Molecular mechanism of dengue infection en pt

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Abreviações : TBEV, encefalite transmitida por carrapatos; YFV, febre 
amarela; WNV, Nilo Ocidental; JEV, encefalite japonesa; prM, membrana 
precursora
Introdução
A dengue é uma das doenças transmitidas por mosquitos amplamente 
disseminadas, transmitida por mosquitos infectados de Aedes espécie ( Ae.aegypti, 
Ae.albopictus). 1 A dengue é endêmica em cerca de 100 países, com a maioria 
dos casos relatados em regiões tropicais da América, Pan Ásia e regiões do 
Pacífico Ocidental. Os principais fatores para a disseminação do vírus da 
dengue incluem a progressão do vírus, a proliferação de vetores 
dependentes do clima, a urbanização não planejada e o aumento do 
desenvolvimento socioeconômico. 2 O vírus é um RNA de fita simples 
pertencente ao gênero Flavivirus e família Flaviviridae, consistindo em 
quatro sorotipos DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4 que causa dengue (DF). Cada 
um dos sorotipos é geneticamente relacionado e antigenicamente distinto. 3 As 
implicações clínicas da dengue consistem em três fases, que incluem a fase 
febril, a fase crítica e a fase de recuperação. Na maioria dos casos de 
dengue, os indivíduos estão infectados, mas não apresentam sintomas. O 
genoma viral codifica três proteínas estruturais viz
capsídeo [C], envelope [E] e membrana precursora [prM]). A proteína DENV E 
contribui na fixação da célula hospedeira e na entrada viral e, portanto, é 
considerada o principal determinante antigênico. Não há tratamentos específicos 
disponíveis para dengue até agora. O desenvolvimento recente em biotecnologia 
vegetal abriu caminho para empregar plantas como um sistema potencial para 
produzir vacinas. Os sistemas de produção de plantas têm vantagens como 
facilidade de crescimento e cultivo, menor contaminação e custo de produção em 
comparação com os sistemas de cultura de mamíferos e menos processamento 
posterior. Portanto, as plantas podem ser potencialmente usadas para aumentar 
a vacina contra o vírus da dengue.
a infecção aumentou dramaticamente na Índia. O primeiro relatado
Estrutura do vírus da dengue
Epidemiologia
A prevalência da dengue em geral aumentou aproximadamente 30 
vezes nas últimas cinco décadas. Dengue é considerada endêmica em
quase 80% dos países da Ásia, América do Sul e África e espera-se que seja 
transmitido para regiões tropicais e subtropicais onde vivem 
aproximadamente 3,5 bilhões de pessoas. TheWorldHealthOrganization 
(OMS) previu que o aumento da infecção pode chegar a até 100 milhões por 
ano, incluindo 500.000 casos de dengue hemorrágica e cerca de 20.000 
mortes, principalmente crianças. 4 Durante a década de 1970, 9 nações 
encontraram pandemias extremas de dengue; na situação atual, mais de 
100 nações foram influenciadas pela dengue, geralmente em locais 
tropicais e subtropicais. Nas circunstâncias atuais, a infecção por dengue 
(DENV) representa um perigo notável para o bem-estar geral em todo o 
mundo, e quase dois quintos da população total está em risco de infecção 
por dengue. 5 Desde as últimas décadas a incidência da dengue
A ocorrência de dengue na Índia foi no início dos anos 1960 em Calcutá. Quase 
depois de três décadas, um grande surto de dengue ocorreu em Delhi, em 1996, 
relatando 10.000 casos positivos. 6 Durante este período, o DENV-2 foi relatado em 
todas as partes da Índia, o que significa que esta cepa estava circulando 
predominantemente na Índia. Além disso, a partir de meados de 2000, todos os 
quatro sorotipos foram relatados em quase todos os estados da Índia. 7,8 Agora é 
evidente que na Índia a frequência e o número de surtos aumentaram com 
relação a todos os quatro sorotipos. Agora é evidente que na Índia a frequência e 
o número de surtos aumentaram com relação a todos os quatro sorotipos. Em 
Tamil Nadu, a dengue foi contabilizada na maior parte do tempo e sendo a cidade 
de Chennai o verdadeiro contribuinte. Recentemente, o nível geral de casos de 
dengue na cidade de Chennai caiu para 45%. 9 Um alto número de casos foi 
registrado entre setembro e dezembro (temporada de tempestades do Nordeste). 
Todos os quatro sorotipos de dengue foram relatados em Chennai e outras partes 
de Tamilnadu.
O vírus da dengue é um membro do gênero Flavivirus pertencendo à
Flaviviridae família. Os outros patógenos humanos importantes do mesmo 
gênero são: febre amarela (YFV), Nilo Ocidental (WNV), encefalite japonesa 
(JEV) e encefalite transmitida por carrapatos (TBEV). O vírus da dengue tem 
forma aproximadamente esférica. 10 O viron maduro tem estrutura
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© 2019 Harish et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença de Atribuição Creative Commons, que 
permite o uso irrestrito, distribuição e construção não comercial de seu trabalho.
Mecanismo molecular da infecção por dengue e estratégia de 
tratamento com vacina vegetal: uma revisão
Volume 7, edição 5 - 2019
Harish MC, Susitra Priyadarshini M, Prakash C
Departamento de Biotecnologia, Universidade Thiruvalluvar, Índia
Correspondência: Dr. Harish MC, Departamento de 
Biotecnologia, Thiruvalluvar University, Serkkadu, Vellore -
632115, Índia, Tel +91 98427 26952, 
Email
Recebido: 21 de setembro de 2019 | Publicados: 31 de outubro de 2019
Resumo
Dengue é a doença endêmica mais comum na região tropical transmitida ao homem por mosquitos de Aedes espécies 
e muitas vezes se manifesta para ser fatal. Nas últimas décadas, a prevalência e a circulação da dengue 
aumentaram dramaticamente. O desenvolvimento não planejado de cidades sem um sistema de gestão de água 
adequado é o principal motivo da disseminação da dengue. O verdadeiro fardo da dengue não está claro devido 
aos dados relatados. A dengue que apresenta uma ampla gama de sintomas é facilmente diagnosticada e não 
tem um tratamento específico. Com o aumento do número de pessoas afetadas pela dengue, há uma 
necessidade de se desenvolver um tratamento eficaz e específico para a dengue. Para desdobrar esse problema, 
o desenvolvimento de uma vacina potencial contra a dengue, que também seja custo-efetiva, seria uma solução 
ideal. Nesta revisão, nos concentramos no uso de ferramentas de engenharia genética na transformação de 
plantas como biofábricas para o desenvolvimento de vacinas eficientes contra a Dengue.
Palavras-chave: vírus da dengue, Aedes aegypti, desenvolvimento de vacinas, cultivo molecular de plantas
Journal of Bacteriology & Mycology: Open Access
Artigo de revisão Acesso livre
https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
https://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.15406/jbmoa.2019.07.00257&domain=pdf
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proteínas que incluem as proteínas do capsídeo (C), da membrana 
(M) e do envelope (E) (Figura 1). O único genoma de RNA padrão 
do vírus é cercado por várias cópias da proteína Capsid que
forma o nucleocapsídeo viral (Figura 2). As proteínas M e E são ancoradas no 
nucleocapsídeo rodeado pela bicamada lipídica derivada da célula hospedeira.
figura 1 Representação esquemática de uma partícula do vírus da dengue. Esquerda: vírion imaturo; direita: virião maduro.
Figura 2 Genoma do vírus da dengue mostrando 3 genes de proteínas estruturais (C, M e E) e 7 proteínas não estruturais (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b e NS5.
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Entrada de vírus
O vírus entra nas células hospedeiras por endocitose mediada por receptor através de 
receptores de superfície celular (Figura 3). Os receptores de glicoproteínas celulares, como 
sulfatos de heparina, moléculas de adesão intercelular específicas de células dendríticas e 
manose, são necessários para a passagem viral para a célula hospedeira. 11,12 A proteína E viral é 
responsável pela ligação célula-receptor do hospedeiro, entrada viral e, portanto, induz 
imunogenicidade. A proteína E é composta por três domínios: domínio I (domínio estrutural), 
domínio II (dímeros) que abriga o peptídeo de fusão em sua ponta distal e domínio III (ligação ao 
receptor). A proteína E madura existe como um homodímero com o peptídeo de fusão; o 
peptídeo de fusão hidrofóbico é exposto por trimerização induzida por baixo pH de uma maneira 
consistente com a membrana
fusão mediada pela proteína de fusão de classe II. 13 Uma vez dentro da 
célula, o pH ácido no endossomo gera uma mudança conformacional na 
proteína E, resultando na fusão da membrana. A entrada viral é mediada 
pela liberação de nucleocapsídeo no citoplasma da célula hospedeira e, em 
seguida, o vírus se desnuda e libera o genoma e a fita positiva do RNA viral 
é traduzida em uma única poliproteína, que é clivada na estrutura individual 
e NS proteínas. 14 Após várias rodadas de tradução, altos níveis de proteínas 
virais são produzidos, que junto com o RNA viral são montados em vírions 
descendentes. Como resultado da infecção por DENV, pacotes de vesículas 
(VPs) ou estruturas de membrana lisa (SMS) são formadas no citosol onde o 
complexo de replicação viral (RC) se acumula. 15
Figura 3 Ciclo de vida do vírus Dengue.
Ciclos de transmissão
O vetor principal A. aegypti causa a dengue em humanos ao transmitir o vírus 
da dengue por meio de mordidas; o mosquito possui pequenas faixas pretas e 
brancas nas pernas e no corpo, altamente domesticado em regiões tropicais com 
climas frios. Esses mosquitos estão principalmente associados a espaços de vida 
humana e preferem colocar seus ovos em água doce / da chuva acumulada em 
recipientes, pneus de automóveis velhos, potes quebrados, tambores, baldes, etc. 
e geralmente passam a vida dentro e ao redor do habitat humano. Após a eclosão 
dos ovos, as larvas tendem a viver em ambiente aquático onde se alimentam de 
microorganismos, a larva totalmente crescida passará pelo último estágio 
denominado pupa e finalmente sairá como mosquito adulto. O masculino A. 
aegypti não se alimentam de humanos, mas os mosquitos fêmeas se alimentam 
de humanos muito nervosos, o que os faz se alimentar a cada intervalo de 2 a 3 
horas.
Sintomas
A dengue, sendo uma doença multifacetada com uma ampla gama de 
sintomas clínicos, é freqüentemente diagnosticada com outra doença. A 
doença varia de infecção assintomática, passando por febre indiferenciada e 
DF benigna, até febre hemorrágica grave com ou sem síndrome do choque. 
O período de incubação varia de 4-7 dias, mas agora e então se estende por 
14 dias. As crianças geralmente apresentam sintomas menos graves do que 
os adultos e apresentam sintomas semelhantes aos do resfriado comum e 
da gastroenterite, mas são mais suscetíveis a complicações graves. Os 
sintomas podem incluir febre alta, dores de cabeça, vômitos, erupções 
cutâneas, fortes articulações, dores musculares e sangramento leve do 
nariz, gengivas, etc., que aparece 2 a 5 dias após o início da febre. 16
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Tratamento
Devido à indisponibilidade de medicamentos específicos contra dengue, 
o tratamento para dengue é de suporte em vez de curativo, e o tratamento 
depende principalmente do controle da ingestão de líquidos (oral ou 
intravenosa) para evitar choque circulatório. A única forma de controlar a 
epidemia de dengue é o controle do vetor. A disseminação da dengue nas 
últimas duas décadas aumentou devido à falta de medicamentos antivirais e 
vacinas especificadas e às dificuldades no controle do principal vetor global Aedes 
aegypti mosquitos. Conseqüentemente, a doença poderia ser controlada 
com atenção cuidadosa do gerenciamento de fluidos e tratamento pró-ativo 
da hemorragia.
Desenvolvimento de vacinas
Pesquisas anteriores abriram um caminho para desenvolver 
vacinas como vírus quiméricos, vírus vivos atenuados, vacinas de 
subunidades recombinantes, vacinas de DNA e vacinas baseadas 
em vetores. Entre as vacinas mencionadas acima, o 
desenvolvimento da vacina de subunidade da dengue também 
está ganhando popularidade entre os pesquisadores; tem 
vantagens e desvantagens em relação à vacina viva atenuada. A 
principal vantagem de uma vacina de subunidade para dengue é 
que seria muito mais fácil equilibrar o nível e a imunogenicidade 
das quatro partes componentes para fornecer proteção completa 
contra os quatro sorotipos. Portanto, o custo de produção das 
subunidades pode ser reduzido drasticamente. As vacinas de 
subunidade requerem grande quantidade de antígeno purificado 
para serem utilizadas no desenvolvimento da vacina, assim como 
o uso de adjuvantes, ambos servem para aumentar o custo da 
vacina.
Devido às desvantagens em outros sistemas de cultura de células, as plantas podem 
ser usadas como biofábricas para a produção de vacinas em grandes quantidades
ou seja, por cultivo molecular de plantas, em que as plantas são geneticamente modificadas 
para produzir a proteína de interesse desejada. Nesse caso, as plantas podem ser geneticamente 
modificadas usando várias ferramentas de biologia molecular para expressar a vacina de 
subunidade para dengue. As células vegetais podem acumular proteínas estranhas em 
organelas celulares sem perturbar sua atividade biológica nativa da proteína. 
Conseqüentemente, o sistema de produção de vacinas com base em plantas também reduz o 
custo do processo de downstream, portanto, é econômico. Várias vacinas derivadas de plantas 
para doenças humanas estão em teste clínico. [ 44] As vacinas à base de plantas são 
comprovadamente baratas e também fáceis de aumentar. Com o surgimento da agricultura 
molecular de plantas, muitos grupos de pesquisa estão trabalhando globalmente no 
desenvolvimento de vacinas contra doenças virais por meio de plantas. Recentemente, foram 
desenvolvidas vacinas vegetais contra o vírus da hepatite B, vírus influenza, poliovírus, 
papilomavírus, vírus da imunodeficiência humana e poucos deles estão em ensaios clínicos. 17 Apesar 
do sucesso das vacinas atualmente disponíveis contra as doenças acima mencionadas, ainda há 
espaço para o desenvolvimento de vacinas seguras, baratas e eficientes. A primeira vacina 
comestível de planta desse tipo foi produzida em batata para hepatite B pela expressão de 
S-HBsAg e, posteriormente, em plantas de alface, que foram posteriormente formuladas para 
administração oral. 18 Recentemente, partículas semelhantes a vírus (VLP) foram produzidas em Nicotiana 
Benthamiana contra o vírus da poliomielite e a expressão do vírus da poliomielite recombinante 
que rendeu até 60mg / kg em tecido de planta infiltrado. 19 Outro estudo demonstrou a 
imunogenicidade melhorada contra o papilomavírus quando a proteína HPV-16L1 (proteína C 
terminal) foi fundida com enterotoxina B termolábil (LTB)
e expresso em cloroplasto de planta de tabaco por acoplamento direto de 
um antígeno com um adjuvante. 20 Atualmente, os anticorpos neutralizantes 
de HIV baseados em plantas estão ganhando mais interesse, os quais são 
consideradosde uso profilático e terapêutico e, portanto, alguns desses 
anticorpos monoclonais anti-HIV amplamente neutralizantes como 2G12, 
(um grupo de alta manose na região C3-V4); um único m9 de cadeia, (CD4 
indutível) e VRC01 (CD4 bs) foram transitoriamente e expressos em
Nicotiana tabaccum e Nicotiana Benthamiana as plantas e os mAbs derivados de 
plantas mostraram atividade semelhante às contrapartes produzidas nas células 
CHO e HEK-293. 21 Esses estudos demonstram as possibilidades das plantas como 
plataforma eficiente para vacinas recombinantes.
Nesta década, muita atenção tem sido dada à produção de vacinas em plantas para 
doenças transmitidas por vetores e, particularmente, doenças virais do gênero Flavivírus 
( Tabela 1). 22‒30 A maioria desses estudos concentra-se no domínio III da proteína do 
envelope (EDIII) como um candidato a vacina potencial contra Flavivírus ( Zika, Febre 
Amarela e Dengue). 25
Por isso nosso grupo também está focando na expressão da proteína EDIII do 
vírus da dengue em plantas, que atuaria como vacina candidata contra o vírus da 
dengue. O desenvolvimento anterior da vacina contra o vírus da dengue foi 
baseado no YFV (vírus da febre amarela), que possui semelhanças estruturais com 
o vírus da dengue e ambos pertencem ao mesmo gênero Flaviviridae.
A primeira vacina desenvolvida para o YFV foi uma vacina viva atenuada 
chamada vacina neurotrófica francesa. 24 Portanto, os esforços para 
desenvolver a vacina contra a dengue estão focados no desenvolvimento de 
vacinas vivas atenuadas. O desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o 
vírus da dengue permanece um desafio devido aos diferentes sorotipos que 
são letais para o homem. As vacinas monovalentes mostraram-se 
promissoras onde, como nas vacinas tetravalentes, há dificuldades em 
equilibrar os quatro sorotipos e fornecer proteção uniforme. Desse modo, a 
vacina perfeita deve ser imunogênica contra cada um dos quatro sorotipos 
em oposição a um. Foi demonstrado que a proteção com um sorotipo 
oferecerá segurança de longo prazo contra aquele sorotipo, embora 
presumivelmente apenas garantia momentânea contra os outros. Assim, 
para aqueles que pegam uma segunda infecção com um sorotipo 
alternativo, a gravidade pode ser mais notável. Mais um obstáculo no 
desenvolvimento da vacina contra a dengue é o realce dependente de 
anticorpos (ADE), um fenômeno no qual cada sorotipo fornece imunidade 
vitalícia, mas a infecção por vírus heterólogo aumenta a gravidade da 
doença. Essa condição é bastante comum em crianças nascidas de mães 
imunes à dengue. 22 Portanto, existe um risco hipotético no desenvolvimento 
de uma imunização monovalente à luz do fato de que, independentemente 
de ser eficaz em dar invulnerabilidade contra um sorotipo, o risco pode ser 
maior para os receptores sempre que contaminados com um sorotipo 
alternativo. Portanto, os esforços atuais são geralmente coordenados no 
sentido de construir uma vacina monovalente.
Assim, a proteína do envelope E do vírus da dengue ganhou atenção no 
desenvolvimento de vacina baseada em DNA recombinante, porque a primeira 
etapa da infecção por DENV é se ligar ao hospedeiro através do receptor do 
hospedeiro e a proteína do envelope E está principalmente envolvida na ligação 
do vírus e hospedeiro, portanto, direcionar a proteína do envelope E para o 
desenvolvimento da vacina seria ideal para inibir a interação vírus-hospedeiro. 25,26 A 
glicoproteína E (495aa) é a principal proteína estrutural exposta na superfície do 
vírus da dengue maduro e também desempenha um papel importante na adesão 
e entrada na célula hospedeira. A glicoproteína E consiste em três domínios 
estruturalmente distintos - I, II e III. A glicoproteína E da dengue é efetivamente 
produzida por vários sistemas de cultura bacteriana. É demonstrado em estudos 
anteriores que o nível de expressão de
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comprimento total ou ectodomínio da proteína DEN 2E é baixo quando produzido 
em outro sistema de expressão, como cultura de células de mamíferos ou cultura 
de bactérias e tende a se degradar facilmente. O sistema de cultura existente 
também não exibiu atividade neutralizante de anticorpos contra DEN-2. O gene 
que codifica o domínio 3 da proteína do envelope da dengue 2 (D2EIII) foi 
expresso com sucesso na planta modelo Nicotina benthamiana usando a 
expressão transitória baseada no vírus do mosaico do tabaco. 19 O anticorpo contra 
a dengue foi produzido quando o camundongo foi imunizado com D2EIII e 
também estabeleceu atividade neutralizante contra DEN-2.
tabela 1 Lista de vacinas à base de plantas para Flavivirus
Vírus Antígeno expresso Planta hospedeira
Zika HBcAgzEDIIIVLP Nicotinabenthamiana
Amarelo
Febre 
YFE Nicotinabenthamiana
Referência
[23]
[24]
Dengue
1) Consenso
EDIII (cEDIII)
2) fusão de cEDIII com ligante 
de direcionamento de células M
(Co1)
Fusão tetravalente de
EDIII
cEDIII-Co1
DENV2- específico E
DENV2- específico
1) EDIII
2) EDIII-CTB
DENV2- EDIII específico
Nicotinabenthamiana [25]
Dengue Nicotinatabacum [26]
Dengue
Dengue
Oryza sativa
Oryza sativa
[27]
[28]
[29]
Dengue Zea mays
Dengue Curcurbitapepo [30]
Conclusão
Devido à indisponibilidade de tratamento específico, a infecção por dengue tem sido um 
problema sério em todo o mundo, desde seu primeiro surto. O controle do vetor era a única 
opção preventiva para manter a disseminação viral sob controle. Há uma necessidade urgente 
de vacina contra o vírus da dengue para controlar sua infecção. A proteína E do envelope do 
vírus da dengue desempenha um papel importante na entrada do vírus; portanto, pode servir 
como um importante alvo para o desenvolvimento de vacinas contra o vírus da dengue em um 
sistema baseado em plantas.
Financiamento
Nenhum.
Reconhecimentos
Nenhum.
Conflito de interesses
O autor declara não haver conflito de interesses.
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Mecanismo molecular da infecção por dengue e estratégia de tratamento com vacina vegetal: uma revisão 133
Direito autoral:
© 2019 Harish et al.
Citação: Harish MC, Susitra Priyadarshini M, Prakash C. Mecanismo molecular da infecção por dengue e estratégia de tratamento com vacina vegetal: uma revisão. J Bacteriol 
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	Epidemiology
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	Transmission cycles 
	Symptoms
	Treatment
	Vaccine development 
	Conclusion
	Funding
	Acknowledgements
	Conflict of interest 
	References
	Figure 1
	Figure 2
	Figure 3
	Table 1