IMUNOLOGIA E MONONUCLEOSE

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Nathália Machado – TUT 01 – 2020.2 
Imunologia – Caso 03 
 
Síndrome Mono-Like ou 
Mononucleose 
A mononucleose infecciosa é 
uma das causas da síndrome de 
mononucleose provocada pelo 
vírus Epstein-Barr (EBV), o 
Toxoplasma gondii, o vírus da 
imunodeficiência humana (HIV) 
e o herpes vírus humano. 
A MI é uma doença febril aguda, 
transmissível, que acomete 
principalmente indivíduos entre 
15 e 25 anos. Tem baixa 
letalidade, manifestações 
geralmente benignas e extenso 
polimorfismo clínico. 
 
O período de incubação é de 
quatro a seis semanas. 
As alterações laboratoriais 
incluem leucocitose, reações 
leucemoides (se diferencia da 
leucemia através da enzima 
fosfatase alcalina leucocitária, 
na leucemia ela está elevada 
enquanto na mononucleose 
essa enzima está normal), 
trombocitopenia (redução das 
 
plaquetas no sangue), e anemia 
hemolítica autoimune 
(destruição das hemácias sem 
dar tempo para a medula óssea 
repor), além de 
aminotransferases (TGO e TGP) 
elevadas (relacionadas com 
lesão hepática) e bilirrubina 
aumentada (associação com 
lesões hepáticas, obstrução 
biliar, alta velocidade da morte 
de hemácias e problemas renais) 
destacando-se a linfocitose 
atípica que é habitualmente 
observada. 
* Diagnóstico com base nos 
sintomas, achado de linfócitos 
atípicos (indicação precoce de 
infecção por EBV) e presença de 
linfocitose, anticorpos 
heterófilos (indicação de 
infecção por EBV em adultos) e 
anticorpos contra antígenos 
virais. 
Obs: anticorpos heterófilos não 
são anticorpos específicos do 
EBV, são anticorpos produzidos 
previamente devido a outras 
infecções virais, mas que 
conseguem interagir com o EBV 
por conta da similaridade dos 
antígenos de superfície. 
 
 
 
 
 
Nathália Machado – TUT 01 – 2020.2 
Epstein-Barr (EBV) 
O vírus EBV não é eliminado do 
organismo, ele se mantém 
latente, apesar da resolução 
clínica da doença. 
Existem dois sorotipos de vírus, 
o EBV-1 e o EBV-2 e eles se 
diferenciam apenas em alguns 
alelos. Tais distinções causam 
expressivas diferenças no 
crescimento do linfócito. 
O EBV-1 é o mais comum e de 
distribuição mundial, já o EBV-2 
é mais encontrado da África 
Equatorial, principalmente nas 
áreas endêmicas de malária, de 
linfoma de Burkitt na Nova 
Guiné e em indivíduos 
infectados pelo HIV. 
 
Estrutura Viral 
Composto (de fora para dentro) 
por proteinas de envelope, 
envelope, tegumento e 
nucleocapsídeo que abriga o 
genoma viral. 
 
As características anatômicas 
desse vírus estão associadas as 
suas características de latência, 
recorrência e cronicidade. 
 
 
 
EBV em crianças e adultos 
Nas crianças a suscetibilidade 
ao agente etiológico se 
estabelece tão logo haja 
redução dos níveis séricos das 
imunoglobulinas maternas 
transferidos passivamente, 
destacando-se que nessa etapa 
da vida a infecção primária é 
geralmente subclínica. 
A imunidade EBV nos infantes (< 
5 anos) é adquirida, geralmente, 
sem o desenvolvimento das 
manifestações clínicas típicas 
da mononucleose infecciosa, 
acredita-se que isso se deve ao 
sistema imune ainda imaturo. 
Mas quando as crianças 
manifestam sintomas, é comum 
notar febre, faringite, 
linfadenomegalia, mal estar e 
esplenomegalia, sendo rara a 
ocorrência de complicações 
graves e formas atípicas. 
 
Existem teorias que pretendem 
explicar o motivo das 
manifestações ocorrerem com 
maior frequência em 
adolescentes e em adultos, 
ressaltando-se: 
1 – A existência de maior carga 
viral na infecção relacionada à 
atividade sexual quando 
comparada à aquisição pelo 
contato exclusivamente pela 
saliva. A elevada carga viral 
poderia induzir elevadas 
respostas de linfócitos TCD8, os 
quais têm participação no 
desenvolvimento das 
manifestações clínicas, através 
da liberação de citocinas. 
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2 – A existência prévia de 
imunidade a infecções – ou à 
vacinação – por outros agentes 
virais (imunidade heteróloga), a 
qual poderia justificar os 
achados clínicos mais 
exuberantes em indivíduos com 
maior idade. 
 
Infecção 
A infecção do epitélio da 
orofaringe permite a replicação 
do vírus que passa a ser 
eliminado na saliva, o que 
explica a transmissão pelo 
contato com esse fluido 
biológico. 
Na infecção primária o EBV 
infecta e se multiplica nos 
linfócitos B, enquanto linfócitos 
T citotóxicos específicos são 
desenvolvidos e regulam a 
proliferação das células 
infectadas. 
 
Infecção primária: 
O vírus EBV interage com o 
epitélio e o infecta, nessas 
células ele se replica e sai 
causando a lise celular. 
Depois ele infecta, 
preferencialmente, as células B. 
Essas células B reconhecem o 
vírus, se ativam e produzem 
anticorpos protetores 
antivirais. 
Porém, uma boa parte dessas 
células, ao invés de se ativar 
para matar o patógeno, sofrem 
uma alteração induzida pelo 
vírus que resulta na ativação de 
um programa de crescimento e 
proliferação. Além disso, essas 
células se tornam imortais e, 
por isso, que se diz que essa 
infecção é persistente e não se 
consegue eliminar por completo 
o vírus. 
Nesse contexto, os linfócitos T 
atuam eliminando os linfócitos 
B infectados, porém que não 
foram imortalizados. As que 
sofreram esse processo e se 
tornaram imortais, os linfócitos 
T atuam induzindo a latência 
delas. 
Na fase de latência o quadro 
clínico desaparece e o indivíduo 
pode permanecer nela por muito 
tempo. 
Mas se algo deprimir o sistema 
imunológico, essas células saem 
do estado de latência e os vírus 
voltam a se replicar dentro dos 
linfócitos B. 
Inicia, então, novamente o ciclo 
lítico, os vírus saem das 
causando lise e vão infectar 
novas células, inclusive as do 
epitélio. Nesse momento o vírus 
estará presente na saliva do 
indivíduo. 
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A entrada do vírus no linfócito B 
ocorre devido à interação entre 
o completo glicoproteico viral 
(gp350/220) e o receptor 
CR2/CD21 do sistema C3d do 
linfócito. 
Outro complexo viral, o gp85/42 
atua como um co-receptor de 
ligação a moléculas MHC de 
classe II do linfócito. 
Ocorre então, infecção dos 
linfócitos B nas criptas das 
tonsilas, destacando-se a 
importância da molécula CD21 
na infecção de células B. 
Essas duas interações tornam 
possível a adesão e 
internalização dos vírus nos 
linfócitos B. 
O epitélio da orofaringe é o local 
de replicação primária, mas não 
se sabe ainda qual o mecanismo 
de infecção, uma vez que essas 
células epiteliais são expressam 
CD21 ou moléculas MHC de 
classe II. 
 
Imunidade humoral: ativação 
timo dependente 
O linfócito B, ou seja, a 
imunidade humoral, tem dois 
tipos de ativação que ocorre nos 
linfonodos: 
- Ativação timo independente: a 
célula B se ativa sozinha e não 
depende do timo para isso. 
- Ativação timo-dependente: 
precisa da célula T para se 
ativar. 
Ativação timo-independente: 
Na infecção por EBV temos essa 
via de ativação da resposta 
humoral. 
 
A CR2 é um receptor de 
complemento. 
BCR é um anticorpo de 
membrana que se comporta 
como receptor de célula B. 
A seta laranja aponta para o 
linfócito B. 
A seta verde aponta para uma 
estrutura similar a uma coroa 
que representa as proteínas 
opsonizantes que estão 
envolvendo o vírus. 
O BCR reconhece os antígenos 
virais e sinaliza para o núcleo do 
linfócito B para que ele se ative. 
Mas essa sinalização não basta 
para ativar, é necessária a ajuda 
da CD2/CD21. 
Esse CD21 reconhece a proteína 
BCR que está envolvendo o 
vírus, depois do reconhecimento 
ele sinaliza o núcleo para 
induzir a ativação. Esse CD21 
vai funcionar como um segundo 
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sinal que amplifica a sinalização 
para o núcleo. 
Agora com essas duas 
sinalizações o linfócito B 
consegue se ativar.Esse linfócito B ativado só 
produz anticorpo da classe IgM 
e não produz memória 
imunológica, é uma resposta 
mais simples. 
 
Ativação timo-dependente 
Essa reposta será mais intensa 
e mais protetora, pois nessa 
além da sinalização do BCR, do 
CD21, teremos a co-
estimulação do linfócito T. 
Nessa resposta temos a 
ativação de IgM, IgA e IgG e 
ativação de memória 
imunológica, por isso que ela é 
mais eficaz em comparação à 
timo-independente. 
O linfócito B reconhece o 
antígeno, endocita, processa. 
Logo após ele se comporta como 
uma célula apresentadora de 
antígeno, uma vez que ele 
apresenta esse antígeno ao 
linfócito T diferenciado (Th2). O 
objetivo é que esse linfócito T 
co-estimule o linfócito B para 
que ele se ative e produza 
anticorpos. 
 
O vírus é capaz de infectar 
tanto células B naives quanto 
células B de memória. E os 
linfócitos T citotóxicos serão 
capazes de induzir a latência 
nesses dois tipos e essas células 
ficarão inativas servindo de 
reservatório. 
O agente etiológico se propaga 
pela corrente sanguínea 
chegando a acometer 10% ou 
mais dos linfócitos circulantes. 
 
Resumindo: 
- O EBV pode se replicar em 
células B e células epiteliais 
permissíveis para sua 
replicação. 
- O EBV pode estimular 
crescimento e imortalizar as 
células B (impede apoptose). 
- O EBV pode causar infecção 
latente das células B na 
presença de células T. 
Nas células epiteliais e nas 
células B ocorre a transcrição e 
tradução da proteína ativadora 
de transcrição ZEBRA que ativa 
os genes precoces imediatos do 
vírus e o ciclo lítico. 
 
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EBV – Bases Patogênicas 
O vírus estabelece com 
diferentes células do indivíduo 
infectado dois tipos 
simultâneos de interação: 
Na primeira, referente a 
infecção a longo prazo e ao 
potencial oncogênico do vírus, 
há infecção lítica e 
espalhamento viral. 
Na segunda, há infecção 
lisogênica dos linfócitos B, com 
disseminação do DNA viral entre 
essas células, levando à 
persistência do DNA viral, 
estabelecendo assim o quadro 
de infecção latente. 
 
A proliferação das células 
infectadas (lembra que o vírus 
atua induzindo a proliferação 
celular?) resulta em aumento do 
tecido linfoide em diferentes 
regiões somáticas. 
O agente viral pode determinar 
a diferenciação de linfócitos B 
em plasmócitos e promover 
grande produção de anticorpos. 
Os títulos de imunoglobulina M 
(anticorpo de fase aguda) 
produzidos pelas células 
infectadas se elevam. 
Há, igualmente, proliferação 
linfoide generalizada não só 
pelo aparecimento viral, mas 
também pelo aparecimento de 
linfócitos TCD8 citotóxicos 
empenhados na destruição de 
linfócitos infectados. (Essa 
proliferação explica a leucocitose 
do paciente acometido pela MI) 
* Então o que explica o aumento 
das regiões linfoides do paciente 
é tanto a presença de células B 
imortais infectadas que estão 
proliferando, quanto a presença 
de células B protetoras 
produtoras de anticorpos, e 
devido à grande quantidade de 
linfócitos T citotóxicos. 
Os principais anticorpos 
encontrados são o IgM, que é o 
primeiro a ser produzido, IgG 
que é o mais numeroso no soro 
e o IgA que está relacionado à 
proteção de mucosas. 
Os anticorpos podem ser 
encontrados na circulação 
(imunidade humoral sistêmica) 
ou em mucosas (imunidade 
humoral local). 
A imunidade celular é mais 
importante que a resposta 
humoral no controle do 
processo infeccioso 
desencadeado pelo EBV. 
Na fase inicial da infecção, as 
células NK são importantes no 
controle da proliferação dos 
linfócitos B infectados por EBV, 
os macrófagos ajudam, porém a 
NK é mais importante por se 
tratar de vírus e devido a sua 
citotoxicidade. 
Em uma fase subsequente, 
ocorre a produção de células T 
citotóxicas que reconhecem os 
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antígenos nucleares do EBV e as 
proteínas latentes de 
membrana. 
Os níveis de marcadores de 
ativação de células T e de IFN-
gama séricos mostram-se 
elevados. 
A principal característica 
patológica da MI é a notável 
resposta proliferativa no 
âmbito do sistema mononuclear 
fagocitário, especialmente nos 
linfonodos. 
O baço também é um órgão 
linfoide periférico e é marcado 
pela infiltração de sua estrutura 
fibromuscular por células 
mononucleares, de modo que 
tanto a cápsula quanto as 
trabéculas são invadidas pelos 
linfócitos em proliferação. 
O baço é considerado um filtro 
sanguíneo então ele será mais 
ativado quando tivermos 
antígenos no sangue. Ou seja, 
quando o vírus cai na corrente 
sanguínea, ele é atraído para ser 
filtrado no baço. 
* Isso pode explicar a ocorrência 
de esplenomegalia e ruptura 
esplênica na MI. 
Ao longo da infecção o indivíduo 
pode apresentar: 
1 – Uma resposta celular 
satisfatória, que implica na 
resolução clínica. 
2 – Uma resposta celular 
insatisfatória que possibilita a 
evolução para doença 
proliferativa. 
3 – Não apresentar resposta e 
desenvolver MI fulminante ou 
síndrome hemofagocítica. 
Diagnóstico: 
 
O primeiro anticorpo a ser 
produzido é o IgM e logo depois 
o IgG, ainda na fase aguda da 
infecção. 
A IgM cai logo após a fase aguda 
justificando seu papel como 
marcador de fase aguda. 
A IgG permanece alta por toda a 
vida do indivíduo, mas através 
dele não é possível diferenciar 
uma infecção ativa da 
pregressa. 
IgM e IgG +: fase aguda 
IgM – e IgG +: fase tardia 
Dois antígenos virais também 
podem ser diretamente dosados: 
- Antígeno inicial: associado às 
formas mais graves, como o 
carcinoma nasofaríngeo e o 
linfoma de Burkitt, então a 
presença dele serve de 
sinalizador da forma grave da 
doença. 
- Antígeno nuclear: auxilia no 
diagnóstico agudo. Se ele 
estiver presente significa fase 
tardia, se a sua dosagem for 
negativo significa fase aguda. 
Observe que no gráfico ele inicia 
baixo e chega ao seu pico 
apenas no 6º mês de infecção. 
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Impacto do sistema imunitário 
em infecção pelo CMV 
O citomegalovírus assim como o 
EBV também gera uma resposta 
inata e adaptativa. 
Na inata teremos a participação 
de macrófagos, DC, NK, sistema 
complemento. Os macrófagos e 
as células dendríticas drenam o 
tecido e levam a ativação do 
linfócito T, teremos o TCD4 
estimulando a fagocitose e o 
TCD8 matando por 
citotoxicidade. Os linfócitos B 
são ativados e são produzidos 
anticorpos específicos contra as 
glicoproteínas virais. 
Na maioria dos pacientes, assim 
como na EBV, a doença é 
autolimitada e evolui sem 
deixar sequelas. 
 
 
A clínica se constitui de sinais 
de infecção viral, como febre, 
mialgia, artralgia e cefaleia, 
acometendo o baço e gerando 
esplenomegalia. No entanto, 
sinais como linfadenopatia e a 
faringite se tornam incomuns no 
quadro de mononucleose por 
CMV. 
O aparecimento de rash após o 
uso de amoxicilina não é 
incomum. 
Nesse quadro os exames 
laboratoriais podem se 
assemelhar ao da mononucleose 
por EBV, porém a ausência de 
anticorpos heterófilos será 
fundamental para o diagnóstico. 
O diagnóstico de certeza 
necessita de um exame que 
confirme a presença do vírus ou 
detecte indiretamente sua 
presença. Nesse momento 
podemos utilizar a cultura 
celular, ensaios sorológicos e o 
PCR, método mais sensível 
utilizado por detectar o genoma 
viral. 
Toxoplasmose: 
Os exames laboratoriais se 
mostram totalmente 
inespecíficos, podendo 
apresentar uma discreta 
elevação dos marcadores 
hepáticos. A presença de 
linfócitos atípicos também se 
encontra presente. 
Pode haver elevação das 
transaminases. 
O diagnóstico de certeza é 
marcado pela sorologia e um 
título de IgM positivo. A 
presença de IgG isoladamente 
indica uma infecção pregressa. 
Logo, em caso de dúvida de uma 
infecção aguda, pode ser feito 
um teste de avidez paraIgG. 
O padrão-ouro pouco utilizado se 
dá pela visualização do 
toxoplasma em líquidos ou 
tecidos corporais. 
 
 
 
 
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HIV 
Após 3 a 6 semanas de 
inoculação do vírus HIV, 50% a 
70% dos pacientes apresentam 
um quadro clínico agudo 
conhecido como síndrome 
aguda do HIV. 
Essa síndrome nada mais é do 
que uma síndrome 
mononucleose-like mediada por 
uma soroconversão sintomática 
daqueles que adquiriram o vírus 
e ocorre juntamente com um 
surto de viremia plasmática. 
O quadro é típico de uma 
síndrome viral aguda com febre, 
faringite, linfadenopatia (70%), 
cefaleia, mal estar, podendo 
estar acompanhada de um rash 
maculopapular eritematoso. 
Foram observadas infecções 
oportunistas nesse período. 
Ocorrem aqui também diversos 
distúrbios do sistema imune 
com inicial redução de CD4+ e 
CD8+ com posterior inversão da 
razão entre ambas. 
A maioria dos pacientes se 
recupera do quadro com um 
período de latência do vírus, 
entretanto até 10% evoluem 
para uma forma fulminante e 
potencialmente fatal. 
Laboratório: leucopenia, 
trombocitopenia e elevação das 
transaminases. Pode haver 
linfocitose com linfócitos 
atípicos. 
O diagnóstico é feito através da 
soroconversão pelo teste Elisa 
ou pelo teste rápido. Se tratados 
com antirretroviral nessa fase 
alguns pacientes conseguem a 
negativação da soroconversão, 
porém a maior parte deles 
retoma com a viremia voltando 
a soroconverter. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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