FARMACODINÂMICA

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FARMACODINÂMICA
11/09/2020
· Questões Norteadoras:
1. Defina: receptores e ligantes endógenos e exógenos
2. Os alvos de ação para ação dos fármacos correspondem a componentes macromoleculares geralmente de origem proteica. Descreva os quatro tipos de receptores para ação dos fármacos.
3. Qual a diferença entre afinidade, eficácia e potência farmacológica.
4. O que representa os conceitos:
• agonista total, agonista parcial, agonista inverso e agonista indireto
• antagonista competitivo e antagonista não competitivo
5. Por que um fármaco reduz seus efeitos quando usado por longos períodos?
-Farmacocinética: administração do fármaco, absorção após isso distribuído no plasma (circulação sistêmica – fármaco na forma livre), alcança o tecido, atua nos receptores, gera o efeito farmacológico e tem a resposta clinica, eficaz ou não. 
-Farmacodinâmica: efeito farmacológico e resposta clinica. 
· FARMACODINÂMICA: Estudo dos efeitos dos fármacos e seus mecanismos de ação.
OBS: local da ação do fármaco no organismo. 
A maioria dos fármacos atuam em alvo proteicos, mas existem alguns que não atuam nos alvos proteicos. 
Após se ligar ao alvo proteico, desencadeiam eventos dentro da célula (mecanismo de ação) e gera um efeito farmacológico. 
· 1. Defina:
-Receptores: “Receptor: Componente da célula que interage com o fármaco e inicia a cadeia de eventos bioquímicos que conduzem aos efeitos observados deste fármaco”.
OBS: local de ligação do fármaco em determinada proteína. Fármaco liga a proteína conduz uma sinalização celular e gera um efeito. 
Proteínas presentes na membrana é o alvo do fármaco. Receptor de membrana que tem um ligante, que é o fármaco, que interage com a ligação do tipo chave-fechadura (sempre), uma vez ligado o fármaco no receptor manda uma informação para dentro da célula e ela faz com que a célula promova uma resposta celular. 
A célula pode sofrer: 
-Alteração no potencial de membrana
-Dilatação/contração celular
-Estimulação/inibição de expressão gênica
-Regulação de secreção hormonal etc....
OBS: SEMPRE tem ligação tipo “chave-fechadura”.
-Nem todo fármaco produz seus efeitos interagindo com receptores.
-Sua atividade resulta de reações químicas com pequenas moléculas ou íons do organismo.
Ex.: antiácido neutraliza quimicamente o excesso de ácido gástrico (reação química dentro do sistema). 
OBS: após a ligação do fármaco com o seu receptor, ativa o receptor e tem uma resposta biológico. Alterações bioquímicas, fisiológicas que acontece dentro da célula chamada de transdução de sinal. 
· Ligantes endógenos e exógenos:
O que são ligantes? Substancias que interage com o receptor. O receptor esta na membrana. 
OBS: independente se for endógeno ou exógeno. 
-Ligantes endógenos (substancias que são produzidas no seu organismo e interagem com receptores) = peptídeos, neurotransmissores, proteínas, etc.
OBS: receptores localizados na membrana. 
-Ligantes exógenos = fármacos, aminoácidos, proteínas, etc...
OBS: fármacos atuam nos receptores na membrana, mas existe fármacos que atuam em enzimas, receptores citoplasmáticos e nucleares. Apenas a porção livre do fármaco que consegue interagir com o receptor, fármaco na sua forma ligada não consegue interagir com o receptor. 
A porção livre das drogas é a que realmente atuará nos receptores.
· 2. Os alvos de ação para ação dos fármacos correspondem a componentes macromoleculares geralmente de origem proteica. Descreva os quatro tipos de receptores para ação dos fármacos.
Alvos Moleculares (Receptores):
· CANAIS IÔNICOS: receptores inotrópicos 
RESUMO:
Receptores alvos de fármacos: 
Canais iônicos: Voltagem dependente: Canais que se abrem por voltagem (ex.: local de ação de anestésicos). Canais iônicos ativados por ligantes: o ligante endógeno ou o fármaco (ex.: acetilcolina ou bloqueadores neuromusculares) se liga e canal se abre e fica permeável ao íon. 
OBS: receptores localizados na membrana. Todos os canais iônicos podem permitir ou não a passagem do íon. 
Receptores nicotínicos. 
· RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G: receptores metabotropicos (receptores presentes na membrana).
-Receptores adrenérgicos
-Receptores colinérgicos muscarínicos
-Receptores olfativos
-Rodopsina
-Receptores para hormônios peptídicos
-Receptores para serotonina
-Receptores para adenosina
RESUMO:
Receptores 2: Metabotrópico: receptores ligados à proteína G: receptores transmembranicos, que quando ativados no meio extracelular, são ativados e assim ativam a proteína G. Dependendo da proteína G (Gq, Gi, Gs) está ativa ou inibe segundos mensageiros (canais, enzimas) e esses ativam ou inibem proteínas efetoras. 
OBS: tem proteínas 
Inibitória (Gi) ou estimulatório (Gs): depende da proteína G ligado ao receptor. 
Gq ativa a fosfolipase C, que aumenta os níveis de IP3 e estimula o reticulo liberar cálcio e tem contração de musculo liso. 
· Receptores catalíticos: receptores ligados à quinase, proteínas que são enzimas. 
Tirosina quinase: insulina, PDGF, EGF e NGF.
Fatores de crescimento turmoral
CD45 de leucócito. 
Fator natriurético atrial: guanilato ciclase 
· RECEPTORES NUCLEARES: demora muito mais relacionados a canais iônicos ou receptores de membrana. 
Alvos dos receptores nucleares:
-DNA, RNA
-Proteínas estruturais
-Enzimas
-Ribossomos
-Antineoplásico paclitaxel (tubulina)
-Antimicrobiano trimetropina (di-hidrofolato redutase)
-Antimicrobiano eritromicina (subunidade 50S do ribossomo bacteriano)
RESUMO: Canal iônico, receptores a proteína G (manda a sinalização para dentro da célula), receptores catalíticos (atuam nos fármacos acoplados a enzima) e receptores intracelulares que pode estar no citosol ou no núcleo, eai vai mexer no maquinário celular. 
· Função dos receptores:
-Determinam as relações quantitativas entre concentração ou dose de fármacos e os efeitos farmacológicos.
-São responsáveis pela seletividade de ação de fármacos.
-São capazes de mediar as ações de agonistas (ativa) e antagonistas (inativa) farmacológicos.
OBS: Fármaco antagonista se liga ao receptor faz bloqueio e a resposta farmacológica é oposta a fisiológica. 
· 3. Qual a diferença entre afinidade, eficácia e potência farmacológica.
· AFINIDADE E EFICÁCIA:
-Afinidade: capacidade do fármaco de se ligar a um determinado receptor. 
Grau de afinidade (k) – Interação fármaco + receptor
OBS: capacidade do fármaco se ligar ao receptor, seletivo só um tipo de receptor e não seletivo se liga a classe de receptor - reconhece e interagi = afinidade. 
Adrenalina: não seletiva – se liga em alfa 1, 2...
OBS: Afinidade: capacidade de ligação do fármaco ao receptor (ambos, fármacos agonista e antagonistas tem afinidade de ligação).
-Atividade intrínseca (α): capacidade de ativar o receptor depois de ligado. Varia de 0 (não tem nenhuma) a 1 (máximo de atividade que pode ter) (agonista X anatagonista).
OBS: dentro da célula – fármaco tem afinidade, se liga ao receptor, ativa o receptor e desencadeia uma ativação intracelular. 
Variedade intrínseca 0: antagonista (so ocupa espaço – atividade 0)
Variedade intrínseca 1: agonista (precisa da energia)
-Eficácia: capacidade de gerar resposta biológica. 
O fármaco tem que ter afinidade pelo receptor e ter atividade intrínseca maior que 0. 
OBS: quanto eficaz o fármaco é. 
Agonista total (α = 1)
Agonsita parcial (0< α <1)
-Potência: quantidade de fármaco para gerar resposta. 
Depende da concentração e da afinidade do fármaco. 
EXEMPLO: Mulher, 20 anos, estudante de medicina com aulas on-line, vai até a farmácia em busca de um anti-inflamatório analgésico para dores na lombar. Lá fica em dúvida entre naproxeno 275 mg ou ibuprofeno 400 mg. Sabe-se que a resposta biológica máxima deles é semelhante. Portanto:
a. Qual é mais eficaz? Os dois apresentam a mesma eficácia, pois apresentaram a mesma resposta. 
b. Qual é mais potente? Naproxeno, pois precisou de 274 mg para obter a resposta máxima. 
Eficácia = Resposta terapêutica
Potência = dose
Mesma eficácia? X e Z
Entre x, y e z, qual o mais potente? X 
Menos potente? Z
Atividade intrínseca menor?Y
Caso: Paciente com ICC em uso de digoxina em comprimidos manipulados. A dosagem descrita na bula era de 0,25 mg/cápsula e a posologia era 1 cápsula/dia. Após 5 dias de uso, a paciente relatou estar confusa, vendo tudo amarelado (xantopsia), com dor abdominal e náusea. No ECG foi constato bradicardia. O médico desconfiou da digoxina e enviou as cápsulas para análise, sendo constatada que a dose de cada uma era na verdade de 0,55 mg/cápsula.
Paciente com sífilis recebeu, de acordo com o protocolo clínico, 1 g/dia de ceftriaxona, i.v., por 8 dias. Outro paciente internado com meningite bacteriana recebeu 4g/dia de ceftriaxona, i.v, por 7 dias. Nenhum dos pacientes apresentou efeitos colaterais relacionados com o antibiótico.
Por que o dobro da dose recomendada da digoxina causou efeitos tóxicos e o quádruplo da dose e a ceftriaxona não? 
A janela terapêutica da digoxina é estreita. 
Margem de segurança estreita causa intoxicação muito rápido. 
OBS: dobrou a dose e a paciente começou a ter sintomas tóxicos. 
· Índice terapêutico: é a relação entre a dose que produz toxicidade em metade da população (DT50) e a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente desejado em metade da população (DE50):
IT = DL/DT50 / DE50
Medida de segurança
DE = dose efetiva
DL = dose letal
· Janela terapêutica:
A: digoxina
B: ceftriaxona
· Fármacos com janela terapêutica estreita:
-Teofilina – broncodilatador
-Varfarina – anticoagulante
-Digoxina – cardiotônico
-Lítio - estabilizante de humor
-Fenitoína – anticonvulsivante
-Carbamazepina – anticonvulsivante
-Gentamicina – antibiótico
-Valproato – anticonvulsivante
-Barbitúricos - ansiolíticos/anticonvulsivantes
OBS: indústria farmacêutica tenta colocar janela terapêutica ampla para não causar uma toxicidade. 
- Fármacos com IT baixos – ou seja, fármacos para os quais a dose é crucialmente importante – são aqueles cuja biodisponibilidade altera de modo crítico o efeito terapêutico = ex. Varfarina. 
- Fármacos com IT altos - a biodisponibilidade não altera criticamente os efeitos terapêuticos ou clínicos = ex. Penicilina. 
· 4. O que representa os conceitos:
-Agonista total, agonista parcial, agonista inverso e agonista indireto
-Antagonista competitivo e antagonista não competitivo
· AGONISTA X ANTAGONISTA:
-Agonista: ativa o receptor e desencadeia uma resposta intrínseca
-Antagonista: tem afinidade pelo receptor, mas não tem uma resposta intrínseca (0). 
A norepinefrina: agonista do sistema.
Fenilefrina: agonista
Prazosina: anatognista 
-Ligantes endógenas: uma vez liberada se liga ao seu receptor e tem uma resposta.
-Adição de agonistas (ativa o receptor), aumenta o numero de interação ligante-receptor, aumentando o efeito cumulativo.
-Adição de antagosnita (ocupa o receptor mas desencadeia uma resposta) bloqueia as interações ligante-receptor, reduzindo o efeito cumulativo. (alfa 0). 
· AGONISTA: gera efeito. 
Agentes endógenos ou exógenos que exibem capacidade de ligação aos receptores resultando na sua ativação e em respostas biológicas.
-Agonista Pleno/total (se liga ao receptor, ativa o receptor a resposta que tem da célula é a máxima) - Salbutamol/fenilefrina
-Agonista Parcial (ativa o receptor, desencadeia uma resposta, mas não é a resposta máxima) - Pindolol/buprenorfina
-Agonista Inverso – Anti-histamínicos (H1)
-Agonista Indireto (primeiro vai e faz com que tenha mais liberação de noradrenalina e ela que liga no receptor – indiretamente ela potencializa o efeito) - Anfetamina (liberação de NE)
· Agonista: 
FÁRMACO + RECEPTOR = RESPOSTA (ligante endógeno)
· Agonista total/ pleno: resposta máxima. Atividade intrínseca = 1
- Tem elevada afinidade por seu receptor e boa eficácia
- Resposta biológica completa é atingida em determinada concentração, como o ligante endógeno.
- Estabiliza o receptor em sua conformação ativa 
OBS: O agonista total provoca a ativação total do receptor nas concentrações elevadas do fármaco. 
· Agonista parcial: consegue uma resposta parcial – atividade intrínseca maior do que zero e menor do que um. 
-Mesmo que todos os receptores estejam ocupados não ocorre um efeito máximo
- Não produz uma resposta plena em qualquer dose
- Pode atuar como antagonista de um agonista total 
OBS: pode atuar como antagonista de um agonista total (diminuiu a resposta do agonista total). 
A ligação do agonista parcial resulta na ativação de menos de 100%, mesmo em concentrações muito elevadas. 
· Agonista inverso: receptores livres que são inativos e precisam de uma interação com um agonista para assumir uma conformação ativa. Atividade intrínseca menor que zero. Não se sabe qual é a atividade - anti-histaminico (H1).
-O agonista inverso estabiliza a forma inativa do receptor.
OBS: alergia libera histamina (agonista endógena) no corpo e o receptor que é anti-histaminico (H1) estava inativo, mas quando a histamina se liga a ele, ficou ativado, desencadeando a crise de alergia. Toma um anti-histaminico, vai la tira a histamina e ocupa o lugar dela, so que o anti-histaminico tem a capacidade de trazer para forma inativa. Portanto, tinha um receptor inativo, que trouxe para forma ativa. 
-São os anti-histaminicos 
-Em condições fisiológicas meu receptor pode estar inativo, ou ativo.
-Se a histamina se liga deixa em estado ativo e eu começo a ter alergia.
-Se eu tomo o antihistaminico, ele tira a histamina e ocupa o lugar dela, ele traz o receptor ativo para forma inativa. Ai eu paro de ter crise alérgica.
· Agonista Indireto:
Agem de forma indireta e aumentam o efeito biológico do agente fisiológico.
-Aumento da exocitose - anfetamina
-Redução da metabolização - anticolinesterásicos
-Redução da recaptação – cocaína
OBS: estimula a liberação desse neurotransmissor e ele que vai se ligar no seu receptor. 
· ANTAGONISTA: liga no receptor especifico, após interagir, ele inativa (não tem capacidade de ativação do receptor) – bloqueia o efeito. 
Possui capacidade de ligação ao seu receptor (afinidade), mas não possui capacidade de ativação, ou seja, não possui eficácia.
OBS: os antagonistas ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas tem atividade intrínseca nula. Um antagonista não tem efeito na ausência de agonistas, mas pode diminuir o efeito do agonista quando estiver presente.
-Competitivo (reversível)
-Não competitivo (irreversível)
-Químico
-Farmacocinético
-Fisiológico
-Indireto
FÁRMACO + RECEPTOR = EFICÁCIA NULA
· COMPETITIVO (Reversível ou Irreversível): 
- O fármaco compete pelo sítio do agonista
-Reduz a potência do agonista
· NÃO-COMPETITIVO:
- O fármaco liga-se a sítio alostérico.
- Reduz a eficácia do agonista
· Antagonista competitivo reversível e não reversível:
Reversível: liga e desliga do receptor
Irreversível: uma vez ligado, não desliga mais
Mesmo na presença do antagonista tem a resposta, ora esta com agonista e ora com antagonista = liga e desliga, ou seja, reversível.
Aumentando a concentração do fármaco, a resposta é a mesma, mesmo com a presença do antagonista.
Não reversível: uma vez ligado ao antagonista no receptor, a resposta agonista não é a mesma, esta perdendo a eficácia do fármaco (diminui a amplitude da resposta agonista). Ex: ASS
OBS: competem pelo mesmo sitio de ação (uma hora antagonista e uma hora agonista – reversível). 
OBS: irreversível é só desvantagem. 
OBS: O antagonista competitivo impede que o agonista se ligue ao seu receptor e mantém esse receptor no estado inativo. 
· ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO: antagonistas irreversíveis. 
Se ligam em um sítio diferente do agonista (sitio alostérico) causando alteração conformacional:
-Antagonismo - reduz a ação do agonista. Ex picrotoxina em canais de Cl- do GABA, cetamina em canais de MNDA
OBS: utiliza outro local do receptor, não compete pelo mesmo sitio de ação. Se liga em diferentes sítios. 
IMPORTANTE: 
Uma diferença fundamental entre antagonistas competitivos e não competitivos é que os competitivos diminuem a potência do agonista (aumentam a CE50), e os não competitivos diminuem a eficácia do agonista (diminuem o Emáx).
· ANTAGONISTASQUÍMICOS: interage quimicamente com o próprio fármaco. 
Interação entre substâncias que reagem quimicamente produzindo a inativação do fármaco.
Ex. Inativação de metais pesados por quelantes. Cátions divalentes com tetraciclina.
-Sitios de valencia divalente, se vc toma com leite, tem cálcio, e quando intrpduz bloqueia, causando antagosnita. 
Tetraciclina: Mg, Ca2+ - não pode introduzir com leite. 
· ANTAGONISTAS FARMACOCINÉTICOS: influencia sobre a determina substancia. 
Duas ou mais substâncias podem interagir e diminuir a concentração da droga ativa.
-Aumenta a taxa de degradação (metabolização). Ex indução enzimática
-Diminui a taxa de absorção no TGI. Ex. antiácidos e fármacos ácidos fracos
-Aumenta a taxa de excreção renal. Ex. alterar o pH da urina (fármaco acido com urina acida – fármaco facilmente excretado). 
· ANTAGONISTAS FISIOLÓGICOS:
Representa dois agentes que produzem efeitos contrários em um mesmo sistema biológico, atuando em receptores diferentes.
Ex. Tromboxano - receptor TXA2 - promove agregação plaquetária
Prostaciclina - receptor ativado PGI2 - inibe agregação plaquetária
· ANTAGONISTAS INDIRETOS:
-Fármacos que podem reduzir a exocitose; aumentar a metabolização de outro fármaco.
Ex. Toxina botulínica (paralisa a musculatura), pois inibe a exocitose de ACh
· 5. Por que um fármaco reduz seus efeitos quando usado por longos períodos?
Taquifilaxia (imediato) e Dessensibilização (forma gradual – da o medicamento e cria uma tolerância gradual com o tempo). 
-Diminuição do efeito após administração repetida.
-Pode se desenvolver em poucos minutos (taquifilaxia) ou de forma gradual (tolerância)
-Alteração nos receptores
-Perda de receptores (internalização)
-Depleção de mediadores (anfetamina depleta aminas)
-Aumento na degradação metabólica do fármaco (indutor enzimático)
-Adaptação fisiológica (redução de efeitos colaterais)