Embriologia do SNC

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Neurofisiologia
G R U P O D A S A L V Ç Ã OG R U P O D A S A L V Ç Ã O
Grupo da Salvação #pas Casal 20 
 
 
Objetivo: ​Descrever sobre a origem e desenvolvimento do SNC.  
 
- Embriologia.  
-- MOORE -- 
→ O sistema nervoso é constituído de três partes principais:  
• ​Sistema nervoso central ​ (SNC), que inclui o ​encéfalo ​ e a ​medula espinhal.  
• ​Sistema nervoso periférico (SNP), que inclui ​neurônios fora do SNC e ​nervos cranianos e ​espinhais ​, que ​unem o encéfalo e a medula                                             
espinhal às estruturas periféricas.  
• ​Sistema nervoso autônomo (SNA), que possui ​partes tanto no SNC como no SNP ​, e consiste em ​neurônios que inervam músculo liso,                                           
músculo cardíaco ou epitélios glandulares ​ ou uma ​combinação desses tecidos.  
 
ORIGEM D0 SISTEMA NERVOSO  
O sistema nervoso origina-se da ​placa neural (Fig. 17-1 A), uma área espessada do ​ectoderma embrionário. A ​notocorda e o ​mesoderma                                         
paraxial ​ induzem o ectoderma sobrejacente a se diferenciar na placa neural.  
-Moléculas sinalizadoras parecem envolver membros da família do ​fato de crescimento transformante ​Beta ​( ​transforming growth                             
factor-Beta - TGF-Beta ​), Shh e BMPs. A formação das pregas neurais, do tubo neural e da crista neural a partir da placa neural está                                               
ilustrada nas Figuras 17-15 a F e 17-2.  
• 0 ​tubo neural ​ diferencia-se no SNC, que é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal.  
• A ​crista neural dá origem às células que formam a maior parte do SNP e do SNA, constituídos de ​gânglios cranianos ​, ​espinhais                                             
autônomos ​.  
 
A formação do tubo neural - ​neurulação - começa durante o estágio 10 do desenvolvimento (22 a 23 dias) na região do quarto ao sexto                                                 
pares de somitos. Nesse estágio, os dois terços cefálicos da placa e do tubo neural até o quarto par de somitos representam o futuro                                               
encéfalo, enquanto o terço caudal da placa e do tubo neural representam a futura medula espinhal. 
 
A fusão das pregas neurais e a formação do ​tubo neural avançam em ​direção cefálica e caudal até que somente pequenas áreas                                             
permaneçam abertas em ambas as extremidades (Fig. 17-3^4 e B). Nesses locais, a luz do tubo neural - ​canal neural - comunica-se                                           
livremente com a cavidade amniótica (Fig. 17-3C). A abertura cranial, o neuroporo rostral, fecha-se por volta do vigésimo quinto dia; o                                         
neuroporo caudal fecha-se dois dias mais tarde (Fig. 17-3D). 0 fechamento dos neuroporos coincide com o estabelecimento de uma                                     
circulação vascular sangüínea no tubo neural. As paredes do tubo neural se espessam para formar o encéfalo e a medula espinhal (Fig.                                           
17-4). O canal neural é convertido no sistema ventricular do encéfalo e no canal central da medula espinhal. 
 
DESENVOLVIMENTO DA MEDULA ESPINHAL  
A porção do tubo neural caudal ao quarto par de somitos dá origem à ​medula espinhal (Figs. 17-4 e 17-5). As paredes laterais do tubo                                                 
neural se espessam, reduzindo gradualmente o tamanho do canal neural, até somente restar, com ​9 a 10 semanas ​, um diminuto canal                                         
central da medula espinhal (Fig. 17-5C). Inicialmente, a parede do  
tubo neural é composta de um espesso ​neuroepitélio pseudo-estratificado colunar ​ (Fig. 17-5D). 
 
- Essas células neuroepiteliais constituem a ​zona ventricular (camada ependimária), que ​dá origem a todos os neurônios e células                                     
macrogliais ​ (macróglia) na medula espinhal (Figs. 17-5 e 17-6). 
- As células da macróglia são os maiores tipos celulares da neuróglia (p. ex., astrócitos e oligodendrócitos). 
 
- Logo se pode reconhecer uma ​zona marginal ​ composta das partes externas das células neuroepiteliais. 
 
Gradualmente, o ​crescimento dos axônios provenientes dos corpos de células nervosas da medula espinhal, dos gânglios espinhais e do                                       
encéfalo torna essa zona a ​substância branca da medula espinhal​. Algumas células neuroepiteliais em divisão na zona ventricular                                   
diferenciam-se em neurônios primordiais - ​neuroblastos ​.  
 
-Essas células embrionárias formam uma ​zona intermediária (camada do manto) entre as zonas ​ventricular e ​marginal ​. Os neuroblastos se                                     
tornam neurônios ao formar prolongamentos citoplasmáticos (Fig. 17-6). As células de sustentação primordiais do sistema nervoso central                                 
 
 
- os ​glioblastos (espongioblastos) - diferenciam-se a partir das ​células neuroepiteliais ​, principalmente depois que cessa a formação dos                                   
neuroblastos.  
 
-Os glioblastos migram da zona ventricular para as zonas intermediária e marginal. Alguns glioblastos se tornam ​astroblastos e, mais                                     
tarde, ​astrócitos ​, enquanto outros se tornam oligodendroblastos e finalmente ​oligodendrócitos ​ (Fig. 17-6). 
 
- Quando as células neuroepiteliais cessam a produção de neuroblastos e glioblastos, elas se diferenciam em células ependimárias, as                                     
quais formam o epêndima (epitélio ependimário) que reveste o canal central da medula espinhal. A sinalização sonic hedgehog controla a                                       
proliferação, a sobrevivênca e a padronização de células progenitoras neuroepiteliais ao regular os fatores de transcrição Gli (Fig. 17-2)  
 
-As ​células microgliais ​ (micróglia), dispersas pelas  
substâncias branca e cinzenta, são células pequenas derivadas das ​células mesenquimais (Fig. 17-6). As células microgliais invadem o                                   
sistema nervoso central mais tardiamente no período fetal, depois de os vasos sangüíneos já terem penetrado. A micróglia origina-se- na                                       
medula óssea e faz parte do sistema mononuclear fagocitário. 
 
 
 
 
O espessamento diferencial das paredes laterais da medula espinhal produz, rapidamente, um sulco longitudinal raso de ambos os lados -                                       
o ​sulco limitante (Figs. 17-52? e 17-7). Esse sulco separa a parte dorsal, a ​placa (lâmina) alar, da parte ventral, a ​placa (lâmina) basal. As                                                 
placas alar e basal formam saliências longitudinais que se estendem por quase toda a extensão da medula espinhal em desenvolvimento.                                       
Essa separação regional é de fundamental importância porque, mais tarde, as placas alar e basal se associam a funções aferentes e                                         
eferentes, respectivamente.  
 
Os corpos celulares das placas alares formam as colunas cinzentas dorsais, que se estendem por todo o com- primento da medula                                           
espinhal. Em cortes transversais da medula, essas colunas são os ​cornos dorsais cinzentos. ​Os neurônios dessas colunas constituem os                                     
núcleos aferentes, e grupos desses núcleos formam as colunas cinzentas dorsais. Com o crescimento das placas alares, forma-se o septo                                       
mediano dorsal. Os corpos celulares das placas basais formam as colunas cinzentas ventrais e laterais. Em cortes transversais da medula                                       
espinhal, essas colunas constituem os ​cornos cinzentos ventrai​se c ​ornos cinzentos laterais, ​ respectivamente (Fig. 5-7C).  
 
Os axônios das células do corno ventral crescem para fora da medula espinhal e formam as raízes dorsais dos nervos espinhais. Com o                                             
crescimento das placas basais, elas produzem uma saliência ventral de ambos os lados do plano mediano. Enquanto isso ocorre, forma-se                                       
o ​septo mediano ventral e se desenvolve na superfície ventral da medula espinhal um sulco longitudinal profundo - a ​fissura mediana                                         
ventral. 
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​Desenvolvimento dos Gânglios       
Espinhais  
Os neurônios unipolares nos gânglios         
espinhais (gânglios da raiz dorsal) derivam           
de células da crista neural (Figs. 17-8 e               
17-9). Inicialmente, as células dos gânglios           
espinhais são bipolares, mas os dois           
prolongamentos axonais logo se unem,         
formando um T. Os dois prolongamentos           
das células dos gânglios espinhais possuem           
características estruturais de axônios, mas         
o prolongamento periférico é um dendrito,           
pois conduz em direção ao corpo celular. O               
prolongamento periférico das células do         
gânglio espinhal vão através dos ​nervos           
espinhais para terminações sensoriais em         
estruturas somáticas ou viscerais (Fig.         
17-8). Os prolongamentos centrais       
penetram a medula espinhal e constituem           
as ​raízes dorsais dos nervos espinhais ​.  
 
 
 
 
Formação das Meninges da Medula Espinhal  
O mesênquima que circunda o tubo neural (Fig. 17-3F) se                   
condensa para formar uma membrana denominada ​meninge             
primitiva ou ​meninge​. A camada externa dessa membrana se                 
espessa, para formar a dura-máter (Fig. 17-10). A camada                 
interna, a pia-aracnóide, composta da pia-máter e             
aracnóide-máter (leptomeninge), é derivada das células da             
crista neural. Dentro das ​leptomeninges ​, aparecem espaços             
preenchidos por líquido, que logo coalescem para formar o ​espaço subaracnóideo ​. A origem da pia-máter e da aracnóide a partir de uma                                           
única camada é evidenciada no adulto pelas ​trabéculas aracnóideas ​- numerosas faixas delicadas de tecido conjuntivo que passam entre a                                       
pia e a aracnóide. O líquido cerebroespinhal (LCE) embrionário começa a se formar durante a quinta semana. 
 
Mudanças de Posição da Medula Espinhal  
No embrião, a medula espinhal estende-se por todo o comprimento do canal vertebral (Fig. 17-l(M..Os nervos espinhais passam pelos                                     
forames intervertebrais próximo aos seus níveis de origem. Uma vez que a coluna vertebral e a dura-máter crescem mais rapidamente que                                         
a medula espinhal, essa relação não persiste. A extremidade caudal da medula espinhal coloca-se gradualmente em níveis relativamente                                   
mais altos. Com 6 meses, ela está no nível da primeira vértebra sacral (Fig. 17-105).  
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A medula espinhal no recém-nascido termina no nível da segunda ou terceira vértebra lombar (Fig. 17-10C). ​No adulto ​, a medula espinhal                                         
geralmente termina na ​borda inferior da primeira vértebra lombar (Fig. 17-10D). Esse é o nível médio, pois a extremidade caudal da                                         
medula espinhal pode estar acima da 12a vértebra torácica ou inferior à terceira vértebra lombar. Como resultado, as raízes nervosas                                       
espinhais, especialmente as dos segmentos lombar e sacral, correm obliquamente da medula espinhal até o nível correspondente da                                   
coluna vertebral. As raízes nervosas inferiores à extremidade terminal da medula espinhal - o ​cone medular (Latim [L]. conus medullaris) -                                         
formam um feixe de raízes nervosas, a ​cauda eqüina ​.  
 
Apesar de, no adulto, a dura-máter e a aracnóide-máter geralmente terminarem na vértebra S2, a pia-máter não o faz. Distalmente à                                         
extremidade caudal da medula espinhal, a pia-máter forma um longo filamento fibroso, o ​filamento terminal (L. ftlum terminalè), que                                     
indica a linha de regressão da extremidade caudal da medula espinhal embrionária (Fig. 17-10Q. Esse filamento vem do cone medular e se                                           
liga ao periósteo da primeira vértebra coccígea. 
 
 
Mielinização das Fibras Nervosas  
Na medula espinhal, as ​bainhas de mielina ​começam a se formar durante o período fetal tardio e continuam a fazê-lo durante o primeiro                                             
ano pós-natal. As ​proteínas básicas da mielina ​, uma família de isoformas de polipeptídios relacionadas, são essenciais para a mielinização.                                     
Em geral, os feixes de fibras se tornam mielinizados aproximadamente no momento em que se tornam funcionais. As raízes motoras                                       
mielinizam-se antes das raízes sensitivas.  
 
As bainhas de mielina que envolvem as fibras nervosas situadas na medula espinhal são formadas pelos ​oligodendrócitos ​. A membrana                                     
plasmática destes se enrola ao redor do axônio, formando um certo número de camadas (Fig. 17-11F a H). As bainhas de mielina ao redor                                               
de axônios de fibras nervosas periféricas são formadas pelas membranas plasmáticas de ​células do neurolema (células de Schwann),                                   
análogas aos oligodendrócitos. Essas células neurogliais são originadas de células da cris-ta neural que migram para a periferia e se                                       
enrolam em torno dos axônios de neurônios somáticos motores e dos neurônios autônomos motores pré-ganglionares quando estes saem                                   
do sistema nervoso central (Figs. 17-8 e 17-1 IA a E). Essas células também se enrolam em torno dos prolongamentos centrais e periféricos                                             
dos neurônios sensitivos somáticos e viscerais, assim como em torno dos axônios dos neurônios motores autônomos pós-sinápticos.                                 
Começando aproximadamente com 20 semanas, as fibras nervosas periféricas tomam um aspecto esbranquiçado, resultante do depósito                               
de mielina. 
 
 
DESENVOLVIMENTO DO ENCÉFALO  
A região do ​tubo neural​ cefálica ao quarto par de somitos dá origem ao encéfalo. A fusão das pregas neurais  
da região cefálica e o fechamento do neuroporo rostral formam as três vesículas encefálicas primárias das quais  
se forma o encéfalo (Fig. 17-20). As três vesículas encefálicas primárias formam o:  
• Encéfalo anterior (prosencéfalo).  
• Encéfalo médio (mesencéfalo).  
• Encéfalo posterior (rombencéfalo).  
Durante a quinta semana, o encéfalo           
anterior se divide parcialmente em duas           
vesículas encefálicas secundárias ​, o       
telencéfalo e o ​diencéfalo ​-, o encéfalo           
médio não se divide; o encéfalo           
posterior se divide parcialmente em         
metencéfalo e   
mielencéfal​-,conseqüentemen-te, 
formam-se cinco vesículas encefálicas       
primitivas. 
 
Flexuras Cefálicas  
Durante a quarta semana, o encéfalo do             
embrião cresce rapidamente e se dobra           
ventralmente com a prega cefálica. Esta           
produz a ​flexura mesencefálica, na         
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região do encéfalo médio, e a ​flexura cervical ​, na junção do encéfalo posterior com a medula espinhal (Fig. 17-2 IA). Mais tarde, o                                             
crescimento desigual do encéfaloentre essas duas flexuras produz a ​flexura pontina na direção oposta. Essa flexura causa um                                     
adelgaçamento do teto do encéfalo posterior.  
 
Inicialmente, o ​encéfalo primitivo tem a mesma estrutura básica da medula espinhal em desenvolvimento ​; entretanto, as flexuras                                   
encefálicas produzem uma considerável variação do contorno das secções transversais nos diferentes níveis do encéfalo e na posição das                                     
substâncias cinzenta e branca. O ​sulco limitante ​avança cefalicamente até a junção do encéfalo médio com o encéfalo anterior, e as placas                                           
alares e basais somente são identificáveis no encéfalo médio e no encéfalo posterior (Fig. 11-SC). 
 
 
 
Encéfalo Posterior  
A ​flexura cervical separa o encéfalo posterior da medula espinhal (Fig. 17-21/1). Mais tarde, essa junção é definida arbitrariamente como o                                         
nível da radícula superior do primeiro nervo cervical, localizado aproximadamente no forame magno. A ​flexura pontina​, localizada na                                   
futura região da ponte, divide o encéfalo posterior nas partes caudal (mielencéfalo) e rostral (metencéfalo). O ​mielencéfalo torna-se a                                     
medula oblonga ​, e o ​metencéfalo torna-se a ​ponte ​e o ​cerebelo ​. A cavidade do encéfalo posterior torna-se o quarto ventrículo e o canal                                             
central no bulbo. 
 
Mielencéfalo  
A porção caudal do       
mielencéfalo (porção   
fechada do bulbo)     
assemelha-se à medula     
espinhal tanto por seu       
desenvolvimento como por     
sua estrutura (Fig. 17-2 li?).  
 
O ​canal neural ​do tubo         
neural forma um pequeno       
canal central.   
Diferentemente do que     
ocorre na medula espinhal,       
os neuroblastos das placas       
alares do mielencéfalo     
migram para a zona       
marginal e formam áreas       
isoladas de substância     
cinzenta - os ​núcleos       
gráceis, medialmente, e os       
núcleos cuneiformes,   
lateralmente. Esses núcleos     
estão associados aos tratos       
de nomes correspondentes     
que chegam ao bulbo vindos         
da medula espinhal. A área         
ventral do bulbo contém um         
par de feixes de fibras - as             
pirâmides - constituídas de       
fibras corticoespinhais que     
descem do córtex cerebral       
em desenvolvimento. 
 
- A parte rostral do         
mielencéfalo (parte "aberta"     
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do bulbo) é larga e bastante achatada, sobretudo em frente à flexura pontina (Fig. 17-21C e D). A flexura pontina faz com que as paredes                                                 
laterais do bulbo se desloquem lateralmente como as páginas de um livro aberto. Esta também leva a ​placa do teto ​a se tornar distendida                                               
e muito adelgaçada. Além disso, a cavidade dessa parte do mielencéfalo (a parte do futuro quarto ventrículo) torna-se rombóide (com                                       
forma de diamante). Com o deslocamento lateral das paredes do bulbo, as placas alares colocam-se lateralmente às placas basais do                                       
bulbo. Com a mudança de posição das placas, os núcleos motores geralmente se desenvolvem medialmente aos núcleos sensitivos (Fig.                                     
17-21C) .  
- Os ​neuroblastos das placas basais do bulbo ​, do mesmo modo que os da medula espinhal, dão origem a neurônios motores. No bulbo, os                                               
neuroblastos formam núcleos (grupo de células nervosas), e estes se organizam em três colunas de cada lado (Fig. 17-21 D). De uma                                           
posição mediai para lateral, eles são:  
• Os ferentes somático s gerais, representados por neurônios do nervo hipoglosso.  
• Os eferentes viscerais especiais, representados pelos neurônios que inervam os músculos derivados dos arcos faríngeos (Capítulo 9).  
• Os eferentes viscerais gerais, representados por alguns neurônios dos nervos vago e glossofaríngeo.  
 Os ​neuroblastos das placas alares ​ formam neurônios que se dispõem em quatro colunas de cada lado. De uma  
posição mediai para lateral, são eles:  
• Os aferentes viscerai s gerais, que recebe m impulsos das vísceras.  
• Os aferentes viscerais especiais, que recebem as fibras gus-tativas .  
• Os aferentes somáticos gerais, que recebem impulsos da superfície da cabeça.  
• Os aferentes somáticos especiais, que recebem impulsos da orelha.  
Alguns neuroblastos das placas alares migram ventralmente e formam os neurônios dos ​núcleos olivares ​(Fig. 17-21C e D). 
 
Metencéfalo  
As paredes do metencéfalo       
formam a ponte e o cerebelo, e a               
cavidade do metencéfalo forma a         
parte superior do  
quarto ventrículo (Fig. 11-22Á).       
Como na parte rostral do         
mielencéfalo, a flexura pontina       
faz com que as paredes  
laterais da ponte se afastem, o           
que espalha substância cin-zenta       
pelo assoalho do quarto       
ventrículo (Fig. 17-225). Como no         
mielencéfalo, os neuroblastos em       
cada placa basal formam núcleos         
motores e se organizam em três           
colunas de cada lado. 
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O cerebelo origina-se de espessamentos dorsais das placas alares. Inicialmente, os intumescimentos cerebelares se projetam para o                                 
quarto ventrículo (Fig. 17-225). A medida que esses intumescimentos crescem e se fundem no plano mediano, eles avançam sobre a                                       
metade rostral do quarto ventrículo e se sobrepõem à ponte e ao bulbo (Fig. 17-22D). Alguns neuroblastos da zona intermediária das                                         
placas alares migram para zona marginal, onde se diferenciam em neurônios do córtex cerebelar. Outros neuroblastos dessas placas dão                                     
origem a núcleos centrais, o maior dos quais é o núcleo denteado (Fig. 17-22D). Células das placas alares também originam os núcleos                                           
pontinos, os núcleos cocleares e vestibulares e os núcleos sensitivos do nervo trigêmeo.  
 
A estrutura do cerebelo reflete seu desenvolvimento filogenético (evolucionário) (Fig. 17-22C e D):  
• 0 ​arquicerebelo ​ (lobo floculonodular), a parte filogeneticamente mais antiga, tem conexão com o aparelho vestibular.  
• 0 ​paleocerebelo ​ (vérmis e lobo anterior), de desenvolvimento mais recente, está associado a informações sensitivas vindas dos membros.  
• 0 ​neocerebelo ​ (lobo posterior), filogeneticamente mais recente, está relacionado com o controle seletivo dos movimentos dos membros.  
As fibras nervosas que ligam os córtices cerebral e cerebelar com a medula espinhal passam pela camada mar- 
ginal da região ventral do metencéfalo. Essa região do tronco encefálico é denominada ponte por causa do es- 
pesso feixe de     
fibras nervosas que     
cruzam seu plano     
mediano e formam     
uma volumosa   
crista em suas     
porções  
anterior e lateral. 
 
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Plexos Coróides e Líquido Cerebroespinhal (LCE)  
O delgado teto ependimário do quarto ventrículo está co-berto externamente pela pia-máter, derivada do mesên- 
quima associado ao encéfalo posterior (Fig. 17-22C e D). A pia-máter vascular, juntamente com o teto ependimário, forma a tela coróide                                         
do quarto ventrículo. Por causa da ativa proliferação da pia-máter, a tela coróide invagina-se no quarto ventrículo, onde se diferencia                                       
formando o plexo coróide (envolvimento de artérias coróides da pia-máter). Plexos coróides semelhantes formam-se no teto do terceiro                                   
ventrículo e nas paredes mediais dos ventrículos laterais. Os plexos coróides secretam o líquido ventricular, que se torna o líquidocerebroespinhal (LCE) depois de receber acréscimos das superfícies do encéfalo e da medula espinhal, assim como da camada                                   
pia-aracnóide das meninges. O delgado teto do quarto ventrículo faz evaginações em três locais. Essas evaginações rompem-se, formando                                   
aberturas. As aberturas mediana e lateral (forame de Magendie e forame de Luschka, respectivamente) permitem ao LCE sair do quarto                                       
ventrículo e passar para o espaço subaracnóideo. O principal local de absorção do LCE pelo sistema venoso é através das vilosidades                                         
aracnóideas, que são protrusões da aracnóide nos seios venosos da dura (grandes canais venosos entre as camadas da dura-máter). Essas                                       
vilosidades são constituídas de uma fina camada celular originária do epitélio da aracnóide e do endotélio do seio. 
 
Encéfalo Médio  
O encéfalo médio (mesencéfalo) é a parte do encéfalo que sofre as menores transformações durante o desenvolvimento (Fig. 17-23^4),                                     
exceto a parte mais caudal do encéfalo posterior. O canal neural estreita-se formando o aqueduto cerebral (Fig. 17-22D), um canal que liga                                           
o terceiro ventrículo ao quarto ventrículo. Neuroblastos migram das placas alares do encéfalo médio para o tectum (teto) e se agregam                                         
para formar quatro grandes grupos de neurônios, os colículos superior e inferior pareados (Fig. 17-2 e 5), que estão relacionados com  
os reflexos visuais e auditivos, respectivamente. Os neuroblastos das placas basais podem dar origem a grupos de neurônios do tegmento                                       
(núcleos vermelhos, núcleos do terceiro e quarto nervos cranianos [NC] e núcleos reticulares). A substância negra, uma larga camada de                                       
substância cinzenta adjacente ao pedúnculo encefálico (Fig. 17-2 3 D e E), também pode se diferenciar a partir da placa basal, mas                                           
algumas autoridades acreditam que ela é derivada de células na placa alar que migram ventralmente.  
 
Fibras que saem do encéfalo formam os pedúnculos encefálicos anteriormente (Fig. 17-235). Os pedúnculos cerebrais tornam-se                               
progressivamente mais proeminentes à medida que mais grupos de fibras descendentes (cortico-pontino, corticobulbar e corticoespinhal)                             
passam através do encéfalo médio em desenvolvimento em seu trajeto para o tronco encefálico e medula espinhal. 
 
Encéfalo Anterior  
Quando ocorre o fechamento do neuroporo rostral, aparecem duas evaginações laterais - as vesículas ópticas - 
(Fig. 17-4^4), uma de cada lado do encéfalo anterior. As vesículas ópticas são os primórdios das retifias e dos nervos ópticos (Capítulo 18).                                             
Um segundo par de divertículos surge logo após, mais dorsal e rostralmente; estes são as vesículas telencefálicas (Fig. 17-23 C). Elas são o                                             
primórdio dos hemisférios cerebrais, e suas cavidades se tornam os ventrículos laterais (Fig. 17-285). A parte rostral, ou anterior do                                       
encéfalo anterior, incluindo os primórdios dos hemisférios cerebrais, constitui o telencéfalo, enquanto a parte caudal, ou posterior, do                                   
encéfalo anterior constitui o diencéfalo. As cavidades do telencéfalo e do diencéfalo contribuem para a formação do terceiro ventrículo,                                     
embora a contribuição da cavidade do diencéfalo seja maior. 
 
Diencéfalo  
Nas paredes laterais do terceiro ventrículo, formam-se três intumescências, que posteriormente se tornam o epitálamo, o tálamo e o                                     
hipotálamo (Fig. 17-24C a E). O tálamo é separado do epitálamo pelo sulco epitalâmico, e do hipotálamo pelo sulco hipotalâmico. Este                                         
último não é uma continuação do sulco limitante do encéfalo an- 
terior e não separa, como o sulco limitante, áreas sensitivas e motoras.  
 
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O tálamo desenvolve-se rapidamente de cada lado e faz saliência na cavidade do terceiro ventrículo, reduzindo este a uma fenda estreita.                                         
Em cerca de 70% dos encéfalos, os tálamos se encontram e se fundem na linha mediana, formando uma ponte de substância cinzenta que                                             
cruza por sobre o terceiro ventrículo - a adesão intertalâmica.  
 
-O hipotálamo surge pela proliferação de neuroblastos na zona intermediária das paredes diencefálicas, ventralmente aos sulcos                               
hipotalâmicos. Mais tarde, desenvolvem-se vários núcleos relacionados com atividades  
endócrinas e a homeostasia. Um par de núcleos, os corpos mamilares, forma intumescências de tamanho de uma ervilha na superfície                                       
ventral do hipotálamo (Fig. 17-24C).  
 
O epitálamo origina-se do teto e da porção dorsal da parede lateral do diencéfalo. Inicialmente, as intumescências epitalâmicas são                                     
grandes, porém depois elas se tornam relativamente pequenas. A glândula pineal (corpo pineal) desenvolve-se como um divertículo                                 
mediano da parte caudal do teto do diencéfalo (Fig. 17-24C e D). A proliferação de células na sua parede logo converte este em uma                                               
glândula sólida em forma de cone.  
 
A hipófise (L. hypophysis) tem origem ectodérmica (Fig. 17-25; Tabela 17-1) e se origina de duas fontes:  
• Uma evaginaçã o do tet o ectodérmic o do estomode u - o divertículo hipofisário (bolsa de Rathke).  
• Uma invaginaçã o do neuroectoderm a do diencéfalo , o divertículo neuroipofisário.  
 
Essa origem embrionária dupla explica por que a hipófise é composta de dois tipos de tecidos completamente diferentes.  
• A adenoipófise (parte glandular), ou lobo anterior, origina-se do ectoderma oral.  
• A neuroipófise (parte nervosa), ou lobo posterior, origina-se do neuroectoderma.  
 
Por volta da terceira semana, o divertículo hipofisário projeta-se do teto do estomodeu, tornando-se adjacente ao  
assoalho (parede ventral) do diencéfalo (Fig. 17-25C). Na quinta semana, essa bolsa já se alongou e sofreu uma  
constrição em sua ligação com o epitélio oral, o que lhe confere um aspecto de mamilo (Fig. 17-25Ç). Nesse estágio, ela entrou em contato                                               
com o infundibulo (derivado do divertículo neuroipofisário), uma invaginação ventral do diencéfalo (Figs. 17-24 e 17-25). O pedículo do                                     
divertículo hipofisário regride. As partes da hipófise que se desenvolvem do ectoderma do estomodeu - as partes anterior, intermédia e                                       
tuberal - formam a adenoipófise (Tabela 17-1). O pedículo do divertículo hipofisário passa entre os centros de formação de cartilagem dos                                         
ossos pré-esfenóide e basiesfenóide do crânio (Fig. 17-2SE). Durante a sexta semana a conexão da bolsa com a cavidade oral degenera e                                           
desaparece (Fig. 17-25D e E).  
Células da parede anterior do divertículo hipofisário proliferam e dão origem à parte distai da hipófise. Mais tarde, uma extensão, a parte                                           
tuberal, cresce em torno da haste infundibular (Fig. 17-25E). A extensa proliferação celular da parede anterior do divertículo hipofisário                                     
reduz a sua luz a uma fenda estreita (Fig. 17-25E). Esta fenda  
residual geralmente não é reconhecida na glândula adulta, mas pode ser representada por uma zona de cistos. As células da paredeposterior da bolsa hipofisária não proliferam; elas dão origem à delgada e maldefinida parte intermédia. 
 
A parte da hipófise que se origina do neuroectoderma do encéfalo (infundíbulo) é a neuroipófise (Tabela 17-1). O infundíbulo dá origem à                                           
eminência média, à haste infundibular e à parte nervosa. Inicialmente, as paredes do infundíbulo são delgadas, mas a extremidade distai                                       
do infundíbulo logo se torna maciça pela proliferação de células neuroepiteliais. Mais tarde essas células se diferenciam em pituícitos, as                                       
células primárias do lobo posterior da hipófise, intimamente relacionadas com as células neurogliais. Fibras nervosas penetram a parte                                   
nervosa, vindas da área hipotalâmica, à qual a haste infundibular está ligada. 
 
Telencéfalo  
O telencéfalo é constituído de uma parte mediana e dois diverticulos laterais, as vesículas cerebrais Esses divertículos são os primórdios                                       
dos hemisférios ce-rebrais (Figs. 17-245 e 17-25^). A cavidade da parte mediana do telencéfalo forma a extremidade anterior do terceiro                                       
ventrículo (Fig. 17-27). Inicialmente, os hemisférios cerebrais estão em ampla comunicação com a cavidade do terceiro ventrículo através                                   
dos forames interventriculares (Figs. 17-27 e 17-285). Ao longo de uma linha, a fissura coróide, parte da parede mediai do hemisfério                                         
cerebral em desenvolvimento (Fig. 17-3CL4) torna-se muito delgada. Inicialmente, essa porção delgada do epêndima fica no teto do                                   
hemisfério e é contínua com o teto ependimário do terceiro ventrículo (Fig. 17-28^4).  
 
O plexo coróide do ventrículo lateral forma-se mais tarde nesse local (Figs. 17-27 e 17-29). Com a expansão dos hemisférios cerebrais, eles                                           
cobrem, sucessivamente, o diencéfalo, o encéfalo médio e o encéfalo posterior. Os hemisférios acabam se encontrando na linha média,                                     
achatando suas superfícies mediais. O mesênquima preso na fissura longitudinal entre eles dá origem à foice cerebral (L. falx cerebri),                                       
uma prega mediana da dura-máter. O corpo estriado aparece durante a sexta semana como uma proeminente saliência no assoalho de                                       
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cada hemisfério cerebral (Fig. 17-295). O assoalho de ambos os hemisférios se expande mais lentamente do que suas delgadas paredes                                       
corticais, por conter o corpo estriado, bastante grande; conseqüentemente, os hemisférios cerebrais assumem a forma de C (Fig. 17-30).  
 
O crescimento e a curvatura dos hemisférios também afetam a forma dos ventrículos laterais. Eles se tornam cavidades com a forma                                         
aproximada de um C, preenchidas de LCE. A extremidade caudal de cada hemisfério cerebral gira ventralmente e depois rostralmente,                                     
formando o lobo temporal; ao fazê-lo, carrega junto o ventrículo (formando o corno temporal) e a fissura coróide (Fig. 17-30). Nesse local,                                           
a delgada parede mediai do hemisfério é invaginada ao longo da fissura coróide pela pia-máter vascular, formando o plexo coróide do                                         
corno temporal (Fig. 17-295). Com a diferenciação do córtex cerebral, fibras que chegam e saem passam pelo corpo estriado, dividindo-o                                       
em núcleos caudado e lentifome. Essa via de fibras - a cápsula interna (Fig. 17-29(7) - toma a forma de um C quando o hemisfério assume                                                   
essa forma. O núcleo caudado alonga-se e toma a forma de C, acompanhando o contorno do ventrículo lateral (Fig. 17-30). Sua cabeça                                           
piriforme e o corpo alongado ficam no assoalho do corno frontal e no corpo do ventrículo lateral, enquanto sua cauda faz uma volta em U                                                 
para alcançar o teto do corno temporal, ou inferior. 
 
 
Comissuras Cerebrais  
Com o desenvolvimento do córtex cerebral, grupos de fibras - as comissuras - conectam áreas correspondentes dos hemisférios cerebrais                                     
(Fig. 17-29). A mais importante dessas comissuras se cruza na lâmina terminal, a extremidade rostral do encéfalo anterior. Essa lâmina se                                         
estende do teto do diencéfalo para o quiasma óptico (cruzamento de fibras do nervo óptico). Ela é a via natural de um hemisfério para o                                                 
outro. As primeiras comissuras a se formarem são a comissura anterior e a comissura do hipocampo, pequenos feixes de fibras que unem                                           
partes do cérebro filogeneticamente mais antigas.  
 
A comissura anterior conecta o bulbo olfatório e áreas relacionadas de um hemisfério com as do lado oposto. A comissura do hipocampo                                           
conecta as formações do hipocampo A maior das comissuras cerebrais é o corpo caloso (Fig. 17-29A) que une áreas neocorticais.                                       
Inicialmente, o corpo caloso situa-se na lâmina terminal, mas fibras são adicionadas a ele à medida que o córtex vai crescendo; como                                           
conseqüência, ele se estende gradualmente além da lâmina terminal. O restante da lâmina terminal fica entre o corpo caloso e o fórnice.                                           
Ele se distende para formar o delgado septo pehícido, uma fina placa de tecido cerebral.  
 
Ao nascimento, o corpo caloso se estende sobre o teto do diencéfalo. O quiasma óptico (G. chiasma), que se desenvolve na parte ventral da                                               
lâmina terminal (Fig. 17-29/í), é constituído de fibras das metades mediais das  
retinas, que cruzam para unir-se ao trato óptico do lado oposto. As paredes dos hemisférios cerebrais em desenvolvimento mostram,                                     
inicialmente, as três zonas típicas do tubo neural (ventricular, intermediária e marginal)-, mais tarde, aparece uma quarta camada, a zona                                       
subventricular. Células da zona intermediária migram para zona marginal e dão origem às camadas corticais. Desse modo, a substância                                     
cinzenta localiza-se na periferia, e os axônios vindos de seus corpos celulares caminham centralmente para formar o grande volume de                                       
substância branca - o centro medular.  
 
Inicialmente, a superfície dos hemisférios é lisa (Fig. 17-3 IA); entretanto, à medida que o crescimento continua, sulcos (depressões entre                                       
os giros) e giros (estruturas tortuosas) (Fig. 17-315 e C). Os ​sulcos e giros permitem um aumento considerável da área de superfície do                                             
córtex cerebral sem requerer, no entanto, um grande aumento do tamanho do crânio (Fig. 17-325 e C). Com o crescimento de cada                                           
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hemisfério cerebral, o córtex que recobre a superfície externa do corpo estriado cresce de modo relativamente lento e logo fica encoberto                                         
(Fig. 17-31D). Esse córtex encoberto e escondido na profundeza do sulco (fissura) lateral do hemisfério cerebral (Fig. 17-32) é a insula (L.                                           
island).
 
 
 
 
- Eventos celulares responsáveis pelo desenvolvimento. 
 
ETAPAS E PRINCÍPIOS DO       
DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA     
NERVOSO 
O trabalho dos neuroembriologistas ao         
longo do século 20, e principalmentenos últimos 20 anos, permitiu conhecer           
as etapas e os princípios do           
desenvolvimento do tecido nervoso.       
Estas etapas sucedem-se rapidamente       
até a constituição do indivíduo adulto, e             
apenas com intenção didática é que as             
podemos separar.  
 
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São elas:  
1. a determinação da identidade neural do neuroectoderma;  
2. a proliferação celular controlada; 
3. a migração das células jovens, resultando na formação das diferentes regiões do sistema nervoso;  
4. a diferenciação celular, com a aquisição da forma e das propriedades das células maduras;  
5. a formação dos circuitos neurais; 
6. a eliminação programada de células e circuitos extranumerários. 
INDUÇÃO NEURAL: UMA CADEIA DE INTERAÇÕES CELULARES 
A primeira descoberta importante que se fez foi que a diferenciação neural é o caminho “normal” de todo o ectoderma. 
 
A conclusão foi tirada de experimentos em que células de ectoderma eram dissociadas e, em seguida, cultivadas em meio de cultura:                                           
nessas condições, todas se tomavam células neurais. Então, era lógico supor que as células ectodérmicas que não se tornariam células                                       
neurais disporiam de algum fator bloqueador dessa via de desenvolvimento. 
 
Dito e feito: experimentos subsequentes identificaram um grupo de proteínas do ectoderma não neural, capazes de bloquear a                                     
neuralização (Figura 2.7). Essas moléculas já eram conhecidas por outras funções com o nome de proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs,                                     
sigla criada a partir da expressão inglesa correspondente), e faziam parte de uma grande família de moléculas chamadas fatores tróficos                                       
transfonnantes (TGFs, sigla também criada a partir da expressão inglesa correspondente). 
 
E o que fazem, então, os presumidos sinais indutores emitidos pela região organizadora? Já se sabe que eles bloqueiam o bloqueador                                         
(Figura 2.7), isto é, suprimem o efeito das BMPs no ectoderma vizinho. Desse modo, a região da piaca neural pode seguir a via neuralizante                                               
“normal”, sem ser desviada pela ação das BMPs. Vários fatores indutores foram já identificados, destacando-se três: folistatina, noguina e                                     
cordina. Sua ação consiste em ligar-se às BMPs, inibindo sua atividade. 
  
A neurulação, assim, consiste no direcionamento da expressão gêmea das células ectodérmicas no sentido da síntese de proteínas                                   
específicas do tecido nervoso, que vão resultar na gradativa transformação dessas células precursoras em células neurais. Já vimos que                                     
esse direcionamento seria a via normal de todo o ectoderma, não fosse bloqueado pelas BMPs, exceto na região da placa neural, que                                           
recebe influência dó mesoderma subjacente através dos fatores indutores capazes de suprimir a ação das BMPs. 
 
 Fica clara a importância de um aspecto essencial para o destino das células durante a embriogênese: a sua posição. 
 
 
A intensa interação entre células vizinhas através de moléculas sinalizadoras envolve, diferentes elementos:  
1. fatores morfogenéticos secretados (como as BMPs, por exemplo), que provocam no interior de células adjacentes uma cadeia                                 
de reações que leva à diferenciação numa certa direção;  
 
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2. fatores indutores difusíveis (por exemplo, cordina, noguina e folistatina), secretados por células próximas, que poderão atuar à                                 
distância sobre outras células, desviando sua diferenciação inicial;  
 
3. moléculas de transdução (cextas enzimas, por exemplo), encarregadas das reações intracelulares que acabarão por influenciar                             
a expressão gênica;  
 
4. fatores de transcrição, que regulam a expressão gênica  
 
5. segmentos gênicos encarregados da síntese de proteínas específicas de cada tipo celular. 
 
A explosiva multiplicação celular no sistema nervoso embrionário: Quem será quem ¿ 
A partir da célula-ovo, o fenômeno mais típico, mais comum e mais espantoso da embriogênese é a proliferação celular: de uma só célula,                                             
surge todo o embrião.  
  
No sistema nervoso, a proliferação celular intensifica-se após a formação do tubo neural. A parede do tubo toma-se mais espessa, seu                                           
comprimento se alonga, o perfil adquire dobraduras e torções e, na região cranial, a forma cilíndrica original modifica-se inteiramente,                                     
com o surgimento das vesículas primitivas.  
 
Essas transformações morfogenéticas devem-se em grande parte à intensa atividade proliferativa por que passam as células precursoras                                 
dos neurônios e da neuroglia. Cada precursor atravessa rapidamente as etapas do ciclo celular durante algumas horas, divide-se em duas                                       
células-filhas, e estas recomeçam novo ciclo. Issó é quase sempre verdade para os precursores da neuroglia. Mas, no caso dos precursores                                         
neuronais, pode ocorrer que, das duas células-fiíhas, só uma recomece o ciclo celular. A outra o interrompe, e inicia um longo movimento                                           
de migração para fora das proximidades do ventrículo.  
 
Desse modo, a parede do tubo neural, que inicialmente é formada por uma única camada de células, passa a ser constituída por várias                                             
camadas que, finalmente, originarão as regiões laminadas do sistema nervoso, como acontece no córtex cerebral. Em outros casos,                                   
formam-se aglomerações de neurônios que não apresentam a disposição em camadas, e que vão dar origem aos núcleos do sistema                                       
nervoso, como ocorre no diencéfalo. As células-filhas que interrompem o ciclo celular para migrar não reiniciam um novo ciclo, a não ser                                           
algumas delas, que permanecem em estado quiescente, mas capaz de em algum momento reiniciar a proliferação. 
 
Durante muitos anos, acreditou-se que o sistema nervoso não apresenta a mesma capacidade regenerativa dos demais tecidos porque os                                       
neurônios se tornam incapazes de proliferar. Essa é uma meia-verdade: a maioria dos neurônios adultos realmente é incapaz de proliferar.                                       
Mas recentemente se constatou que o SNC de animais adultos apresenta células tronco em alguns locais estratégicos, capazes de                                     
proliferar e gerar novos neurônios. ​Acendeu-se a esperança de que essas células multipotentes com capacidade proliferativa pudessem se                                   
tomar elementos terapêuticos para promover a regeneração do tecido nervoso lesado. Para os precursores neuronais, a intensa atividade                                   
proliferativa, seguida da interrupção do ciclo que precede a migração, chama-se ​neurogênese ​.  
 
Do mesmo modo, chama-se ​gliogênese a fase de intensa proliferação dos precursores neurogliais. Como a grande maioria dos precursores                                     
neuronais em um certo momento interrompe a proliferação, pode-se identificar para cada um deles uma data de nascimento que marca a                                         
sua transformação em um neurônio juvenil pós-mitótico. Para os precursores neurogliais não se pode determinar o mesmo, já que as                                       
células da neuroglia, mesmo na. vida adulta, mantêm a capacidade de proliferar.  
 
E inevitável supor que cada espécie deve ter um meio muito eficiente de controlara proliferação dos precursores, isto é, o número de                                             
ciclos celulares dos precursores em cada região. Nada de espantar: cada ciclo celular duplica o número de células, o que significa que a                                             
multiplicação celular cresce: em progressão geométrica. Logo, em algum momento é preciso interromper o ciclo: então, o exato número de                                       
células — neurônios e gliócitos - característico de cada região deve ser atingido, pelo menos parcialmente, por uma delicada regulação da                                         
proliferação celular nas zonas germinativas.  
 
De fato, há evidências de que as células das zonas germinativas a um certo ponto começam a produzir moléculas específicas reguladoras                                         
do ciclo celular, entre elas o glutamato e o ácido gama-ammobutírico ​(GABA​), que mais tarde exercerão a função de neurotransmissores                                       
sinápticos. Essas moléculas passariam de uma célula a outra rapidamente através de junções comunicantes, sincronizando o ciclo celular                                   
de populações inteiras de precursores. 
 
Neurônios migrantes: Agregação nuclear e formação de camadas 
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Logo que a célula precursora de um neurônio pára de se dividir, inicia-se um movimento migratório que leva o neurônio juvenil ao local                                             
definitivo onde se estabelecerá. Isso ocorre tanto para as células do tubo neural, que formarão as estruturas do SNC, como para as células                                             
da crista neural, que formarão as estruturas do SNP. O neurônio juvenil pode migrar de diferentes maneiras. 
 
A mais frequente é a chamada ​locomoção ​: como um caracol que se move arrastando a própria concha, a célula migrante desloca-se                                           
arrastando o corpo celular, lím dos seus poios estende projeções de membrana para frente em uma determinada direção, formando um                                       
prolongamento-líder, e o corpo do neurônio segue atrás, puxando um prolongamento menor, cauda!.  
 
Outro modo de deslocamento celular é chamado ​translocação nuclear​: a célula apresenta prolongamentos em duas direções, ancorados                                 
nas superfícies do tubo neural, e o núcleo com algumas organelas deslocam-se “por dentro” dos prolongamentos, reposicionando o corpo                                     
celular. Finalmente, quando um desses prolongamentos se solta, o que permanece pode “puxar” o corpo celular, que então se desloca para                                         
uma posição diferente. As proteínas que compõem o citoesqueleto do neurônio são as grandes responsáveis pela migração neuronal do                                     
desenvolvimento, pois sofrem transformações que encurtam e alongam prolongamentos, e movem o citoplasma, o núcleo e as demais                                   
organelas citoplasmáticas. 
 
O cerebelo, no rombencéfalo, e o córtex cerebral, no prosencéfalo, são as regiões mais bem conhecidas do sistema nervoso embrionário                                       
quanto ao fenômeno da migração neuronal. Tanto um quanto o outro apresentam camadas de neurônios bem definidas, cada uma delas                                         
com características morfológicas e funcionais distintas.  
O exemplo do prosencéfalo é ilustrativo dos mecanismos de formação dessas camadas.  
 
Durante a neurogênese, a parede da vesícula prosencefálica é bastante simples, constituída por uma camada única de células precursoras                                     
que se dividem sucessivamente Os histologistas identificam logo a seguir o aparecimento de uma segunda camada celular, a pré-placa                                     
cortical. Em seguida, aparece uma nova camada de neurônios inseridos bem no meio da pré-placa: a placa cortical.E logo depois a piaca                                           
começa a se subdividir em sucessivas camadas de neurônios, típicas do córtex cerebral maduro  
 
De que modo se formam, tão ordenadamente, todas essas camadas? O pesquisador americano Richard Sidman, no início dos anos I960,                                       
descobriu que elas se formam pela migração dos neurônios juvenis. Sidman e seus colaboradores injetaram em camundongas grávidas                                   
uma pequena quantidade de timidina marcada com um isótopo radioativo do hidrogênio. Só os precursores neuronais que se encontravam                                     
na fase S do ciclo celular (a fase de síntese de novo DNA) eram capazes de incorporar a timidina radioativa no novo DNA, e mais: só                                                   
aqueles que se encontravam no seu último ciclo mantinham a quantidade máxima de timidina radioativa, porque os demais, dividindo-se                                     
outras vezes, passavam a incorporar timidina não radioativa, diluindo a radioatividade do seu DNA. As injeções eram feitas em diferentes                                       
fases da gestação.  
 
Os filhotes marcados nasciam normalmente, e ao atingir a maturidade eram sacrificados para o estudo histológico do córtex cerebral, em                                       
busca da posição dos neurônios mais radioativos (marcados na sua data de nascimento). Um exemplo da experiência de Sidman, neste                                       
caso com um marcador não radioativo mais moderno. Sidman verificou que os neurônios radioativos situados nas camadas profundas                                   
pertenciam a camundongos injetados em fases mais precoces do desenvolvimento do córtex, e que os neurônios radioativos das camadas                                     
superficiais pertenciam aos camundongos injetados em idades gestacionais posteriores. Concluiu que as camadas corticais se formavam                               
em sequência “inversa”, as mais profundas primeiro, seguidas ordenadamente pelas mais superficiais. Além disso, concluiu que as                                 
camadas se formavam pela migração dos neurônios juvenis logo após a última divisão celular 
 
Deste modo posicionam-se os futuros neurônios piramidais do córtex cerebral, nascidos na zona ventricular: ascendem                             
perpendicularmente à superfície, utilizando os prolongamentos da glia radial como guia. Esse tipo de migração ficou conhecido como                                   
gliofílica ​ ou ​radial. 
 
Outros experimentos comprovaram a ideia de Rakic, mas descobriram também casos de migração não gliofílica, também chamada                                 
tangencial, cujos “trilhos” são ainda mal conhecidos. E o caso dos futuros interneurônios inibitórios do córtex e do bulbo olfatório \ que                                           
nascem longe do seu destino final e migram por longas distâncias dentro de túneis celulares ou seguindo bordas moleculares dispostas                                       
paralelamente à superfície. 
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Grande esforço tem sido feito para identificar os sinais que regulam a migração dos neurônios juvenis. Alguns deles foram já identificados,                                         
e são semelhantes aos que regulam o crescimento dos axônios, um tema abordado adiante. 
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Há sinais de iniciação do movimento ( ​motogênicos ​), outros que repelem os neurônios, outros ainda que os atraem, não só nos pontos de                                             
origem e de destino final, mas também ao longo do trajeto. No destino final, o neurônio encontra moleculas que “desligam” a sua                                           
maquinaria intracelular de movimento. Imagine a delicadeza e precisão dessa orquestra molecular. ​As células presentes no trajeto devem                                   
ser capazesde sintetizar e secretar moléculas que formam a matriz extracelular, moléculas que ficam incrustadas na sua membrana mas                                       
expostas ao exterior para o reconhecimento das células migrantes, e moléculas pequenas, difíceis, que estabelecem um gradiente                                 
“'percebido” pelos prolongamentos-líderes dos neurônios migrantes. 
 
Tudo na hora certa e no lugar certo. Essa precisa orquestração de sinais às vezes falha, por razões genéticas (mutações) ou ambientais                                             
(drogas de abuso durante a gravidez), e o resultado c o aparecimento de defeitos no posicionamento dos neurônios, que resultam em                                         
doenças congênitas que podem provocar epilepsia, retardo mental, deficiências motoras e outros sintomas Algumas células da crista                                 
neural encontram, a certa a Lura de seu trajeto, ​células mesodérmicas que vão formar a parte mais externa da glândula suprarrenal                                         
(chamada córtex). ​Nessa ocasião param de migrar e associam-se a elas, formando a outra parte da glândula, mais profunda (a medula                                         
suprarrenal). Como as células da córtex suprarrenal são já capazes de secretar hormônios glicocorticoides, é provável que estes sejam os                                       
sinais de parada das células migrantes e, ao mesmo tempo, fatores indutores de sua transformação em células glandulares da medula                                       
suprarrenal, em vez de neurônios típicos. 
  
No córtex cerebral, os neurônios migrantes de cada camada param após ultrapassar os da camada antecedente, possivelmente pelo                                   
reconhecimento de um sinal molecular secretado por neurônios muito precoces que residem desde o início do desenvolvimento na camada                                     
mais superficial do córtex (chamadas células de Cajal-Retzius). 
 
Nas regiões laminadas do sistema nervoso central (como o córtex cerebral e cerebelar, a retina e outras regiões), as camadas são                                           
formadas pela migração simultânea de conjuntos de neurônios juvenis que param em um certo local sincronizadamente. Nas regiões não                                     
laminadas (como no diencéfalo e no tronco encefálico), grupos de neurônios migrantes se agregam para formar os núcleos. É desse modo                                         
que se constituem as entidades citoarquitetônicas características do sistema nervoso adulto, às quais se atribuem também unidade                                 
funcional, ou seja, participação coletiva numa mesma função. 
 
DIFERENCIAÇÃO: células juvenis viram adultas  
Já durante a migração, mas principalmente depois que os neurônios juvenis se estabelecem em seus locais definitivos, começa o processo                                       
conhecido como diferenciação. A diferenciação tem aspectos morfológicos, bioquímicos e funcionais, e consiste na gradativa expressão                               
dos fenótipos neuronais em cada um desses níveis. No plano morfológico, o corpo celular cresce em volume e vão se formando os                                           
prolongamentos dendríticos (Figura 2,11), até que a configuração de cada tipo celular esteja estabelecida, como é característico do adulto.                                     
Ao mesmo tempo, em um dos polos dosoma de cada neurônio ocorre a emissão de um axônio. que cresce numa direção determinada para                                             
buscar alvos sinápticos próximos ou distantes. 
  
No plano bioquímico, as células começam a sintetizao as moléculas que garantirão a função neuronal madura, especialmente as enzimas                                     
que participam do metabolismo de neuromediadores; as proteínas que compõem canais iônicos embutidos na membrana, participantes                               
dos processos de produção de sinais elétricos, e muitas outras moléculas. Finalmente, no plano funcional, começam a aparecer e a                                       
amadurecer os diferentes sinais elétricos que serão utilizados pelos neurônios para gerar, receber e transmitir informações. ​A                                 
diferenciação da neuroglia ​ é semelhante, mas obedece a um curso temporal mais prolongado que o dos neurônios. 
 
As células de glia radial, mencionadas anteriormente, perdem seus prolongamentos radiais e se transformam em neurônios e em um tipo                                         
celular estrelado de gliócito, o astrócito. Outros tipos celulares formam-se a partir de precursores que migram da região germinativa                                     
situada nas proximidades da parede ventricular e se espalham por todo o tecido nervoso.  
 
Do mesmo modo ocorre a diferenciação bioquímica e funcional, de modo compatível com as funções dos gliócitos, que são diferentes das                                         
que os neurônios exercem. Conceitualmente, a diferenciação deve ser entendida como uma sequência ordenada de expressão de diferentes                                   
genes em cada tipo neuronal, que leva as células a produzirem as suas moléculas características e assim se tomarem maduras                                       
(diferenciadas).  
 
Mas o que leva algumas células a se tomarem neurônios e outras a se tomarem gliócitos? E o que faz com que alguns neurônios sejam                                                 
piramidais e outros granulares? E, finalmente, de que modo ocorre a diferenciação regional através da qual se estabelecem as diferenças                                       
rostro-caudais e dorso-ventrais do tubo neural? 
 
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Esses múltiplos caminhos da diferenciação tornam-se possíveis porque as células interagem: um certo grupo delas, em certo momento,                                     
passa a sintetizar e secretar uma molécula difusível que atua a distância sobre um outro grupo de células, levando-as a produzir sinais                                           
intracelulares (enzimas fosforilantes. fatores de transcrição e muitos outros), que acabam “ligando” ou “desligando” certos genes,                               
modificando assim o padrão de expressão do genoma.  
 
O resultado é que esse segundo grupo de células passa a se diferenciar por um caminho distinto do primeiro. À medida que o número de                                                 
células vai aumentando, o número e a diversidade de interações celulares também cresce, e tudo vai ficando mais complexo e                                       
diversificado. 
 
DIFERENCIAÇÃO REGIONAL: DORSAL X VENTRAL, ROSTRAL X CAUDAL  
Os neurônios diferenciam-se individualmente, e cada um expressa as moléculas específicas para o seu funcionamento e para a aquisição                                     
de sua forma característica. Mas há moléculas e características morfológicas comuns que reúnem neurônios em tipos celulares, e há tipos                                       
celulares que se reúnem em camadas, setores e regiões particulares do sistema nervoso. Quer dizer: existe uma diferenciação regional que                                       
estabelece características coletivas aos neurônios de cada região. E por isso que a área visual do córtex cerebral recebe informações                                       
originárias da retina, e não da orelha, e por essa razão os seus neurônios estão habilitados a processar cores, movimentos, formas,                                         
contrastes. Da mesma forma, o córtex motor emite conexões para outras regiões motoras do cérebro, terminando nos músculos, e isso                                       
permite que seja capaz de controlar eficientemente os movimentos do corpo.  
 
Assim ocorre em todo o sistema nervoso, que apresenta um padrãoregional bastante bem diferenciado e característico de cada espécie                                       
animal, responsável pelas diferentes funções neurais. A questão a examinar, então, é como, durante o desenvolvimento, processa-se essa                                   
diferenciação regional tão múltipla.  
 
Necessariamente isso deve ocorrer através da interação entre as células em desenvolvimento e o seu genoma, e a investigação dessas                                       
interações levou à elucidação de alguns dos mecanismos moleculares que fazem o genoma expressar-se de um modo em alguns neurônios,                                       
de outro em outros neurônios.; de uma maneira em certas regiões, de outra maneira em outras regiões. 
 
O tubo neural apresenta pelo menos dois grandes eixos de diferenciação regional: ​dorsoventral e ​rostrocaudal. É fácil compreendê-los.                                     
Basta pensar nas diferenças entre a região ventral da medula espinhal, constituída principalmente por motoneurônios; a região intermédia                                   
com seus intemeurôníos; e a região dorsal, formada por neurônios sensoriais. Basta também lembrar as diferenças entre as vesículas                                     
embrionárias: o prosencéfalo, mais rostral, o mesencéfalo, intermediário, e o rombencéfalo, mais caudal. A pergunta que se coloca é a                                       
seguinte: de que modo o tubo neural, inicialmente homogêneo nesses dois eixos, transforma-se em uma estrutura com essas pronunciadas                                     
diferenças regionais?  
 
Vejamos primeiro o que se passa no eixo dorsoventral. Já vimos que o tubo neural se forma pela invaginação da placa neural até que os                                                 
lábios dorsais se unam na linha média e o ectoderma não neural recubra a estrutura cilíndrica assim formada O mesoderma axial                                         
(notocórdio) fica bem abaixo da placa e, depois, do tubo neural. Duas regiões especializadas formam-se nesse processo: a placa do teto, na                                           
parte mais dorsal do tubo, e a placa do assoalho, na parte mais ventral — ambas compostas por células gliais.  
 
Os neurônios juvenis que constituem o resto do tubo, de início semelhantes, logo se transformam em motoneurônios, ventralmente, e em                                       
intemeurônios sensoriais, dorsalmente. Recentemente, revelou-se que essas transformações são comandadas por sinais moleculares de                           
comunicação entre as células. O notocórdio produz uma proteína de nome intraduzível - Sonic hedgehog1 ou SHH - que se difunde em                                           
sentido dorsal pelo tubo neural. Mais tarde a placa do assoalho passa também a produzir essa proteína. As células juvenis do tubo neural                                             
reconhecem a SHH, e disso resultam sinais intracelulares que modificam a expressão gênica. Só que a natureza desses sinais varia com a                                           
concentração de SHH. Por isso, nas regiões mais ventrais, próximas da “fonte’'’ dessa proteína sinalizadora, as células do tubo neural                                       
diferenciam-se em motoneurônios; nas regiões mais distantes, onde é mais baixa a concentração de SHH, as células diferenciam-se em                                     
interneurônios. As moléculas que produzem efeitos diferentes segundo a sua concentração são chamadas morfógenos. 
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Algo semelhante acontece dorsalmente. Só que neste caso não se trata de um morfógeno, mas de uma família de proteínas já                                         
mencionadas: as BMPs. Como vimos, essas proteínas são produzidas e secretadas pelo ectoderma. Mais tarde passam a ser produzidas                                     
também pela placa do teto.  
 
As diferentes BMPs se difundem em sentido ventral e são reconhecidas pelos neuroprecursores mais dorsais, que se diferenciam em                                     
distintos tipos de intemeurônios, de acordo com o tipo de BMP que logram reconhecer. O papel dessas duas moléculas indutoras e                                         
morfogenéticas está bem demonstrado para a medula espinhal primitiva, mas há evidências de que elas atuam também em níveis mais                                       
rostrais do tubo neural, no rombencéfalo, mesencéfalo e diencéfalo. Nestes casos, entretanto, a diversidade de moléculas envolvidas é                                   
maior, tornando mais complexo o processo.  
 
A diferenciação rostrocaudal do SNC embrionário começa também na placa neural, junto com a indução (Figura 2.13A), porque os fatores                                       
indutores folistatina, noguina e cordina ativam genes rostrais, enquanto fatores diferentes ativam genes mais caudais. ​Dentre estes                                 
últimos, destacamse o FGF83 (um fator trófico, veja adiante) e um morfógeno de molécula surpreendentemente simples, o ácido retinoico.  
 
Assim, no estágio de placa neural o SNC já está diferenciado em dois “compartimentos”: um mais anterior, que dará origem aos neurônios                                           
e gliócitos do prosencéfalo, e outro mais posterior, que formará as demais vesículas. Um pouco mais tarde, quando já está formado o tubo                                             
neural, os neurobiólogos do desenvolvimento observaram um fato curioso. O rombencéfalo apresenta intumescências periódicas visíveis ao                               
microscópio, que foram chamadas de rombômeros. Cada rombômero reúne os neurônios precursores de um par de nervos cranianos, de                                     
modo semelhante aos segmentos espinhais, relacionados com um par de nervos espinhais cada um.  
 
Investigando a natureza dos. genes e as respectivas proteínas de cada rombômero, chegou-se à conclusão de que cada um tem um padrão                                           
característico. Trata-se de genes homeóticos e suas proteínas, uma família de moléculas muito conservada ao longo da evolução, desde os                                       
invertebrados até o homem, e sempre relacionada com a determinação dos segmentos do eixo rostrocaudal do corpo.  
 
Os genes homeóticos dos rombômeros, desse modo, vão produzindo proteínas específicas que, por sua vez, conferem especificidade aos                                   
neurônios dos diferentes núcleos ao longo do tronco encefálico.  
 
Mas quem controla os genes homeóticos? Neste caso, o “culpado” parece ser novamente o ácido retinoico mencionado anteriormente,                                   
secretado pelo mesoderma adjacente em concentrações diferentes, de acordo com o Abreviatura em inglês de fator de crescimento de                                     
fibroblastos. nível rostrocaudal: as diferentes concentrações provocam a expressão de genes homeóticos distintos. Não se conseguiu                               
reconhecer segmentos claramente visíveis ao microscópio no mesencéfalo e no prosencéfalo, mas foi possível identificar a expressão                                 
“segmentar” de genes homeóticos próprios e suas respectivas proteínas, possivelmente envolvidos com a diferenciação dos diversos                               
setores e núcleos dessas regiões do SNC. Assim, foi possível estabelecer a generalidade de um princípio fundamental da diferenciação                                     
regional do SNC embrionário: fatores indutores e morfogenéticos mesodérmicos ativam genes homeóticos diferentes nos diversos níveis, e                                 
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estes sintetizam proteínas que aos poucos vão tornando diferentes as células que inicialmente eram iguais, permitindo o aparecimento dos                                     
diversos núcleos com sua morfologia típica, seusneurônios e gliócitos característicos e suas conexões específicas. 
 
MIELINIZAÇÃO: FINAL 00 DESENVOLVIMENTO?  
Não se pode determinar um momento preciso em que o sistema nervoso se tom a adulto, isto é, o ponto final do desenvolvimento. Mesmo                                               
porque o sistema continua a transformar-se, embora menos aceleradamente, durante toda a vida adulta. Entretanto, geralmente se                                 
considera que o processo da mielinização marca o estágio final de maturação ontogenética do sistema nervoso.  
 
A mielina, como sabemos, é um m aterial isolante (quimicamente constituído por lipídios ou gorduras) que faz parte da membrana de                                         
certas células da neuroglia, os oligodendrócitos. Em um certo momento, quando essa membrana glial toca as fibras nervosas, vai-se                                     
enrolando em torno delas até formar uma espessa espiral que cobre a fibra toda, a não ser em alguns pontos. Nem todas as fibras do                                                 
sistema nervoso são mielinizadas, mas as que são possuem maiores velocidades de condução dos impulsos nervosos. 
 
 A ​mielinização ​, portanto, é ​um dispositivo que permite adquirir maior eficiência na transmissão de informação​. 
No cérebro humano, a mielinização pode atualmente ser acompanhada em vida por técnicas de neuroimagem por ressonância magnética                                     
capazes de revelar detalhes da composição da substância branca-cerebral. ​Essa técnica revelou que a mielinização se inicia nos grandes                                     
feixes de fibras do tronco encefálico, bem ao final da gravidez e nos primeiros dias após o nascimento, ascendendo depois aos feixes                                           
diencefálicos e à parte posterior do corpo caloso (1 a 3 meses pós-natais), em seguida à cápsula interna' e ao restante do coipo caloso (na                                                 
altura dos 6-8 meses), alcançando a substância branca dos hemisférios cerebrais ao final do primeiro ano de vida. ​A partir daí, acredita-se                                           
que o processo se prolongue lentamente até a puberdade, em todas as regiões cerebrais. 
 
0 GLIOCITO E A CELULA POLIVALENTE DO SISTEMA NERVOSO 
 
Os Tipos de Célula Glial 
A classificação dos tipos celulares neurogliais que seaceita atualmente deve-se basicamente a Ramón y Cajal, autor de extensas e                                     
detalhadas descrições sobre a estrutura fina dessas células. No sistema nervoso central consideram-se duas grandes classes: a ​macroglia                                   
e a microglia, assimchamadas pelas dimensões de seus corpos celulares. Amacroglia (Figura 3.2) é formada por astrócitos,                                 
oligodendrócitos e célulasNG2, recentemente descobertas". Os três têm origem embrionária neuroectodérmica, como os neurônios                           
(confira, a esse respeito, o Capítulo 2). A microglia,por outro lado, é formada por um conjunto homogêneo de células de origem                                         
mesodérmica, aparentadas às células dosistema imunitário em estrutura e função. O sistema nervoso periférico apresenta um tipo glial                                   
principal, as células de Schwann, originadas da crista neural do embrião, estrutura que dá origem não apenas a células neurais, mas                                         
também a células não neurais, como os melanócitos da pele c as células da medula adrenal. Além delas existem também células satélites                                           
nos gânglios periféricos, de função pouco conhecida. Outras células presentes em regiões mais específicas têm classificação incerta, não                                   
sendo facilmente afiliadas nem à macroglia nem à microglia do SNC, e tampouco à glia do SNP. 
 
Os astrócitos possuem prolongamentos muito numerosos que emergem do soma e se ramificam profusamente, formando uma densa                                 
arborização. Esses prolongamentos ocupamos meandros do espaço intemeuronal, envolvendo sinapses e nodos de Ranvier. formando                             
verdadeiras capas envoltórias dos capilares sanguíneos do sistema nervoso e constituindo o revestimento interno da parede das cavidades                                   
intracerebrais e das meninges (Figura 3.18). Essa distribuição extensa delimita territórios próprios de cada astrócito, com uma certa área                                     
de superposição com os. Astrócitos vizinhos, onde se dá a “conversa” entre eles. O território de um astrócito inclui milhares de sinapses e                                             
inúmeros vasos sanguíneos sobre os quais ele exerce influência, como veremos adiante. 
 
Além de suas características morfológicas, os astrócitos têm sido identificados mais recentemente pela expressão de uma proteína que                                   
lhes é exclusiva, a chamada proteína ácida fibrilar glial (conhecida pela sigla GFAP, abreviadada denominação inglesa da molécula). A                                     
GFAP pode ser localizada no astrócito por meio de anticorpos monoclonaisG fluorescentes ou coloridos, e assim ser utilizada para                                     
reconhecer esse tipo celular. 
 
A Rede Neurônio-glial de Informação 
Ninguém discutiria a afirmativa de que o sistema nervoso é constituído de uma rede de células que formam oscircuitos neurais. quando                                         
essas células são identificadas como neurônios. No entanto, sempre se negou que ascélulas gliais participassem ativamente desses                                 
circuitos, a não ser como elementos acessórios e passivos.  
 
Atualmente, entretanto, acumulam-se as evidências de que os circuitos neurais são na verdade neurônio-gliais. Classicamente, por                               
exemplo, considerava-se o neurônio uma célula excitável, e a célula glial inexcitável. A definição de excitabilidade envolvia apenas a                                     
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capacidade de gerar impulsos bioelétricos, como é o caso dos neurônios (e das células musculares). Mas logo se verificou que as células                                           
gliais, especialmente os astrócitos, embora de fato não produzam potenciais de ação ou potenciais sinápticos, geram correntes internas de                                     
Ca ++ com alta capacidade de sinalização, utilizadas para ativar a expressão gênica dessas células, e vias bioquímicas de diversos tipos. 
 
Verificou-se também que essas “ondas de cálcio” se espraiam por todo o citoplasma do astrócito, surgindo espontaneamente ou                                   
provocadas por atividade neuronal: nesse momento, os astrócitos liberam moléculas sinalizadoras para o meio extracelular, que têm ação                                   
em outras células, inclusive neurônios. As moléculas liberadas são os chamados gliotransmissores, dois deles semelhantes aos                               
nenrntransmissores, o glutamato e o aspartato, e outros menos conhecidos, como o ATP, a taurina e.a D-serina. Discute-se ainda o modo                                         
de liberação desses gliotransmissores, havendo quem defenda a liberação vesicular (Figura 3.20A), como ocorre nas sinapses químicas                                 
entre neurônios. Assim, os astrócitos são células que sinalizam a outras através de transmissores químicos; essa é uma parte da história.                                         
O circuito se fecha quando se constata que algumas células gliais - astrócitos e NG2 -recebem sinapses de axônios. podendo assim ser                                           
ativadas por estes (Figura 3.20B). A conclusão é que as células gliais participam dos circuitos neurais junto com os neurônios, formando