Imunologia das Hepatites Virais

Prévia do material em texto

1 
Gabriela Espíndola 
2023.2 
Imunologia das Hepatites Virais 
Imunidade contra vírus 
Os vírus são microrganismo intracelulares obrigatórios, então dependem da maquinaria das células dos hospedeiros. 
Eles usam ácidos nucleicos para a síntese de proteínas que levarão a lesão tecidual e a morte celular → efeito 
citopático. Ou seja, o vírus por si só já pode causar a destruição da célula. 
O vírus se liga a um receptor e entra na célula, alterando 
a síntese de proteínas e induzindo a síntese de proteínas 
virais, que podem ser expressas na membrana celular pelo 
MHC I (presente em todas as células), gerando a ativação 
dos linfócitos TCD8, que gera a destruição celular por 
necrose ou apoptose. A partir da síntese dessas 
proteínas, temos a síntese do próprio virus, que usa a 
própria membrana celular para se recobrir, o que 
chamamos de brotamento do vírus. Além disso, a própria 
citolise da célula pode gerar a liberação das proteínas 
virais. 
Os vírus podem gerar tanto a resposta imune inata quanto a adaptativa. Na imunidade inata, as células infectadas 
produzem interferon, que inibe a replicação viral, temos também a ação das células NK, que geram a lise da célula 
infectada (similar ao LTDC8 na imunidade adaptativa). Além disso, alguns vírus tem a capacidade de inibir a expressão 
de MHC I, e a célula NK reconhece essas células que não tem o MHC I como células anormais, gerando necrose ou 
apoptose dessas células. A célula NK reconhece estruturas na superfície celular, como o MHC I e esse reconhecimento 
é inibitório, ou seja, se a célula expressa o MHC I, não há ação das células NK. Porém nos casos de infecção viral, nos 
quais o vírus inibe a expressão do MHC I, temos a ausência desse sinal inibitório, assim, a célula NK percebe que há 
alguma coisa diferente na célula e gera a resposta. 
Já na imunidade adaptativa, temos a produção de Ac pelos linfocitos B, que são muito importantes na fase extracelular 
do virus, já que na fase intracelular os Acs não conseguem agir. Os Acs exercem uma ação neutralizante sobre o virus, 
impedindo que ele entre em outras células, além disso, eles tem a função de opsonização e de ativação de fagócitos, 
impedindo a infecção inicial ou a infecção célula-célula. Os Acs impedem a infecção viral inicial em um segundo contato 
com o virus, já que eles já estarão circulantes, é o que acontece nas vacinas, fazendo com que o virus não consiga nem 
infectar as celulas. 
A principal celula efetora da imunidade adaptativa contra virus é o linfocito TCD8 que é ativado via MHC I da propria 
célula infectada. Porém essas celulas infectadas podem ser fagocitadas e apresentadas via MHC II pelas APCs ao LTCD4, 
que libera citocinas que ativarão o LTCD8. 
Os virus apresentam seus mecanismos de evasão da resposta imune: 
• Alteração dos Ag de superfície→ deixam de ser reconhecidos pelos Ac (ex: vírus influenza, HIV) 
• Inibição da formação do MHC I 
• Produção de PTN inibitórias da célula NK 
• Produção pelo vírus de PTN “inibitórias” →inibe ativação de macrófagos 
• Ativação de receptores inibitórios de linfócitos T CD8 →interrupção da ativação prematuramente 
Hepatite A 
Principal causa de hepatite no mundo, sendo considerada um problema sanitario pela sua transmissão oro-fecal → 
aumento do numero de casos em paises em desenvolvimento: África, India e Brasil. 
• Acomete mais crianças e adultos jovens 
 
2 
Gabriela Espíndola 
2023.2 
• Não cronifica (não quer dizer que o paciente não possa ter um quadro fulminante) 
• Vacina muito eficaz (95-100%)→ duas doses com intervalo de 6 meses (12 e 18 meses) 
• Apenas 1 sorotipo identificado 
• Doença muito contagiosa 
• Virus extremamente resistente (eliniado praticamente intacto nas fezes) 
• Média de incubação de 28 dias 
• Crianças oligossintomaticas → é um problema, pois a criança pode transmitir antes de ter o quadro clinico. 
Fisiopatologia 
O virus pode induzir uma resposta imune humoral e celular, mas a celular é a mais importante na patogenese das 
lesões. Sendo assim, nas hepatites, o efeito nas celulas não é pelo efeito do virus, mas sim pela resposta imune. Temos 
inicialmente a produção de IgM e IgA, além da participação do LTCD8 gerando a destruição das celulas infectadas. 
nesse gráfico conseguimos ver que o vírus é eliminado nas fezes antes 
mesmo do inicio do quadro clinico, o que é um problema por exemplo, 
em creches, abrigos ou até mesmo em residências. Num primeiro 
momento, teremos a produção da IgA e IgM anti-HAV e numa fase mais 
tardia teremos a produção da IgG anti-HAV. 
Os pacientes que foram vacinados terão IgG positiva. 
Como é a infecção pelo HAV? O vírus infecta as células epiteliais da 
mucosa digestiva e se prolifera, depois consegue atingir a circulação e 
vai para o fígado pelo sistema porta, tendo um tropismo pelos hepatócitos, onde se prolifera, atinge os canalículos 
biliares e é eliminado nas fezes junto com a bile. 
Os mecanismos de eliminação do vírus na bile e no sangue independe da necrose do hepatócito, já que altos títulos 
de vírus são observados nas fezes antes de manifestações clínicas ou laboratoriais da infecção. 
O dano não é causado por efeito citopático viral, mas por ação de linfócito T CD8. 
Quadro clínico: 
• Variável: 
• Assintomático 
• Quadro febril+icterícia 
• Colúria+hipocolia fecal (fezes mais claras e urina mais escura) 
Sintomáticos: crianças 15% e adultos 75%. 
Laboratório: 
• ↑ transaminases (TGO e TGP) 
• Ainda na fase prodrômica (antes do quadro clinico) 
• Pico na fase ictérica 
• Ig M 
• Detectada no final da fase de incubação 
• Positiva por 2-6 meses. 
• Falsos negativos são extremamente raros 
 Tratamento: suporte 
 
3 
Gabriela Espíndola 
2023.2 
Profilaxia: 
• Boa higiene 
• Condições sanitárias adequadas 
• Imunoglubulina → Ac especifico contra hepatite A. É uma imunização passiva, assim o paciente não é exposto ao 
antígeno HAV e não produz anticorpos. 
• Pode ser eficaz se aplicada até duas semanas após exposição 
• Está indicada para contactante íntimo 
• Proteção de 1 a 3 meses (1/2 vida da Ig) → não é uma imunidade duradoura. 
• Vacina: 
• Vírus vivo inativado 
• Proteção de cerca de 95% 
• Duas doses com intervalo de 6 meses entre elas 
• O teste sorológico antes da vacina pode ser útil para adultos e adolescentes 
Hepatite B 
• Acometimento de 350 milhões de pessoas no mundo → muito prevalente na região norte do Brasil, alguns países 
da África e Ásia. 
• Pode evoluir para doença crônica 
Transmissão por via sanguínea (transmissão sexual muito prevalente) 
• Risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular em 60% dos pct 
• Quadros mais graves em pct com hepatite D associada 
• Incubação de 50 a 180 dias → paciente está transmitindo a doença sem nem saber 
• Pode ter doenças associadas: 
• Poliarterite 
• Glomerulonefrite 
• Crioglobulinemia 
Eritrema nodoso 
E muitas vezes o diagnostico da HB é feita por essas manifestações associadas. 
• Pode ter um grau variado de gravidade: 
• Discreta e transitória 
• Grave e prolongada 
• Fulminante 
• Peptídeos virais expressos via MHC I → ativação de linfócitos T CD8 
 
4 
Gabriela Espíndola 
2023.2 
O que ocorre no quadro da doença é uma correlação entre o vírus, a genética e o ambiente. Sabe-se que uma resposta 
Th1 está relacionada ao controle da infecção, enquanto uma resposta Th2 se relaciona a persistência viral por 
inativação da resposta Th1. 
Na imagem ao lado vemos a imagem do vírus da Hepatite B. Temos o 
HBsAg, que é um Ag de superfície, sendo o primeiro antígeno que gerará 
a produção de Ac. Temos também o Ag da cápsula, o HBcAg, que é difícil 
de ser dosado, pois não é solúvel. O HBeAg é um antígeno solúvel, que 
pode ser dosado com facilidade. Além desses antígenos temos o DNA 
viral, que também pode ser utilizado em métodos diagnósticos. 
 
Transmissão: 
• Neonatal 
• Sexual 
• Usuários de drogas 
• Transplante de órgãos e transfusãode sangue 
Quadro Clínico: 
• Assintomáticos e autolimitados 
• Febre, icterícia, astenia, artrite, exantema, além das outras doenças associadas. 
 
 
Mecanismos de Evasão da Resposta Imune 
• Modificação dos Ags virais para não serem reconhecidos pelos Ac 
• Linfócitos com ↓ função 
• ↓ da produção de IFN → ↓ expressão de MHC I → menor ativação de LTCD 8 
• Vírus mutante 
• ↑ Célula T supressoras → ↓ resposta ao vírus 
Diagnóstico 
Pode ser feito através da sorologia ou da detecção do Ag viral a depender da fase. Na fase prodrômica, temos HBsAg 
e HBeAg +, mas não temos a produção de Ac (demora de 5 a 7 dias) e aumento de transaminases. 
• Fase ictérica: Anti- HBc e IgM e transaminases ainda mais aumentadas 
• Anti-Hbe: indica diminuição da replicação viral e sinal de que o paciente está encaminhando para recuperação. 
• Anti HBs: Indica cura e imunidade (pacientes vacinados). 
• Fase de janela imunológica: HBsAg e Anti-HBs – e Anti-HBc + (???) 
• Hepatite crônica: HBsAg + por mais de 6 meses. Antígeno viral não conseguiu ser combatido 
• Vacinado: Anti-HBs + 
 
 
 
Resposta imune adequada → Fase aguda exuberante → Cura: 90 a 95% (adultos) 
Resposta imune inadequada → Fase aguda assintomática ou subclínica → Cronificação 
 
 
5 
Gabriela Espíndola 
2023.2 
 
A infecção crônica da HB tem 4 fases: 
Fase de imunotolerância: 
• Elevada replicação viral, sem evidência de agressão hepatocelular, já que quem agride o hepatócito é o sistema 
imune. 
• Transaminases normais ou pouco ↑ 
Fase de imunoclearance: 
• Diminuição da carga viral com grande citólise 
• ↑ transaminases, pela destruição dos hepatócitos. 
Fase de portador inativo: 
• Níveis muito baixos ou indetectáveis de replicação viral: equilíbrio entre infecção e sistema imunológico. 
• HBeAg/anti-Hbe positivos 
Fase de reativação: 
• Retorno da replicação viral 
• Pode ocorrer por mutação viral ou imunossupressão → perda do equilíbrio da fase do portador inativo. 
Profilaxia: 
• Precaução com sangue e fluidos 
• Vacina (logo na maternidade) 
• Imunoglobulina: em caso de acidentes ou RN. Pode ser que a pessoa tenha tomado a vacina, mas não tenha 
soroconvertido. Nesses casos, o individuo deve tomar a Ig. 
Tratamento 
• IFN α: efeito imunomodulatório 
Hepatite B neonatal 
• É a principal causa de doença crônica hepática→↑risco de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular 
• Transmissão transplacentária/ no momento do parto 
 
6 
Gabriela Espíndola 
2023.2 
• Depende da carga viral da gestante 
• Mãe com HbeAg +→ risco de contaminação fetal de 70-90% no período perinatal 
Hepatite B congênita: 
• Através da via hematogênica transpacentária 
• Não é contraindicação para o aleitamento materno 
• Infecção materna precoce → menor risco fetal. Quando mais precoce a fase aguda menor a chance de 
transmissão transplacentária. 
• Infecção aguda no 1o trimestre →transmissão de 10% 
• Infecção aguda no 2o ou 3o trimestre → transmissão de 60% 
Quadro Clínico 
• Icterícia 
• Febre 
• astenia 
• Artrite 
• Exantema 
• Geralmente as alterações desaparecem com 1 a 3 meses 
• 90% evoluem para hepatite crônica 
Diagnóstico: 
• Agudo: HBsAg e anti-HBc IgM 
• HBeAg: 
• Marcador de replicação viral 
• Positivo no início do quadro 
• Negativo em uma fase mais 
• HbsAg positivo por >6 meses → doença crônica 
•Tratamento e prevenção 
• Vacinação 
• Imunoglobulina: 
• Para filhos de mães HBsAg + 
• Associado a vacina 
• Feito nas 1as 12 horas até 7 dias 
• Não precisa de cesárea 
• Limpar o bebê logo após o nascimento 
Hepatite C 
• Afeta 170 milhões de pessoas no mundo (hepatite B é mais frequente) 
Como a IgM não passa pela placenta, se o RN tiver IgM +, 
ele tem a doença. 
Se ele tiver o HBsAg, indica que houve a infecção, mas não 
necessariamente que a criança terá a HB, pois o sistema 
imunológico pode responder. 
 
7 
Gabriela Espíndola 
2023.2 
• Transmissão vertical ou sanguínea 
• 80% evoluem para as formas crônicas da doença 
• Mais em mulheres 
• Lesão autoimune desencadeada pelo vírus 
• Maior risco de cronicidade: 
• Idade avançada 
• Sexo masculino 
• Uso de álcool 
• Infecção de outro vírus associada 
• Imunossuprimidos 
• Uso de medicamentos imunossupressores 
• Uso de drogas 
Patogênese 
A célula infectada é reconhecida e ocorre a destruição da célula, gerando uma lesão hepatocelular. Temos dois tipos 
de lesão auto imune: 
Tipo 1: 
• Ac antimúsculo liso (SMA) e/ou Ac antinuclear (ANA) positivo 
Tipo II: 
• Ac microssomal anti-hepático ou antirrenal (LKM) positivo. 
• Associado a deficiência de Ig A 
• Curso mais grave → rápida evolução para cirrose hepática 
Quando o paciente tem uma resposta Th1, temos IL-2 e IFN e estimulo para a resposta antiviral, enquanto que na 
resposta Th2, teremos IL-4 e IL-10, com secreção de anticorpos e consequente inibição da resposta Th1. O 
desequilíbrio entre Th1 e Th2 gera uma incapacidade na eliminação do vírus gerando a cronicidade da doença. 
Hepatite D 
O HDV depende do HBV para produzir seu envoltório proteico. Assim, para que o paciente se infecte pelo HDV precisa 
estar infectado pelo HBV, além disso, pode gerar uma reativação do HBV. 
Hepatites autoimunes 
É impossível começar a falar da hepatite autoimune sem falarmos de tolerância imunológica, que é a capacidade 
imunológica de não reagir contra antígenos próprios. Os linfócitos que expressam receptores contra moléculas 
próprias são eliminados durante seu processo de maturação. Quando temos falhas nesses mecanismos de tolerância 
temos as doenças autoimunes. 
Mecanismo de tolerância central → medula óssea (LB) ou timo (LT): o linfócito ainda imaturo reconhece um 
autoantígeno, ele tem 3 destinos: apoptose (eliminação), mudança nos receptores (apenas células B) ou pode ser 
inibido pelos linfócitos Treg. 
Mecanismo de tolerância periférica: o linfócito reconhece o autoantígeno e pode ter 3 destinos: anergia (não gerar 
replicação e nem resposta), apoptose ou supressão (células Treg). 
 
8 
Gabriela Espíndola 
2023.2 
Processo de ativação linfocitária: a célula dendrítica apresenta o 
antígeno via MHC de classe I ou II, que será reconhecido pelo 
receptor TCR da célula T com a ajuda das moleculas 
coestimuladoras (B7 e CD25), gerando a proliferação de células 
efetores e células de memória → antígeno imunogênico. Quando 
temos o reconhecimento de autoantígenos, a célula não reage 
(ignorância imunológica) ou é suprimida ou é eliminada (ag 
tolerogênico). 
O tipo de resposta vai depender: 
• Natureza do Ag 
• Sinais co-estimulatórios 
• Via de administração do Ag 
Quadros infecciosos induzindo autoimunidade 
Existem basicamente 2 mecanismos: O microrganismo pode induzir a célula 
a apresentar Ags próprios, estimulando as células T e gerando o 
reconhecimento; ou podemos ter o chamado mimetismo molecular, que é 
quando vírus começa a expressar proteínas similares as proteínas do 
hospedeiro confundindo o sistema imune e gerando a autoimunidade. 
Hepatite autoimune 
• Descrita a pouco mais de 70 anos 
• Pico de idade: (doença bimodal) 
• 10-20 anos 
• 40-50 anos 
• Acomete mais mulheres, provavelmente por alteração hormonal 
Quadro clínico: 
• Início insidioso 
• Cirrose hepática 
Diagnóstico: 
• É necessário biopsia de fígado 
• Quadro histológico: hepatite agressiva crônica, com infiltrado de células mononucleares nas regiões portais, 
com plasmócitos abundantes, que não são comuns nas outras hepatites. 
Patogênese 
Uma das teorias é que exite uma proteína na superfície do hepatócito chamada ASGPR, que é reconhecida pelos 
linfócitos TCD4 atraves de uma expressão anormal de MHC II, ativando linfócito TCD4, diminuindo as funções das 
células Treg com aumento da produção d e ACs e da lesão hepática. 
• Não seria um problema tão grande os hepatócitos apresentarem o MHC I e II em sua superfície se as células T 
reguladoras estivessem exercendo sua função normalmente. 
Resumindo• Nas hepatites virais o principal dano é da resposta imunológica 
• Pouco efeito citopático do vírus 
 
9 
Gabriela Espíndola 
2023.2 
• Vias de transmissão e evolução diferentes com quadro clínico muito semelhante na maioria dos casos. 
• Pacientes transfundidos antes de 1992 tem maior chance de terem hepatite B, pois a sorologia contra esse vírus foi 
descoberta nesse ano. 
• Autoimunidade pode ser causada por falha nos mecanismos de tolerância imunológica