre os relógios biológicos estão em sincronia com os 
ciclos ambientais. 
2 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
De forma geral pode-se afirmar que estes padrões rítmicos têm claras 
vantagens e valor de sobrevivência (1) por controlarem uma ampla variedade de 
funções no organismo, como as neuroendócrinas. (7) 
2.Os relógios biológicos 
2.1 Localização dos relógios biológicos 
Nos mamíferos, os ritmos biológicos estão relacionados a um sistema de 
temporização localizado no sistema nervoso central, o núcleo supraquiasmático 
(SCN). (7) Este sistema é um conjunto de aproximadamente 20.000 neurónios do 
hipotálamo (8) responsáveis pela organização temporal de várias funções que vão 
desde o sono, ingestão alimentar, temperatura corporal, frequência cardíaca e 
produção hormonal. (6-7) Noutras espécies a glândula pineal ou epífise, através da 
secreção de melatonina, é outro grande temporizador. (9) 
Contudo é sabido que embora o SCN regule a maioria dos ritmos 
circadianos nos mamíferos, directa ou indirectamente, muitos órgãos/tecidos do 
corpo podem gerar ritmos circadianos independentemente ou não do SCN. (6, 9) 
Estes osciladores circadianos periféricos são encontrados em células extra SCN, 
como sangue, tecido adiposo, fígado, coração e outras regiões do sistema 
nervoso central. (8, 10-11) 
 O SCN envia sinais para os osciladores periféricos para prevenir o 
amortecimento dos ritmos circadianos nestes tecidos, esta tarefa é realizada 
através de conexões neuronais ou factores humorais e reciprocamente a 
ritmicidade do SCN pode ser alterada por inputs neuroendócrinos, (12) contudo 
estes mecanismos ainda não estão totalmente esclarecidos. 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 3 
 
Alguns dos factores humorais expressos ciclicamente pelo SCN são o 
Factor Transformador de Crescimento-α (TGF-α), Procinectina2 e Citocina 
Análoga da Cardiotropina. (3) 
2.2 Sincronização do sistema circadiano pela luz 
Alguns factores externos servem de indicadores de tempo, como é o caso 
do sol e são designados de zeitgeber ou sincronizador, na falta destes o ritmo 
circadiano é chamado de corredor livre e passa a existir um período que difere 
das 24horas. (9) 
A luz é o zeitgeber directo mais potente do SCN. (7, 9, 13-14) A luz incide na 
retina e este sinal é transmitido através do tracto retinohipotalámico para o SCN, 
(15-16) influenciando vários factores neurohumorais. (8) Esta via visual é necessária 
e suficiente para sincronizar o SCN para o ciclo ambiental dia/noite. (17) 
Após ter recebido informações fóticas, o SCN envia projecções para o 
hipotálamo dorsomedial e posteriormente transmite asinformações para os 
osciladores periféricos. (10) 
O hipotálamo dorsomedial como centro transmissor tem a função de enviar 
projecções para áreas envolvidas na regulação dos sistemas neuroendócrinos 
(núcleo paraventricular), termorregulação (área medial pré-óptica) e ciclo do sono 
(hipotálamo lateral, núcleo pré-óptico ventromedial). O hipotálamo dorsomedial 
pode estar envolvido na integração de sinais fóticos com outros sinais, incluindo 
sinais de ingestão alimentar. (18) 
Procedimentos cirúrgicos que removem o SCN em roedores levam a uma 
perda de sincronização dos osciladores circadianos a vários níveis. Isto inclui 
mudanças no comportamento (locomoção, alimentação), temperatura corporal, 
4 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
função autócrina, parácrina e endócrina, actividade simpática e autónoma, 
alterações nos intermediários do metabolismo, na transcrição e tradução. (8) 
2.3 Mecanismos de sincronização pela alimentação 
A alimentação é um potente sincronizador dos relógios central e periféricos 
pelo menos em roedores. (8, 13, 19) 
Na ausência da luz os ritmos podem ser modulados por horários regulares 
de ingestão alimentar (7, 9, 13) que ajudam a ajustar os ritmos circadianos. (20) 
Esta relação directa entre a regulação do sistema circadiano e a 
alimentação é suportada pelo facto de alterações no sistema circadiano levarem a 
alterações no metabolismo e regulação do peso corporal. Esta situação acontece 
no trabalho por turnos, (21) em que há uma associação deste tipo de horário de 
trabalho a doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes e outros distúrbios 
metabólicos. (22-23) 
Porém, os relógios circadianos podem tornar-se dessincronizados através 
da manipulação dos factores que modulam os sinais neurohumorais. Por 
exemplo, a restrição alimentar durante o período nocturno em ratos sendo 
disponibilizado alimento apenas durante a fase de luz (a altura em que 
normalmente estes animais exibem redução da ingestão alimentar), resulta numa 
alteração da fase dos osciladores circadianos periféricos mas não do central. (8) 
 
 
 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 5 
 
 
 
 
Figura 1: Sinais sincronizadores dos relógios central e periféricos. A luz é absorvida 
através da retina e é transmitida para o SCN, via trato retinohipotalámico. Posteriormente o SCN 
sincroniza os osciladores periféricos através de sinais humorais ou neuronais. Como resultado, a 
expressão das hormonas específicas de cada tecido e as vias metabólicas exibem uma oscilação 
circadiana. Adicionalmente, o SCN sincroniza ritmos de actividade locomotora, ciclo sono-vigília, 
pressão sanguínea, e temperatura corporal. A alimentação e os horários das refeições afectam 
tanto o relógio central (SCN) como os periféricos. 
 
Horários alimentares que restringem a disponibilidade alimentar para o 
meio do dia, em roedores, induzem características de ritmos antecipatórios da 
alimentação, actividade locomotora e temperatura corporal independentes do 
SCN, a isto designa-se actividade antecipatória da alimentação (FAA). (24-28) 
Esta actividade começa várias horas prévias ao horário da refeição, 
geralmente, uma a três horas antes (19, 28-29) é estável por vários dias e manifesta-
se mesmo se o momento em que é disponibilizado o alimento se encontrar na 
6 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
fase oposta à qual normalmente os seres vivos se alimentam. (30) O 
comportamento rítmico da actividade antecipatória da alimentação leva à 
libertação antes do inicio das refeições de hormonas metabólicas como 
corticosterona (19, 28-29) e à secreção de enzimas necessárias para a digestão. (31) 
Os mecanismos subjacentes à FAA tem sido investigados nos últimos 30 
anos e a evidência científica sugere, que o mais provável é esta ser gerada por 
sincronização dos osciladores circadianos da alimentação, os food entrainable 
oscillators (FEO). Os FEOs estão localizados fora do SCN e constituem um 
mecanismo capaz de coordenar comportamentos e processos fisiológicos com os 
horários diários da alimentação. (32) 
O núcleo ventromedial hipotalámico é parte do circuito que controla a 
antecipação alimentar, ele é o primeiro núcleo a ser activado quando há uma 
alteração da hora em que a alimentação é disponibilizada, silenciando os 
receptores da grelina no referido núcleo diminuindo assim a actividade 
antecipatória da alimentação. Estudos referentes a lesões no núcleo ventromedial 
não suspendem a FAA, contudo parte da resposta é alterada. (29) 
Alimentos com alta palatabilidade sincronizam os ritmos circadianos 
comportamentais e moleculares do SCN em ratos com disponibilidade alimentar 
regular ad libitum. Contudo aspectos motivacionais dos alimentos têm diversos 
efeitos no comportamento e fisiologia dos organismos. Alimentos com alta 
palatabilidade têm a capacidade de estimular vários sistemas de 
neurotransmissão como o dopaminérgico, do mesencéfalo para as estruturas 
límbicas, importantes na recompensa natural. (7) 
O sistema límbico dopaminérgico não parece ser completamente 
necessário para a geração da actividade antecipatória da alimentação, contudo a 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 7 
 
forma como o sistema límbico pode sincronizar o SCN com alimentos de alta 
palatabilidade é desconhecida. (7) 
Os ritmos sazonais de peso corporal reflectem alterações na ingestão 
alimentar e no armazenamento e gasto energético, isto é evidenciado em 
mamíferos que sobrevivem a temperaturas inabitáveis e nas latitudes árticas. 
Estes mamíferos tem a capacidade de antecipar as alterações anuais no 
ambiente externo e ajustam a sua fisiologia e comportamento para alterarem as 
necessidades sazonais. (33) 
As alterações no balanço energético a longo termo não são apenas 
efectuadas pelos centros cerebrais e pelas vias neurohormonais mas também 
alterações na expressão génica. (33) 
Nos nossos antepassados, quando o ser humano apresentava um estilo de 
vida caçador-colector os alimentos eram consumidos dependendo da 
disponibilidade alimentar sazonal, porém hoje podemos consumir os mais 
variadíssimos alimentos durante todo o ano. Pensa-se que o genótipo 
“poupadinho” tenha evoluído a partir da selecção natural ao longo de milhões de 
anos e é expresso durante as estações de grande disponibilidade alimentar, 
induzindo insulinemia, resistência à insulina e intolerância à glicose que podem 
facilitar o aumento da deposição de gordura, para adaptar e preparar o organismo 
para as estações seguintes de relativa escassez alimentar. (34) 
As funções descritas para estes genes sazonais incluem metabolismo da 
hormona tiróideia, do ácido retinóico e sinais histaminérgicos. (33) 
8 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
2.3 O relógio biológico a nível molecular 
A nível celular, os ritmos circadianos são produzidos por uma série de 
genes específicos, os genes relógio, que cooperam entre si e se auto-regulam 
gerando ritmos que oscilam com um período circadiano. (6, 9) 
A alimentação pode afectar directamente a expressão dos genes relógio 
nos tecidos periféricos. Por exemplo, a expressão de genes relógio no fígado e 
tecidos periféricos é ajustada por refeições periódicas. (32) Estudos realizados em 
ratos alimentados com uma dieta hiperlipídica, mostram uma redução da 
expressão diurna dos genes relógio no tecido adiposo e fígado e estes animais 
passam a comer uma quantidade energética maior no período diurno (em que 
normalmente comem menos) sem alterações da actividade física. (35) 
Muitos dos produtos destes genes funcionam como factores de transcrição 
e estão envolvidos nas interacções proteína-proteína e proteína-ADN (ácido 
desoxirribonucleico). Estes factores activam ou reprimem a sua própria 
expressão, e isto, constitui um feedback detranscrição auto-sustentado. 
Alterações na concentração, localização subcelular, modificações pós-
tradução (fosforilação, acetilação, desacetilação, SUMOilação (smal ubiquitin-like 
modifier) e atrasos entre a transcrição e tradução conduzem a um ciclo de 
aproximadamente 24h.(36-38) 
Os genes cuja codificação está envolvida nos mecanismos relógio incluem: 
os genes circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK), brain and muscle-
Arnt-like protein-1 (BMAL1), Period1 (PER1), Period2 (PER2), Period3 (PER3), 
Cryptochrome1 (CRY1) e Cryptochrome2 (CRY2).(37) 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 9 
 
Em ratos, o primeiro gene relógio identificado codifica a transcrição do 
gene CLOCK (39), o qual dimeriza com o BMAL1 activando a transcrição e 
sustenta a ritmicidade. (40-41). 
Aquando da sua expressão os heterodímeros CLOCK: BMAL1 ligam-se a 
sequências da E-box e controlam a expressão de um largo número de genes, 
incluindo os genes PER e CRY. 
Quando as proteínas PERs e CRYs são produzidas no citoplasma, 
dimerizam e são transportadas para o núcleo onde inibem activadores de 
transcrição CLOCK e BMAL1, resultando na sua própria inibição. (6, 39, 42) Assim, 
os genes CLOCK e BMAL1 actuam como reguladores positivos enquanto os três 
genes PER e os dois CRY constituem os reguladores negativos. (37, 43) 
Todos os genes mencionados anteriormente apresentam uma ritmicidade 
de aproximadamente 24horas exibida no SCN e nos tecidos periféricos, excepto o 
gene CLOCK, em que a sua oscilação circadiana no SCN não tem sido verificada. 
(3) 
Os genes relógio controlam vários genes que estão envolvidos nas funções 
metabólicas. (3, 44) O complexo CLOCK: BMAL1 regula por exemplo a expressão 
do peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPAR-α), o que por sua vez 
controla vários genes entre eles os envolvidos na β-oxidação e transporte dos 
ácidos gordos nos peroxissomas e mitocôndrias. (45-47) O PPAR-α é expresso 
ritmicamente nos tecidos periféricos (48) e este é também capaz de modificar a 
actividade do BMAL1 e CLOCK. Em ratos com uma dieta rica em gordura indutora 
de obesidade o PPAR-α é activado no núcleo do pedúnculo cerebral do trato 
solitário e a expressão de genes relógio nesta região é alterada quando 
comparada com ratos com peso corporal normal. (49) Este facto suporta a hipótese 
10 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
da conexão entre os genes relógio e obesidade e da possibilidade destes 
activarem reguladores como o PPAR-α.(50) 
Em mamíferos, a restrição alimentar durante um determinado período de 
tempo, a noite, pode levar á alteração de fase dos comportamentos e processos 
fisiológicos dos ritmos circadianos e influencia fortemente a expressão rítmica de 
proteínas relógio, tais como PER1, PER2 e PER3 no núcleo dorsomedial do 
hipotálamo. (51) A restrição alimentar, a mudança dos ritmos de expressão dos 
genes relógio e das suas proteínas no cérebro e periferia não afecta o SCN.(27) 
Estes resultados sugerem que o núcleo dorsomedial do hipotálamo desempenha 
um papel importante na regulação dos ritmos circadianos mediados pela 
alimentação 
Contudo, ainda permanece a dúvida se as mudanças comportamentais e 
moleculares induzidas por exemplo pela restrição alimentar durante a noite, sendo 
disponibilizado alimento apenas durante o dia, em roedores nocturnos, são 
devidas ao ciclo de privação alimentar e realimentação ou se são devido ao facto 
de o alimento ser apresentado num horário em que estes animais são 
relativamente inactivos e normalmente não comem. (51). 
Além das proteínas produzidas pelos genes referidos existem outras 
proteínas que são importantes para a manutenção da função rítmica. As proteínas 
reguladoras silenciosas de informação (SIRT) chamadas genericamente de 
sirtuínas são uma evolução da família das proteínas dependentes das 
desacetilases da Nicotinamida-Adenina Dinucleotídeo (NAD) / ribosiltransferases 
da adenosina difosfato (ADP). 
Também envolvida na longevidade, nos mamíferos, a SIRT2 coordena 
respostas metabólicas importantes de disponibilidade nutricional em muitos 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 11 
 
tecidos. A SIRT1 regula a amplitude e a duração da expressão de genes 
circadianos através da interacção e desacetilação dos principais reguladores do 
relógio circadiano, como BMAL1 e PER2. (52) A activação da SIRT1 pode 
aumentar a sensibilidade à insulina e reduzir a resposta inflamatória nos 
adipócitos. (53) 
Recentemente foi descoberto um novo mecanismo de feedback do relógio 
circadiano em que tanto a enzima limitante na biossíntese do NAD, nos 
mamíferos, fosforibosiltransferase da nicotinamida (NAMPT) e os níveis de NAD 
apresentam oscilações circadianas e modulam os genes CLOCK: BMAL1 através 
da transcrição da SIRT1 demonstrando uma nova função de NAD como um 
oscilador metabólico. (52) 
 Estes resultados revelam uma dinâmica de um novo sistema proposto 
recentemente na rede sistémica de regulação da NAMPT mediada pela 
biossíntese de NAD e SIRT1. (52) 
A relação entre cronobiologia e o tecido adiposo é suportada por estudos 
que mostram que o BMAL1 desempenha um papel na diferenciação dos 
adipócitos e na lipogénese. Durante a diferenciação dos adipócitos, quatro dias 
após a indução da diferenciação a concentração de ARNm (ácido ribonucleico 
mensageiro) do BMAL1 começa a aumentar e em adipócitos diferenciados este 
gene é altamente expresso. (54) Por outro lado, a ausência completa do gene 
BMAL1 nas células do tecido adiposo resulta numa lipogénese imparável, (53) esta 
situação poderá conduzir ao acúmulo excessivo de massa gorda e possivelmente 
á obesidade. 
Em humanos, a fim de observar a relação entre a expressão de genes 
relógio e parâmetros de síndrome metabólico foram mensurados os níveis de 
12 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
expressão dos supracitados genes em culturas de tecido adiposo visceral e 
subcutâneo obtidos de indivíduos obesos mórbidos e relacionadas com alguns 
parâmetros como o índice de massa corporal e circunferência da cintura. Porém, 
as culturas de gordura humana representam uma mistura heterogénea de 
adipócitos e macrófagos, daí os resultados deverem ser analisados com 
precaução. Os ritmos circadianos de expressão dos genes relógio são 
sustentados ex-vivo em enxertos de gordura humana, incluindo a oscilação 
rítmica dos genes envolvidos no turnover dos glicocorticóides. Biopsias de tecido 
adiposo humano recolhidas a diferentes momentos reflectem diferentes níveis de 
expressão de genes, resultados consistentes com a ritmicidade circadiana 
observada em estudos de células não humanas. (53) 
Em estudos experimentais, mutações nos genes relógio podem afectar 
adversamente o metabolismo energético e podem levar a obesidade. (55) 
2.4 Cronotipo 
Diferenças individuais no cronotipo (diferenças nas preferências pela hora 
do dia) são um aspecto notável nos comportamentos diários dos indivíduos. 
Normalmente são distinguíveis dois tipos, os mais “matinais” e os “tardios” que 
são apelidados de cotovias e corujas respectivamente. Estas diferenças são em 
parte hereditárias mas factores sociais, culturais e ambientais podem modular o 
cronotipo. (56-57) 
A relação entre o cronotipo e o comportamento alimentar não tem sido 
intensivamente explorada, focando-se no horário das refeições em adultos e 
comparação entre dias semanais e fins-de-semana. (58) 
Estudos realizados demonstram que o horário do almoço e do jantar tem 
uma grande estabilidade entre os diferentes dias, enquanto o horário do pequeno-
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 13 
 
almoço difere largamente. Adicionalmente, é descrito que pessoas “matinais” 
apresentam um estilo de vida mais regular, mais saudável e referem menos 
morbilidades e uma elevadamobilidade física comparativamente às mais 
“nocturnas”. (59-60) 
Alguns distúrbios alimentares têm sido relacionados com o cronotipo, (57) 
por exemplo foi demonstrada relação entre cronotipos mais nocturnos e 
comportamento bulímico, sugerindo que estes indivíduos apresentam maior risco 
para este tipo de alteração comportamental. (57) 
3.O relógio biológico e homeostase energética 
A homeostase energética como é relatada na obesidade é classicamente 
vista da perspectiva do balanço energético entre o que é ingerido e gasto. (61) 
A homeostase energética é controlada em parte pelos neurónios 
localizados no núcleo arqueado do hipotálamo onde se localizam os centros de 
fome e saciedade. Estes compreendem e integram sinas como distensão gástrica, 
hormonas de saciedade e mudanças ocorridas nas reservas energéticas 
periféricas. (62-63) 
 A manutenção dos ritmos circadianos no consumo e gasto energético é 
essencial para a homeostase energética, (64) a falha na manutenção rigorosa 
desta associação afecta adversamente a saúde, podendo levar tanto a obesidade 
como caquexia.(18) 
Recentemente, estudos em animais têm mostrado uma ligação entre a 
regulação energética e o relógio circadiano a nível molecular, fisiológico e 
comportamental, (64-66) por exemplo a desregulação do metabolismo energético, 
através dos genes relógio leva ao desenvolvimento de síndrome metabólica em 
ratos. (55) 
14 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
Adicionalmente, estudos em humanos que não tomam o pequeno-almoço, 
com desregulação do ciclo sono-vigília e doentes com síndrome do comer 
nocturno (NES) mostraram que o horário da alimentação é um factor determinante 
no ganho de peso. (67) 
 No NES a ingestão alimentar consiste no mínimo 25% durante a fase 
nocturna e/ou dois episódios de consumo alimentar nocturno por semana. (67) 
Trata-se de uma doença caracterizada por uma desregulação dos ritmos 
circadianos respeitantes à ingestão energética e à função neuroendócina. Os 
sistemas neuroendócrinos descritos que poderão estar envolvidos no NES são: o 
sistema glicocorticóide, melanocortina e o sistema serotoninérgico. (67) 
A desregulação do ciclo sono-vigília, com encurtamento do período de 
sono está associado com o aumento da resistência insulínica, apetite e pressão 
sanguínea podendo levar ao desenvolvimento de diabetes tipo 2, hipertensão e 
obesidade em humanos. (34) 
4. Alguns aspectos cronobiológicos do metabolismo 
Várias hormonas envolvidas no metabolismo, como insulina, (68) glicagina, 
(69) adiponectinas, (70) corticosterona, leptina e grelina, (71) exibem um padrão de 
oscilação circadiano. 
O tecido adiposo não é só uma reserva energética mas também um órgão 
endócrino, que secreta adipocinas como leptina, resistina, visfatina e o inibidor da 
protease da serina. (72) Estas moléculas estão envolvidas na ingestão alimentar, 
na regulação energética e possivelmente participam também por exemplo na 
função vascular. 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 15 
 
4.1 Leptina 
A leptina é uma hormona de saciedade produzida pelo tecido adiposo num 
padrão circadiano independente do horário das refeições. (73) Apresenta a sua 
concentração máxima à noite e actua nos neurónios hipotalámicos localizados no 
núcleo arqueado do hipotálamo, regulando assim a homeostase energética. (62, 73) 
A leptina informa o sistema nervoso central quanto à quantidade e qualidade da 
energia armazenada no tecido adiposo (73) e contribui para os níveis de ingestão 
calórica em humanos. (74) 
Em estudos experimentais, a extracção do SCN elimina a ritmicidade 
circadiana da leptina em roedores, sugerindo que o relógio circadiano central 
regula a expressão de leptina. (75) Adicionalmente, ratos com lesões no SCN, em 
oposição aos animais intactos, não apresentam elevação da concentração 
plasmática de ácidos gordos livres, depois da administração de leptina, mostrando 
o papel do SCN na função da leptina. (76) 
Depois de passar a barreira hematoencefálica a leptina liga-se aos seus 
receptores localizados no núcleo arqueado do hipotálamo, posteriormente activa 
os neurónios que produzem neuropeptídeos anorexigénicos, cocaine- and 
amphetamine-regulated transcript (CART) e hormona alfa-estimuladora dos 
melanócitos (MSH-α) e suprime a produção neuropeptídeos orexigénicos, o 
neuropeptídeo Y (NPY) (77) e agouti-related-protein (AgRP) (62). Alguns destes 
neuropeptídeos apresentam igualmente variações circadianas. (77) 
 O CART tem o seu pico ao fim da tarde (78), e alterações no respectivo 
gene estão ligadas à obesidade. (79) A expressão do ARNm do CART diminui em 
resposta à restrição alimentar, (80-81) assim é possível que potenciais diferenças 
16 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
diurnas na saciadade podem em parte ser causadas por variações dos 
neuropeptídeos centrais envolvidos na regulação alimentar. (50) 
O peptídeo YY (PYY) e o NPY pertencem à família de péptidos que 
incluem os polipéptideos pancreáticos. Estes peptídeos compartilham um número 
de similaridades estruturais e funcionais e as suas acções biológicas são 
mediadas por cinco tipos de receptores. 
PYY é secretado pós-prandialmente pelas células L endócrinas do tracto 
gastrointestinal. Pensa-se que a maior circulação do peptídeo PYY está 
associada ao sinal de saciedade e à redução da ingestão alimentar; tanto em 
roedores como em humanos. 
 Em contraste, o NPY é um mensageiro largamente distribuído no sistema 
nervoso central e periférico. Tem várias implicações funcionais incluindo o 
controlo da actividade do sistema nervoso simpático e regulação central do 
balanço energético, no apetite, no peso corporal, cognição, obesidade, humor, 
ansiedade e sensibilidade ao stress. (82) 
O NPY é importante na regulação do relógio circadiano, contudo nem os 
mecanismos que modulam a actividade neural do NPY nem a natureza dos sinais 
no SCN é bem compreendida. 
4.2 Glicocorticóides 
O glicocorticóide cortisol é produzido pelo córtex adrenal, e tem uma 
secreção pulsátil de 8-12 episódios durante as 24horas. (4) 
O cortisol é um índice útil da actividade secretora do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (HPA). (4) O HPA segue um padrão diferente ao longo das 24 
horas. Após o seu ponto mais baixo no início da noite, com valor mínimo por volta 
da meia-noite (10-50nM), é caracterizado por um aumento proeminente da 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 17 
 
actividade no final da noite, com o pico máximo entre as 7 e 9 horas da manhã 
(300-500nM), por volta do despertar. 
 O aumento matinal de concentrações de adrenocorticotropina e cortisol 
parecem ser primeiramente induzidos por osciladores circadianos, (4) contudo 
outros factores estão também interligados, por exemplo o referido aumento 
matinal é sensível a factores cognitivos como a antecipação pelo acordar, 
sugerindo uma preparação do organismo para o próximo período de vigília 
associado ao aumento das necessidades energéticas. (83) 
O eixo HPA desempenha um papel principal na mobilização de fontes 
energéticas em condições de reduzido fornecimento energético, assim como 
durante a hipoglicemia. Em resposta a esta hipoglicemia tanto o fígado como o 
rim aumentam a produção endógena de glicose. 
 Por natureza o sono é um período de jejum, contudo a utilização de 
glicose pelo cérebro aumenta durante o sono, predominantemente na segunda 
metade da noite, induzindo um balanço negativo no organismo. Assim o aumento 
da actividade do eixo HPA pode ocorrer, em parte, em resposta à necessidade 
energética do sistema nervoso central, aumentando a disponibilidade de glicose 
vinda de outros tecidos para suprir as necessidades cerebrais. (84) 
 O sono não esta criticamente envolvido no feedback glicose-
glicocorticóides mas pode reduzir a sensibilidadecerebral ao efeito anorexigénico 
causado pela necessidade de glicose. (83) 
 Os picos máximos de cortisol correspondem às concentrações mais baixas 
de leptina no início do dia e inversamente o ponto mais baixo de glicocorticóides 
coincide com o pico máximo de leptina, no cair do dia. Deste modo, postula-se 
que no Homem existe uma correlação negativa entre a secreção pulsátil de 
18 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
leptina e os níveis plasmáticos de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) e 
cortisol. (66) Perante estas observações podemos supor que a baixa na leptina 
pode induzir um aumento do consumo energético pela manhã. 
4.3 Metabolismo da Glicose 
A concentração máxima de glicose, o momento do pico de glicose depois 
da ingestão alimentar ou a carga glicémica depende da altura do dia. (85) 
A secreção de insulina e os ritmos diários de resistência periférica à 
insulina influenciam os ritmos diários de tolerância à glicose, contudo existem 
outras hormonas que são secretadas ritmicamente e que exercem um papel no 
metabolismo que poderão estar envolvidas. (85) 
Estudos prévios demonstram a existência de ritmos diários de tolerância à 
glicose. Em humanos a altura de maior tolerância à glicose ocorre durante a 
manhã, sendo observada uma maior intolerância à glicose à noite. (85) De acordo 
com estes dados podemos pensar que existe um período diário, durante a manhã, 
em que deve ser aconselhada a ingestão de macronutrientes específicos, os 
hidratos de carbono, porém mais estudos são essenciais para que os benefícios 
desta hipótese possam ser realmente testados. 
O fígado desempenha um papel bastante conhecido na homeostase da 
glicose. Quando os níveis de glicose circulante estão elevados, o fígado 
armazena esta glicose na forma de glicogénio, e quando os níveis de glicose 
estão baixos o fígado regenera a glicose, através da gliconeogénese ou 
glicogenólise e exporta-a para a circulação. Um vasto número de genes 
expressos no fígado que participam no metabolismo hepático da glicose exibem 
uma robusta regulação circadiana. Em ratos com alterações do relógio circadiano 
em todos os tecidos evidenciam gliconeogénese imparável, aumentando a 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 19 
 
possibilidade de que o ritmo circadiano do fígado desempenha um papel 
significante no metabolismo hepático da glicose. (86) 
O mecanismo circadiano das células β-pancreáticas regula directamente a 
expressão do gene e proteína da insulina, como exigência para a secreção de 
insulina após a alimentação. (8) 
Num estudo realizado por Polonsky et al (87) e citado por Marcheva (88) 
durante a fase da alimentação o pâncreas secreta insulina para manter a 
homeostase energética. Em humanos diabéticos o controle rítmico da produção 
de insulina encontra-se desregulado, contudo não se sabe a forma como o relógio 
circadiano pode afectar este processo. 
Os ratos com mutações nos genes CLOCK e BMAL1 apresentam 
intolerância à glicose, redução na secreção de insulina e deficiência no tamanho e 
proliferação dos ilhéus pancreáticos, processos que se agravam com a idade. (88) 
Estes resultados demonstram o papel do relógio das células β na 
coordenação da secreção de insulina com o ciclo sono-vigília e revela que a 
ausência do relógio pancreático pode desencadear o aparecimento de diabetes 
mellitus tipo 2. (88) 
4.4 Melatonina 
A duração do período nocturno é determinada por um sinal humoral, a 
melatonina, hormona peptídica sintetizada pela epífise, que pode ser a base 
referencial tanto de ritmos circadianos como sazonais. (5, 89) 
Como descrito, a melatonina desempenha um papel central na sintonia do 
sistema circadiano mas muitas outras funções são conhecidas, particularmente o 
seu papel crucial desempenhado na vasta variedade das funções metabólicas 
como antioxidante, oncostático, anti-idade e imunomodelador. (89-90) 
20 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
Cerca de 80% da melatonina circula pela corrente sanguínea ligada a 
albumina. A concentração máxima da hormona é atingida entre as 2 e 6 horas da 
manhã. (5, 91) Após o acordar o papel fisiológico da melatonina vai diminuindo 
mostrando menores oscilações durante o dia, estas pequenas oscilações nas 
concentrações diurnas da hormona podem reflectir uma ingestão alimentar 
periódica. (89) 
As taxas de pico máximo de melatonina são 3 a 5 vezes maiores nos 
adultos em relação aos idosos, quando se comparam os valores temporários 
respectivos. O stress em animais experimentais assim como o exercício físico 
elevam os níveis de síntese de melatonina. 
A sua função na regulação do metabolismo da glicose tem sido 
demonstrada nos estudos em animais com lesões no SCN, sem este não ocorre o 
pico de melatonina nem de cortisol no inicio do período activo. (90) 
Os ritmos circadianos da melatonina influenciam a secreção de insulina, (92) 
reduzem a glicose sanguínea e os lípidos plasmáticos(93) em ratos diabéticos. 
Embora se saiba muito pouco sobre a forma como a melatonina influência a 
glicose plasmática, humanos com diabetes mellitus tipo 2 evidenciam uma 
diminuição dos níveis de melatonina sérica diurna e um aumento dos receptores 
pancreáticos da hormona. (90) O papel claro da melatonina hipofisária na 
prevenção ou atraso da diabetes, não está bem clarificado, uma vez que os 
estudos que mostram efeitos benéficos da melatonina têm sido conduzidos depois 
do aparecimento da patologia. (90) 
A administração de melatonina em ratos obesos diminuiu a gordura 
abdominal e os níveis plasmáticos de leptina, o que mostra que a melatonina tem 
um efeito na regulação do peso corporal. (94) 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 21 
 
Num estudo recente, em que adipócitos foram expostos à melatonina 
verificou-se que esta influência a expressão rítmica de CLOCK, BMAl1 e PER1. 
Uma suplementação apropriada de melatonina, pode potencialmente ser 
uma terapia ou profilaxia para a resistência insulínica, aumento da gordura intra-
abdominal e patologias resultantes que normalmente aparecem com a idade. (95) 
4.5 Vaspina 
O inibidor da protease serina derivado do tecido adiposo visceral é uma 
nova adipocina com efeitos na produção da insulina. Contudo o seu papel 
fisiológico na regulação do metabolismo em humanos não é totalmente claro. 
Num estudo realizado por Jeong et al, os níveis séricos de vaspina foram 
maiores no início da manhã antes do pequeno-almoço e caíram para níveis 
mínimos duas horas após esta refeição. Adicionalmente, verificou-se um aumento 
pré-prandial e queda pós-prandial dos níveis séricos de vaspina no almoço e no 
jantar, embora menos acentuadamente do que no pequeno-almoço. A 
concentração mais baixa foi encontrada no período da tarde entre refeições e 
uma elevação nocturna com picos 250% mais elevados comparativamente aos 
valores encontrados durante a tarde. 
A ingestão de alimentos não programada após um jejum prolongado 
reduziu significativamente os níveis séricos de vaspina, sugerindo que o consumo 
de energia em si tem um efeito supressivo sobre os níveis séricos de vaspina. 
 O padrão diurno das concentrações séricas de vaspina é exactamente o 
recíproco da insulina e da glicose. Os níveis séricos vaspina têm uma variação 
diurna relacionada com as refeições, sugerindo um papel para vaspina na 
regulação metabólica. (96) 
22 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
5. Cronobiologia e o tracto gastrointestinal 
Várias funções do tracto gastrointestinal apresentam ritmos biológicos. (97-
98) 
O epitélio intestinal renova-se ritmicamente a cada 4-6 dias. 
Em animais de experiencia nocturnos, a secreção de ácido gástrico 
apresenta uma variação circadiana com altos níveis tarde da noite e baixos 
durante as horas da manhã (97) a amílase pancreática produzidapelo pâncreas 
exócrino mostra uma variação circadiana com o seu valor máximo à noite e uma 
diminuição de manhã. (99) 
Também a motilidade do tracto gastrointestinal apresenta actividades 
dependentes do tempo. Principalmente no jejum as ondas peristálticas, 
designadas complexo motor migratório, percorre a cada 90 minutos o trato 
gastrointestinal. (50) 
As células parietais do estômago, são também osciladores periféricos e 
regulam a expressão de grelina em momentos oportunos. (31) O pico da grelina 
dá-se antes do início das refeições e diminui pós-prandialmente em proporção ao 
conteúdo calórico da refeição. (100) Esta produção de grelina antes das refeições 
encontra-se relacionada com a FAA.(29) 
Estudos recentes mostram que transportadores envolvidos na absorção de 
macronutrientes apresentam variações dependentes do tempo, como por exemplo 
o transportador de solutos da família 2, o transportador facilitado de 
glicose/frutose, membro 5 (SLC2A5 ou GLUT5). (97, 101) 
A expressão destes transportadores é activada no momento das refeições 
e alterada sob condições de sincronização alimentar sugerindo que a alimentação 
tem um papel regulador importante na expressão dos transportadores. (97) 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 23 
 
Os genes relógio mostraram regular a expressão de várias proteínas 
transportadoras. Um estudo recente feito por Pan e Hussain (102) mostrou que 
ratos com mutações nos genes relógio têm um nível elevado de absorção de 
lipídeos e glicídeos. (50) 
Perante isto, distúrbios crónicos no perfil circadiano podem afectar a função 
gastrointestinal e a absorção de energia. 
6. Efeito de macronutrientes específicos nos ritmos circadianos 
6.1 Efeito de dietas ricas em proteínas nos ritmos circadianos 
A ingestão dietética modula alterações circadianas na taxa metabólica e 
actividade locomotora em animais experimentais. Contudo ainda é uma incógnita 
quais os macronutrientes da alimentação que contribuem para estas alterações. 
Num estudo realizado em animais de experiência alimentados com uma 
dieta hiperproteica e hipoglícidica sem influência das diferenças na ingestão 
calórica foi demonstrado que estes exibiam um aumento na actividade locomotora 
e taxa metabólica durante a fase nocturna. (103) Este facto permitiu inferir que as 
proteínas da dieta desempenham um papel relevante na regulação destas 
variáveis entre as diferentes fases luz-escuro. 
Porém o impacto de dietas hiperproteicas nas flutuações circadianas da 
taxa metabólica e actividade locomotora não está bem investigado. Sabe-se que 
em geral o efeito térmico das proteínas é de 30-40% da energia consumida 
comparativamente aos glícidos que se situa entre 5-10%. 
24 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
Assim, oscilações circadianas na taxa metabólica induzidas por dietas 
hiperproteicas podem influenciar a temperatura corporal, durante a fase diurna em 
humanos. (104) 
6.2 Efeito de dietas ricas em gordura nos ritmos circadianos 
A introdução de dietas hiperlipidicas em animais leva a rápidas mudanças 
no período da actividade locomotora e aumento da ingestão energética em 
condições de constante escuridão e durante o período normal de descanso sob 
condições luz-escuro. (35) 
Estas mudanças na ritmicidade comportamental estão relacionadas com a 
desregulação da expressão de genes no hipotálamo, fígado e tecido adiposo, 
bem como a alteração das hormonas expressas ritmicamente e receptores 
nucleares das hormonas envolvidas na utilização de energia, como a leptina, 
hormona estimuladora da tiróide e testosterona em ratos e humanos. (35, 49, 105-108) 
Recentemente, foi descrito que a cínase do AMP fosforilava a CKIε (cínase 
da caseína Iε), resultando num aumento da actividade da CKIε e degradação do 
ARNm PER2. Esta degradação do ARNm do PER2 leva a um avanço no padrão 
de expressão dos genes circadianos em ratos. (109) Como os níveis do ARNm da 
cínase do AMP diminuem aquando duma dieta rica em gordura (108) é possível 
que as alterações vistas na expressão de fase dos genes sob condições de dietas 
hiperlipidicas sejam mediadas por alterações nos níveis da cínase do AMP. (110) 
Para além dos efeitos das dietas hiperlipídicas na expressão genética estas 
levam a uma adaptação inadequada ao horário local através da redefinição fótica, 
incluindo uma taxa mais lenta de sincronização da ritmicidade dos 
comportamentos e temperatura corporal depois de testes de „jet-lag’ (seis horas 
de avanço no ciclo noite-luz) e redução de respostas do avanço para a fase de 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 25 
 
luz. Estes resultados correlacionam-se com a redução na expressão de proteínas 
no SCN induzidas pelo deslocamento de fases pela luz. (110) 
Por outro lado, dietas ricas em gordura modulam o metabolismo dos 
hidratos de carbono pela ampliação da variação circadiana na tolerância à glicose 
e sensibilidade à insulina. (111) 
7. Aspectos cronobiológicos do gasto energético 
As espécies vivas necessitam de energia para sobreviver e crescer. De 
acordo com a visão homeostática tradicional, animais e humanos tem um 
dispêndio energético a uma taxa constante. Contudo, estudos elaborados mais 
recentemente demonstraram a presença de uma variação circadiana nos 
processos fisiológicos. (112) 
Um estudo pioneiro, realizado em 1915 mostrou a existência de mudanças 
circadianas no metabolismo energético em humanos, tendo sido descrito um 
aumento da taxa metabólica, durante a manhã de 14% e à tarde de 22% 
comparada com a taxa metabólica durante o sono. (113) Posteriormente estes 
resultados foram confirmados mostrando um aumento de 6% na taxa metabólica 
quando comparada com a manhã. (114) 
8. Frequência das refeições, balanço energético e ritmos circadianos 
Vários estudos no passado mostram que a alimentação e um padrão de 
refeições regular tem a capacidade de sincronizar o sistema circadiano.(115-116) 
A hora do dia quando as refeições são ingeridas pode ter uma influência na 
regulação do peso. O aconselhamento dietético popular é, reduzir o consumo de 
energia à noite. No entanto, não existem explicações científicas gerais previstas. 
26 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
Efectivamente, apenas poucos estudos têm abordado esta questão, uma 
discussão científica actual é a frequência ideal de refeições durante o dia. Se as 
calorias diárias devem ser divididas em cinco ou mais refeições ou é melhor 
aplicar as três refeições clássicas. (50) 
8.1 Frequência das refeições 
Existem diferenças entre países quanto à importância atribuída às 
diferentes refeições assim como quanto ao número de refeições consumidas, 
para além de as fazerem a diferentes horários. (50) As populações ocidentais estão 
cada vez mais longe das refeições regulares, talvez devido ao aumento do 
consumo de refeições fora de casa e as refeições em família tem sido corroídas 
pelos horários agitados. 
Para além destas diferenças geográficas existem ainda aspectos religiosos, 
como por exemplo o Ramadão. (50) 
A frequência das refeições é um de uma série de factores que podem 
contribuir para o desenvolvimento da obesidade e doenças cardiovasculares, 
tendo sido demonstrado uma associação negativa entre o número de refeições e 
peso corporal. Uma frequência irregular de refeições perturba o metabolismo 
energético, altera as concentrações de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), 
lipoproteínas de alta densidade (HDL), colesterol, triglicerídeos, aumenta a 
resistência à insulina e conduz a um maior período jejum, alterando o perfil 
lipídico dos indivíduos. (117-120) 
 A redução do número de refeições por quatro semanas em pessoas com 
um padrão de refeições regulares levou a um aumento na massa gorda. (121) 
O padrão de voracidade alimentar pode levar à modulação das reservas e 
mobilizaçãode nutrientes que favorecem potencialmente a lipogénese e o 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 27 
 
aumento de peso. Por outro lado, alimentar-se várias vezes durante o dia previne 
flutuações metabólicas. (50) 
9. Trabalhadores por turnos 
 Na sociedade actual é normal encontrarmos trabalhadores por turnos e 
estes não se restringem apenas à indústria pesada e emergência. Diariamente 
deparamo-nos com pessoas a trabalhar num horário inabitual, isto é, fora do 
horário das nove horas da manha às cinco da tarde, não sendo necessariamente 
trabalhadores nocturnos. (122) 
Estes indivíduos são um exemplo onde a normal sincronização entre o ciclo 
sono-vigília e alimentação estão alterados. Vários estudos têm associado esta 
classe de trabalhadores a doenças cardiovasculares, obesidade, diabetes e 
outros distúrbios metabólicos, (22-23) apontando possíveis razões biológicas e 
comportamentais para os referidos problemas de saúde. 
Os horários das refeições bem como os ritmos biológicos do sono, da 
fome, saciedade e metabolismo estão alterados. A alimentação durante o período 
nocturno causa alterações na motilidade intestinal, diminui o pH gástrico, diminui 
a saciedade e existe uma maior resistência à insulina comparativamente com a 
ingestão alimentar durante o período da manhã, estas alterações afectam a 
digestão e utilização de fármacos e nutrientes. (123) 
Alguns estudos referem não existirem diferenças quanto ao total calórico 
ingerido e os macronutrientes dominantes da alimentação entre trabalhadores por 
turnos e trabalhadores que trabalham a horas usuais, (124-126) porém outros 
autores encontraram diferenças nos hábitos alimentares e na selecção de 
alimentos. (127-128) O impacto do trabalho por turnos na ingestão de nutrientes 
difere pelo tipo de trabalho e idade dos trabalhadores. (128) 
28 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
Do ponto de vista cronobiológico a espécie humana é diurna, o que explica 
em parte o facto dos trabalhadores nocturnos apresentarem uma diminuição do 
apetite durante a noite, altura em que o organismo esta programado para a 
reposição, jejum e mobilização endógena de glicose. (129-130) 
Contudo, até ao momento não tem sido descritas recomendações 
dietéticas para este grupo, primeiro pelo desconhecimento se é aconselhável 
comer ou não durante a noite e segundo, caso a alimentação durante o período 
nocturno seja encorajada, não existe evidência científica quanto ao que deve ser 
ingerido e evitado. Terceiro alimentos com elevada palatabilidade não devem ser 
disponibilizados durante o período nocturno, e o consumo alimentar durante a 
noite deve proporcionar o bem-estar do indivíduo mas simultaneamente prejudica 
o metabolismo. (123) 
10. O sono como ritmo circadiano e o metabolismo 
O sono é uma das funções naturais do ser vivo controlado pelos relógios 
biológicos. 
 A diminuição da duração do sono pode desempenhar um papel 
significativo na etiologia das doenças associadas com a síndrome metabólico, 
como a obesidade, diabetes e hipertensão. 
Um estudo realizado em humanos saudáveis, adultos jovens a privação do 
sono mostrou influenciar a diminuição dos níveis de leptina, aumento dos níveis 
de grelina e aumento da fome e apetite. (21) A comparação entre duas populações 
de indivíduos adultos mostrou igualmente a associação entre o sono inadequado 
e alterações na leptina e/ou grelina indicativas do aumento de apetite. (34) 
A privação do sono diminui a tolerância á glicose e compromete a 
sensibilidade á insulina. Indivíduos normais sujeitos á restrição do sono 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 29 
 
evidenciaram hiperglicemia característica da resistência á insulina e estado 
metabólico pré-diabético. (131) Adicionalmente a exposição prolongada a curtos 
períodos de sono podem contribuir para o desenvolvimento e manutenção da 
hipertensão e complicações cardíacas e vasculares. Estudos experimentais em 
humanos mostraram que a privação do sono aumenta a pressão sanguínea e a 
actividade do sistema nervoso simpático. (34) 
Se as alterações metabólicas resultantes da diminuição do período do sono 
funcionarem como aumento do peso corporal, resistência insulínica e pressão 
sanguínea, intervenções desenvolvidas que incluam o aumento da duração do 
sono e a sua qualidade podem potencialmente ajudar nas comuns intervenções 
comportamentais para as doenças associadas com a síndrome metabólica. 
11. Perspectivas e aplicação dos ritmos biológicos 
Distúrbios de ritmicidade são encontrados diariamente na vida quotidiana 
(jet-lag, trabalhado por turnos), distúrbios do sono, e em vários distúrbios 
psiquiátricos incluindo os distúrbios afectivos. (9) E esta perda de sincronização 
dos humanos com o ambiente tem sido um factor de aumento acentuado nas 
chamadas epidemias modernas, como obesidade, diabetes mellitus tipo 2, 
cancro, depressão e doenças cardiovasculares. (8) 
A associação da regulação energética aos ritmos circadianos a nível 
molecular, fisiológico e comportamental levanta a possibilidade de que o momento 
de ingestão alimentar por si só pode desempenhar um papel significante no 
ganho de peso. Uma melhor compreensão do papel do sistema circadiano para o 
ganho do peso pode ter importantes implicações para o desenvolvimento de 
novas estratégias terapêuticas para combater a grande epidemia de obesidade da 
população actual. (66) 
30 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
Um estudo realizado recentemente mostrou que ratos (com período activo 
nocturno) alimentados com uma dieta rica em gordura apenas durante as 12 
horas da fase diurna ganham significativamente mais peso que aqueles 
alimentados apenas durante a fase nocturna. (66, 132) Adicionalmente, estudos 
realizados em crianças obesas mostraram que estas consomem uma quantidade 
energética elevada ao fim do dia, comparativamente com crianças com peso 
adequado que tem um consumo energético elevado no pequeno-almoço. (133) 
Assim, uma estratégia preventiva baseada na modificação do 
comportamento alimentar (por exemplo horário de alimentação), sem alteração 
significativa na ingestão calórica e actividade física, pode ser um elemento crítico 
necessário para diminuir a incidência de obesidade e desordens 
cardiometabólicas da sociedade actual. 
Também já foram identificados ritmos na frequência e intensidade das 
manifestações de hipersensibilidade, como as alergias, bem como a incidência de 
episódios agudos de determinadas doenças como enfarte do miocárdio e 
cerebral. Por outro lado, a dosagem de drogas para induzir respostas adequadas 
e tratar doenças tem mostrado diferentes níveis de eficácia segundo o horário do 
dia ou da noite e o momento de administração da medicação aos pacientes. (5) 
12. Análise crítica e conclusões 
A influência proeminente dos relógios circadianos na fisiologia humana é 
demonstrada na actividade pronunciada pela pletora de sistemas, tais como ciclo 
sono-vigília, comportamento alimentar, metabolismo, actividade fisiológica e 
endócrina. 
O conhecimento dos aspectos cronobiologicos da ingestão alimentar que 
afectam o metabolismo energético e a regulação do peso corporal, tal como a sua 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 31 
 
dessincronização, frequência alimentar e regularidade podem constituir mais uma 
arma de combate à grande epidemia actual, a obesidade e outras doenças 
crónicas não transmissíveis. Por outro lado, é necessário levar em consideração 
que alterações crónicas no perfil circadiano podem afectar a absorção 
gastrointestinal de nutrientes. 
O gasto energético de um indivíduo é praticamente constante ao longo do 
dia se este não for submetido a qualquer esforço. Deste ponto de vista seria 
interessante realizar mais estudos para analisar qual a percentagemde calorias 
por unidade de tempo e rever as percentagens de valor energético atribuídas a 
cada refeição que encontramos descritas na literatura. 
 Adicionalmente poderia tirar-se vantagem do conhecimento da 
cronobiologia e fornecer determinado tipo de macronutriente no momento do dia 
mais oportuno do ponto de vista metabólico, como por exemplo glícideos durante 
o período da manhã já que se trata da altura do dia em que há uma maior 
tolerância à glicose. 
Além disso, as condutas dietoterápicas podem passar pela alteração dos 
horários a que determinada refeição é prescrita sem necessidade da alteração da 
quantidade energética diária habitual, já que existe a possibilidade do momento 
de ingestão alimentar por si só desempenhar um papel significante no ganho de 
peso. 
Porém, é difícil tirar conclusões definitivas uma vez que a investigação científica 
inserida nesta temática carece de estudos em humanos. Assim, revela-se de 
grande importância a realização de mais estudos para que possam ser testadas 
algumas das hipóteses apresentadas. 
 
32 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
 
Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo 33 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 “Tudo tem o seu tempo determinado, 
e há tempo para todo o propósito debaixo do céu.” 
 Eclesiastes 3:1-8 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
34 Importância dos ritmos circadianos na Nutrição e Metabolismo. 
 
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