Neuropatia diabética

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Neuropatia diabética 
 
➢ Conceitos: A neuropatia diabética periférica (NDP) é uma complicação microvascular do marcada por presença de 
sintomas e/ou sinais de disfunção dos nervos periféricos em indivíduos com diabetes mellitus (DM), após a exclusão 
de outras causas. 
➢ Epidemio: O comprometimento do sistema nervoso periférico afetando até 50% dos pacientes DM do tipo 2 e 
pacientes DM tipo 1 em menor proporção. Os fatores de risco conhecidos são idade avançada, duração do DM, 
suscetibilidade genética, glico/lipotoxicidade, inflamação e estresse oxidativo. 
➢ Fisiopatologia: É considerada uma complicação multifatorial que 
envolve, além dos danos metabólicos resultantes da 
glicotoxicidade, o estresse oxidativo, os processos de glicosilação 
não enzimática tardia e as alterações em fluxo vascular perineural, 
dentre outras, de ordens inflamatórias e autoimunes. O excesso 
intracelular de glicose resulta do fluxo aumentado da via poliol 
com aumento de sorbitol e frutose decorrente da maior atividade 
das enzimas aldose redutase (AR), sorbitol desidrogenase e 
aumento do estresse oxidativo. A glicólise excessiva sobrecarrega 
a cadeia de transporte mitocondrial de elétrons e gera espécies 
reativas de oxigênio (ROS, reactive oxigen species). Há aumento 
da osmolalidade celular, que reduz NADPH e aumenta também o 
estresse oxidativo. O fluxo aumentado da via hexosamina associa-
se a lesão inflamatória, e o excesso de ROS induz alterações 
intracelulares no retículo endoplasmático e no DNA, 
provocando alterações funcionais da célula nervosa. As 
ROS elaboram o óxido nítrico (NO), um potente 
vasodilatador, que antagoniza trombose, tem 
propriedades anti-inflamatórias e pode inibir o 
crescimento de células do músculo liso vascular. O NO 
também inibe a produção do peptídeo vasoconstritor, a 
endotelina-1 (ET-1). A disponibilidade de NO está 
reduzida, uma vez que o superóxido se liga ao NO para 
formar o oxidante peroxinitrito, diretamente tóxico para 
as células endoteliais. A membrana basal das células 
endoteliais, glicosilada, contribui para uma 
vasodilatação prejudicada ao lado do controle insuficiente pelo NO e resposta defeituosa aos efeitos vasodilatadores 
da substância P, do peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), da bradicinina, da histamina e do 
polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP). Os produtos finais de glicação avançada (AGE) aumentam, e os AGE, 
ligados ao receptor extracelular (RAGE), iniciam umacascata inflamatória por meio das NADPH oxidases e da 
ativação de macrófagos, com produção de citocinas inflamatórias (interleucina-1, fator de necrose tumoral-alfa), 
fatores de crescimento (semelhante à insulina, derivado de plaquetas e do nervo), moléculas de adesão intracelular 
(ICAM, intracelular adhesion molecules) e fatores vasculares, danificando a função biológica das 
proteínas.18,24,25 Os AGE interagem também com receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors) e com RAGE, 
ativando o fator de transcrição NFκ-B e, ainda, citocinas pró-inflamatórias.26,27 Um elevado conteúdo intracelular 
de glicose também estimula a formação de diacilglicerol (DAG), ativando a proteinoquinase C (PKC). Além disso, 
principalmente no DM2, os ácidos graxos livres (AGL) podem causar dano direto às células de Schwann e 
promovem liberação de citocinas inflamatórias pelos adipócitos e macrófagos. A síndrome metabólica (SM) 
também induz inflamação pelas adipocinas, 
➢ Classificação: A NDP possui diversas formar de apresentação e, logo, de classificação. A classificação clássica 
está no quadro ao lado, que classifica em (1) Neuropatias focais e multifocais e (2) Polineuropatias simétricas 
generalizadas. As formas mais comuns são as polineuropatias simétricas generalizadas, que incluem a 
sensoriomotora crônica (PNSD), seguindo-se as autonômicas (PNAD) e mais raramente a sensorial aguda 
(PNSAD), enquanto as formas focais e multifocais são as menos frequentes. A PNSD, também denominada 
polineuropatia simétrica distal, é referida na literatura como polineuropatia diabética periférica crônica (PND), por 
constituir a modalidade predominante na prática clínica. Porém, recentemente, o painel de Toronto determinou 
incluir os subtipos (1) PND típica (mais prevalente, de evolução crônica e relacionada a longa exposição 
hiperglicêmica e fatores metabólicos e cardiovasculares. É simétrica, distal e sensorimotora) e (2) PND atípica 
(surge em qualquer fase do DM, com evolução monofásica ou flutuante, dor neuropática aguda ou subaguda e 
alterações autoimunes), como mostra o esquema ao lado. 
1. Neuropatias focais e multifocais: 
a) Cranianas = acometem pares cranianos. A ordem de comprometimento é: III (oculomotor), IV 
(troclear), VI (abducente) e VII (facial) pares. A instalação é aguda, dolorosa e limitada, com recuperação 
média em 3 meses. O acometimento do 3º par cursa com um padrão característico no diabético: ptose, 
oftalmoparesia, sem alteração pupilar. 
b) Mononeuropatias dos membros e neuropatias compressivas = resultam de traumatismos, têm caráter 
progressivo e requerem abordagem diversificada, inclusive cirúrgica. Os nervos mediano, ulnar e radial, menos 
frequentemente, são envolvidos no segmento superior. Os nervos perineal comum, femoral lateral cutâneo e, 
mais raramente, sural e isquiático são acometidos no segmento inferior. Pode haver ainda a mononeuropatia 
múltipla, quando há comprometimento sintomático assimétrico de mais de um nervo periférico. 
c) Radiculopatias = também chamada de amiotrofia diabética ou neuropatia proximal assimétrica. O 
acometimento mais comum é o das raízes lombares L2, L3 e L4 , manifestando-se como dor na região dorsal 
da coxa que evolui insidiosamente para fraqueza muscular proximal amiotrófica, que pode acometer em 
seguida o membro contralateral. A doença atinge um platô em uma média de seis meses, apresentando melhora 
espontânea. 
d) Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PNDIC) = associada a deficits motores progressivos 
(simétricos ou não), neuropatia sensitiva progressiva (a despeito de um controle glicêmico adequado) e de um 
aumento importante de proteínas no liquor. Deve-se descartar síndrome de Guillain-Barré. 
2. Polineuropatias generalizadas simétricas: MAIS ENCONTRADAS! 
a) Polineuropatia Simétrica Distal (PNSD ou PND ou Polineuropatia Diabética Sintomática/Dolorosa) = forma 
mais comum, é provocada por lesão das fibras axonais grossas mielinizadas ou fibras A (que conduzem a sensibilidade 
vibratória e proprioceptiva) e de fibras finas não mielinizadas ou fibras C (que conduzem a sensibilidade térmica, 
dolorosa e tátil), iniciando-se distalmente e, logo, acometendo primeiro os nervos periféricos dos membros inferiores. 
Pode já se apresentar na abertura do quadro de DM2, mas a ausência de sintomas não afasta a coexistência de 
neuropatia diabética, requerendo-se um exame clínico. Só 25-30% são sintomáticos. Alguns sinais são: hipoestesia 
plantar ou em pododáctilos para diversos tipos de sensibilidade (vibração, tato, picada de agulha, frio), a perda do 
reflexo do Aquileu, positividade no exame do monofilamento, propensão a úlceras plantares indolores, que podem 
infectar, acarretando gangrena úmida (pé diabético). Os sintomas podem ser brandos ou limitantes: parestesias 
(dormência, formigamento); disestesias; dor neuropática ou hiperpatia (dor ao toque), sendo a dor geralmente de 
caráter em queimação, com piora noturna (impedindo o paciente de dormir) e melhora com a deambulação; alodínea 
(intolerância a estímulos simples, como contato com roupas, lençóis etc); hiperalgesia, que consiste em resposta 
intensa a estímulos de mínima intensidade dolorosa. Em fases mais avançadas, os sintomas podem progredir até a 
panturrilha (“em bota”) e posteriormente para as mãos, evoluindo para a distribuição “em luva”. As fibras motoras são 
menos afetadas no início do quadro, mas, com o avançar da doença, a disfunçãoé comum, podendo cursar com 
deformidades (ex.: dedos em martelo, dedos em garra etc.), atrofia dos músculos interósseos e limitação da 
extensibilidade articular das mãos, originando o “sinal do rezador” (incapacidade de pôr as palmas das mãos uma 
contra a outra, devido à flexão parcial dos dedos). A resolução espontânea ocorre em 40-50%dos casos após um ano. 
b) Polineuropatia Sensitiva Aguda = início agudo ou subagudo, com quadro marcado por dor importante, 
tipicamente com exacerbação noturna e durante o repouso, podendo ser uma dor lancinante, em queimação, 
hiperalgesia, choques, agulhadas e alodínea de contato bastante intensa, principalmente nas pernas e pés. Ocorre 
independente de outras complicações, não se apresenta geralmente com sinais neurológicos e tende a melhorar com o 
controle metabólico adequado. 
c) Neuropatia Autonômica = Subdivide-se nos seguintes componentes: (1) cardiovascular; (2) periférico; (3) 
gastrointesti nal e (4) geniturinário. Os sintomas mais comuns são: disfunção sexual (que pode ter um componente 
macrovascular associado), tontura postural (às vezes incapacitante), náuseas, vômitos e plenitude pós-prandial 
(sintomas da gastroparesia diabética), sudorese profusa da face e tronco superior, constipação, diarreia diabética 
(sintomas noturnos), sudorese gustatória (sudorese intensa na porção superior do corpo após ingestão de certos 
alimentos) e alterações na acomodação pupilar. Os pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos podem ser 
detectados por exames simples à beira do leito, tais como a pressão arterial supina e após dois minutos em ortorstatismo 
(positivo, se houver hipotensão postural: queda > 20 mmHg da PA sistólica ou queda > 10 mmHg na PA diastólica) e 
o eletrocardiograma durante uma inspiração profunda comparado ao da expiração. Outros achados no exame físico 
podem ser: frequência cardíaca fixa, entre 80-120 bpm, anidrose na porção inferior do corpo, hiperidrose na porção 
superior do corpo. A Disautonomia cardiovascular decorre alterações estruturais no neurônio autonômico periférico. 
A Disautonomia periférica decorre de desnervação simpática dos membros, tendo sintomas como hiperidrose, 
alteração de temperatura e edema. A Disautonomia geniturinária pode gerar bexiga neurogênica, disfunção erétil, 
ejaculação retrógrada e dispareumia. Finalmente, a Disautonomia gastrointestinal pode estar associada a sintomas 
dispépticos, náuseas e vômitos (gastroparesia diabética), diarreia 
(enteropatia diabética) ou constipação de início recente, 
excluindo-se outras causas. Na gastroparesia, o diagnóstico pode 
ser confirmado por cintigrafia de esvaziamento gástrico ou pela 
radiografia contrastada do abdome demonstrando retenção 
alimentar gástrica após período de jejum de 8-12h, na ausência 
de obstrução. 
➢ Diagnóstico: Clínico! Podem ser utilizados alguns testes 
semiológicos, como ao lado. 
➢ Tratamento: 
a) Polineuropatia Simétrica Distal: 
▪ Cuidado com o pé (sapatos com solado macio, 
evitar deambular descalço, autoinspeção diária dos 
pés, inspeção no consultório médico); 
▪ Terapia medicamentosa para dor neuropática ou disestesia com antidepressivos tricíclicos (primeira linha, 
ex: Amitriptilina, dose inicial de 25-50 mg VO à noite, com aumento progressivo até 150-200 caso não 
haja resposta), anticonvulsivantes (gabapentina 900 a 3.600 mg/dia ou pregabalina 300 a 600 mg/dia), 
ISRSN (duloxetina 60 a 120 mg/dia), ácido alfalipoico (ácido tióctico 600 mg/dia), creme de capsaicina 
a 0,075%, opioides (tramadol, oxicodona, metadona). 
b) Polineuropatia Sensitiva Aguda: 
c) Neuropatia Autonômica: 
▪ Disautonomia cardiovascular: a hipotensão postural deve ser tratada com medidas gerais (levantar-se 
devagar, elevar a cabeceira da cama, cruzar as pernas ao levantar, aumentar a ingestão de sal, suspender ou 
substituir drogas relacionadas) ou com o uso do mineralocorticoide fludrocortisona, contraindicado na 
hipertensão arterial. Betabloqueadores cardiosseletivos, como o atenolol, são utilizados com boa resposta 
nas taquicardias decorrentes da disautonomia. 
▪ Disautonomia periférica: tto do edema com elevação das pernas e/ou meia elástica. 
▪ Disautonomia geniturinária: uso de colinérgicos (betanecol 10 mg quatro vezes ao dia) e alfabloqueadores 
(doxazosina 1 a 2 mg duas a três vezes ao dia) podem ser úteis para melhorar os sintomas. No caso de 
disfunção erétil, o pcte deve ser investigado para hipogonadismo (dosagem hormonal), causa vascular 
(Doppler peniano), uso de medicamentos (diuréticos, betabloqueadores, metildopa etc.) e causas locais (ex.: 
doença de Peyronie). As drogas mais eficientes no tratamento da disfunção erétil são os inibidores da 
fosfodiesterase tipo 5: silfenafil, tadalafil e vardenafil. 
▪ Disautonomia gastrointestinal: Os sintomas da gastroparesia devem ser controlados com metoclopramida 
30 minutos antes das refeições, domperidona, bromoprida ou cisaprida.