Propriedades antitumorais e anti-inflamatórias da vitamina D; Vitamina D e Depressão; Melatonina; Autofagia na patogênese de doenças; Mitocôndria e o envelhecimento.

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Resumo aula 6 – Biologia Celular Integrativa
I. Mecanismos antitumorais e anti-inflamatórios da vitamina D: 
- Como a vitamina D surge no nosso corpo? De três maneiras diferentes:
	. Produzimos ela naturalmente através do sol;
. Adquirimos ela através da alimentação, principalmente alimentos de origem animal (peixe, queijo, leite...), os cogumelos são uma opção vegetal;
	. Podemos também a consumir em forma de medicamento.
- Como ocorre a produção da vitamina D através do sol? 
· Raios UV tocam nossa pele produzimos o dehidrocolesterol;
· O dehidrocolesterol sofre alterações no fígado e rins pelas enzimas hidroxilases (inserem hidroxilas “–OH” no dehidrocolesterol);
· Após ser hidroxilado o dehidrocolesterol passa a ser o calcitriol, mesma coisa que Vitamina D.
DEHIDROCOLESTEROL + HIDROXILAS = CALCITRIOL = VITAMINA D. 
- Vitamina D natural ou artificial? 
· Com o aumento no uso de filtro solar (para prevenir o câncer de pele) e menor exposição à luz solar, a vitamina D da população diminuiu drasticamente;
· O mercado vê na vitamina D uma grande fonte de renda, porém consumi-la pronta não é tão bom para o organismo. Sua organização molecular é um pouco diferente da natural, além de que ao consumir a molécula pronta desarmamos os mecanismos naturais da produção da molécula;
· Um mecanismo bastante prejudicado é a produção de hidroxilase hepática e renal, a qual é importante para outros mecanismos a exemplo do fígado, que utiliza essa enzima para tornar toxinas (sempre apolares) em polares, facilitando a remoção destas do nosso organismo.
- Após a produção do calcitriol ele interage com o VDR (receptor de vitamina D), e a partir dessa interação várias coisas acontecem. 
O calcitriol vai tentar inibir a carcinogênese através do PG receptor ou do ERα:
· O PG receptor (receptor de prostaglandina) é uma proteína localizada na superfície da célula, quando interage com a prostaglandina ocorre um estímulo que pode ocorrer três coisas: proliferação celular, metástase ou angiogênese. O calcitriol inibe a síntese e a ação biológica da prostaglandina por três mecanismos:
· Supressão da expressão da COX-2 (cicloxigenase-2), que é a enzima que sintetiza a prostaglandina;
· Super expressão da 15-PGDH (15-hidroxiprostaglandina dehidrogenase, que é uma enzima que inativa a prostaglandina;
· Diminui a expressão de PG receptor.
· Concluindo, a interação da prostaglandina com o seu receptor induz a proliferação celular, a metástase e a angiogênese, deste modo, o bloqueio deste mecanismo é importante pro controle do crescimento tumoral.
	A angiogênese é a formação de novos vasos, importante para a vascularização de tumores. Bloquear esse mecanismo é importante para impedir a carcinogênese.
· O ERα (receptor de estrogênio) induz a proliferação celular ao interagir com o estrogênio. O calcitriol inibe a síntese ou ação biológica do ERα através de dois mecanismos:
· Diminui a expressão da enzima aromatase, a qual converte precursores androgênicos em estrogênio;
· Inibe a ação do receptor ERα.
· Concluindo, a interação do estrogênio com o seu receptor pode induzir a proliferação celular em alguns tipos de câncer, desse modo, o impedimento desse mecanismo é importante para o controle da carcinogênese. 
	Curiosidade: Antigamente, antes do surgimento da penicilina, 1° antibiótico surgido no final da 1ª Guerra Mundial, era comum utilizar a luz solar como antibiótico natural, os hospitais eram apelidados de solarium. Hoje em dia entendemos que a vitamina D funciona como estimulante do sistema imunológico, pois ao interagir com nossos leucócitos, ocorre uma produção de antibióticos naturais.
· A inflamação é a capacidade de resposta do nosso organismo frente a alguma agressão sofrida, sendo ela importante uma vez que tenha motivo para acontecer e tempo para acabar. 
· Quando a reação inflamatória não tem motivo nem tempo para acabar pagamos um preço alto por isso como: esgotamento celular, formação de novos vasos, fatores de crescimento que induzem a diferenciação celular, fatores quimiotáticos que atraem células a determinados lugares havendo um espalhamento celular. Todos esses fatores são ótimos para a carcinogênese, o que para nós não é bom. 
· A vitamina D atua como um anti-inflamatório inibindo o fator de transcrição NF-kB. Este fator quando super expresso induz a síntese de citocinas pró-inflamatórias e de interleucinas (IL). Ao bloquear o NF-kB impedimos a reação inflamatória, fenômeno natural protagonizado pela vitamina D. 
· Além de impedir a inflamação, diminui a invasão, a proliferação, a metástase, aumenta a apoptose e diminui a angiogênese. 
 
II. Vitamina D e a Depressão: 
· As nossas células realizam a regulação do cálcio citoplasmático, pois é importante que haja uma quantidade baixa de cálcio no citoplasma. 
· A célula possui em sua membrana proteínas transportadoras de cálcio que bombeiam o mineral para fora. 
· Possui duas proteínas muito importantes na superfície do RE e das mitocôndrias que bombeiam cálcio para dentro de ambas organelas. No RE o cálcio também tem papel importante, mas o foco é nas mitocôndrias. 
· Nas mitocôndrias o cálcio não pode estar em baixas concentrações uma vez que sua membrana interna é alterada, trazendo prejuízos à primeira etapa de produção do ATP. Se faltar ATP todo o corpo é prejudicado, mas focando nos neurônios que necessitam de muito ATP, não ocorre a produção de neurotransmissores, há a diminuição dos impulsos elétricos e as sinapses não são efetivas. Isso faz com que a pessoa fique com problemas de memória, letárgica, desanimada, com alterações no humor, ou seja, depressiva. 
· O cálcio livre no citoplasma está envolvido com a depressão. O glutamato é um mediador químico que ao interagir com receptores de membrana desarma as proteínas responsáveis por remover cálcio do citoplasma. 
· A vitamina D3 entra na célula e interage com seu receptor, o VDR, localizado no núcleo, fazendo com que haja o aumento da expressão de proteínas envolvidas na remoção do cálcio, como a PMCA (joga o cálcio para fora) e a NCX1 (joga cálcio para fora em troca de um sódio para dentro). 
	É válido lembrar que a Vitamina D3 tem sua molécula similar ao colesterol, sendo ela lipofílica, ou seja, atravessa a membrana com muita facilidade. 
	O glutamato citado é o mesmo glutamato monossódico contido em alimentos ultraprocessados, ou seja, desarma proteínas removedoras de cálcio da célula, assim o cálcio fica aprisionado no citoplasma, aumentando o risco para depressão, além de dar um sabor umami que vicia os consumidores. 
· Outro mecanismo explorado por esse artigo é que a depressão está associada a vários fatores além do cálcio, como a inflamação. Então retornamos com a vitamina D, que possui extrema importância no combate a inflamação. O quadro acima resume todos os papéis da vitamina D na célula, o que acaba fazendo com que ela regule os mecanismos importantes para a prevenção/tratamento da depressão. A vitamina D previne a depressão neuronal por ativar um grande número de processos que são críticos pra manutenção do neurônio saudável:
1. Controla a expressão dos genes associados a homeostase de cálcio, ou seja, proteínas que jogam cálcio pra fora da célula ou pra dentro da mitocôndria ou retículo. 
2. Controla a expressão de genes antioxidantes. (a oxidação aumenta o NF-kB, diretamente ligado com a inflamação).
3. Controla a formação da serotonina > melatonina, >antioxidação. (pra gente ter melatonina a noite, temos que ter tido serotonina de dia = ciclo circadiano).
4. Controla a inflamação por conta de reduzir a expressão de citocinas inflamatórias.
5. Controla a expressão de proteínas mitocondriais.
6. Controla a nossa epigenética demetilando o nosso DNA, o que significa que ela “limpa” os danos causados pela vida no nosso DNA, assim passamos para as nossas próximas gerações um DNA menos danificado.
III. Propriedades antioxidantes da melatonina: 
· A oxidação ocorre graças aos radicais livres, cuja última camada eletrônica carece de elétrons, consequentemente essas moléculasinstáveis roubam elétrons de outras moléculas para conseguir se estabilizar. 
· Essas outras moléculas, proteínas ou lipídeos, que têm seus elétrons roubados (=sofrem danos oxidativos) acabam sendo degradadas, e toda vez que uma molécula é degradada ela precisa ser renovada. Com esse processo de múltiplas degradações e renovações ocorre o envelhecimento celular.
· O estresse oxidativo metabólico é uma condição causada dentro das células pelos radicais livres, os quais são gerados dentro das mitocôndrias quando nos alimentamos com açúcar em excesso (via glicose-piruvato). Quando fazemos atividades físicas em excesso ou não fazemos nenhuma atividade física não conseguimos dormir direito, isso aumenta o estresse oxidativo e o envelhecimento celular. 
· Além do envelhecimento celular, os reativos de oxigênio provocam a mutação do DNA celular e mitocondrial. Uma célula com seu DNA mutado gera doenças, e a mitocôndria com DNA mutado morre. 
· A vitamina D aumenta a serotonina, presente no nosso organismo durante o dia, a qual passa pela glândula pineal e através de enzimas, como a N-acetiltransferase e depois e 5-hidroxindole-O-metiltransferase, que transformam a serotonina em melatonina, presente no nosso organismo durante a noite. 
· Há outras estruturas além da pineal envolvidas na síntese de melatonina, como o intestino, cujas células possuem mitocôndrias produtoras de melatonina e cujas bactérias da microbiota são capazes de produzir melatonina. 
· A melatonina é uma grande neutralizadora de reativos de oxigênio. Ela possui a capacidade de se ligar às porções polares e apolares da célula, e como resultado ela protege proteínas, lipídeos e DNA de possíveis reações oxidativas. 
· A melatonina é mais encontrada em regiões produtoras de radicais livres, então a mitocôndria possui muita melatonina. 
· Uma outra questão é nosso organismo acumula metais, como ferro e cobre, os quais ajudam a produzir mais reativos de oxigênio. A melatonina se liga a esses metais e impede que eles formem radicais livres, ou seja, ela neutraliza metais em transição. 
· Outra importante função da melatonina é a produção de enzimas antioxidantes, como a glutationa. 
	A melatonina é degradada com a luz azul/branca, com o açúcar, principalmente quando consumido de noite. Não é bom tomar melatonina sintética, uma saída é tomar alguma enzima precursora da melatonina; a sintética causa às pessoas muitos efeitos colaterais (cefaleia, dor no corpo, enjoo) além de seu efeito não é igual por razões químicas, não conseguindo interagir com todos os sistemas que a natural consegue. Desarmamos os mecanismos naturais de produção de melatonina, e para conseguir reativá-los demora muito tempo, até cinco anos.
IV. Autofagia na patogênese de doenças: 
· A autofagia está muito relacionada com o jejum intermitente, restrição calórica. Na membrana celular há receptores de insulina (interage aumentando a capacidade de glicosa da célula) e de aminoácido (proveinente de alguma degradação proteica), e quando estamos em restrição calórica inibimos esses receptores. 
· Com a inibição dos receptores é formada na célula uma vesícula denominada autofagossomo, que é uma enzima digestiva que degrada estruturas próprias da célula. As estruturas degradadas são as defeituosas, como proteínas mal dobradas ou não glicosiladas (ligadas a ubiquitina, degradadas via proteassoma). 
 
· Além disso descobriu-se que ao serem marcadas com ubiquitina, as proteínas sofriam tentativas de degradação no núcleo, onde a célula identificava o que aconteceu para haver o erro e tentava repará-lo.
· Concluindo, a restrição calórica gera a autofagia, que degrada proteínas defeituosas próprias, além da tentativa de reparo. O jejum intermitente é muito interessante para pessoas com problemas metabólicos. O intervalo da restrição calórica deve ser de no mínimo 12h. 
V. Manutenção da Mitocôndria do Músculo Esquelético na Saúde, Exercício e Envelhecimento:
· Quando ocorre a atividade física o organismo produz o PGC-1α, um mediador químico que entra no núcleo celular e induz a produção da proteína NuGEMPs, a qual entra na mitocôndria e induz a biogênese de novas mitocôndrias. A mitocôndria que entrou em contato com a NuGEMPs se divide por fissão.
· O indivíduo sedentário não possui PGC-1α, dessa forma as mitocôndrias envelhecem, aumenta a concentração de reativos de oxigênio, e assim elas são degradadas nos lisossomos para a produção de aminoácidos. 
· Quando a pessoa é ativa, suas mitocôndrias estimulam a produção de junção intermitocondrial, que faz com que ocorra a fusão e biogênese. As mitocôndrias se fundem, compartilham conteúdo e mais à frente se dividem. 
· Nas pessoas sedentárias não há formação de junção intermitocondrial, logo não há fusão, apenas fusão, levando a mitofagia. 
· Ao estimular as mitocôndrias nas células musculares esqueléticas as outras do resto do corpo também são estimuladas, então não tem outra forma de manter as mitocôndrias ativas sem exercício físico. 
	O PGC-1α atua na cadeia transportadora de elétrons, mantendo a membrana mitocondrial íntegra, facilitando a formação de ATP.