Febre de origem indeterminada ou obscura

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MÓDULO FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO | Luíza Moura e Vitória Neves 
FEBRE DE ORIGEM 
INDETERMINADA OU OBSCURA 
DEFINIÇÃO FOI OU FOO 
Qualquer doença febril prolongada sem uma 
etiologia estabelecida, mesmo com avaliação e 
exames diagnósticos intensivos. 
Tem como definição: 
→ Febre > 38,3°C (pelo menos duas ocasiões); 
→ Duração ≥ 3 semanas; 
→ Ausência de imunocomprometimento; 
→ Diagnóstico incerto, mesmo após anamnese 
completa, exame físico e exames 
obrigatórios: 
EXAMES OBRIGATÓRIOS 
VHS e PCR 
Contagem de plaquetas; 
Contagem total e diferencial de leucócitos; 
Medidas dos níveis de: hemoglobina, eletrólitos, 
creatinina, proteínas totais, fosfatase alcalina, 
alanina aminotransferase, aspartato 
aminotransferase, lactato desidrogenase, creatina-
quinase, ferritina, fatores antinucleares e fator 
reumatoide; 
Eletroforese de proteínas; 
Exame comum de urina; 
Hemoculturas (n = 3); 
Urocultura; 
Radiografia de tórax; 
Ultrassonografia abdominal; e 
Teste cutâneo com tuberculina (TCT). 
 
 
ETIOLOGIA 
As causas e a frequência de FOI variam com o 
tempo, o local onde foi feito o estudo e os 
critérios conceituais utilizados. 
Fatores que têm se responsabilizado pelo 
aumento do número de casos de FOI: 
→ Uso indiscriminado de antibióticos e anti-
inflamatórios; 
→ Erros ou má interpretação de exames 
laboratoriais; 
O diagnóstico da FOI não se prenda a uma 
propedêutica fixa, pois existem métodos 
complementares avançados e mais adequados 
para cada caso; 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
O diagnóstico diferencial da FOI é extenso, mas é 
importante lembrar que a FOI é normalmente 
causada por uma apresentação atípica de uma 
doença comum do que por uma doença muito rara. 
DOENÇA COMUM 
Possíveis causas da FOI: 
1. Infecções: bacterianas; fúngicas; parasitárias; 
virais. 
2. Doenças inflamatórias não infecciosas: 
vasculite; doença granulomatosa; síndromes 
autoinflamatórias; etc. 
3. Neoplasias; 
4. Distúrbios da termorregulação. 
 
 
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FEBRE INDUZIDA POR FÁRMACOS 
Praticamente todos os fármacos podem causar 
febre, mesmo após um longo prazo de uso. 
A febre induzida por fármacos, incluindo DRESS 
(reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas 
sistêmicos), costuma estar acompanhada por 
eosinofilia e também por linfadenopatia, que pode 
ser extensa. 
Normalmente causada por: 
→ Alopurinol; 
→ Carbamazepina; 
→ Lamotrigina; 
→ Enitoína; 
→ Sulfassalazina; 
→ Furosemida; 
→ Antimicrobianos (sulfonamidas, 
minociclina, vancomicina, antibióticos β-
lactâmicos e isoniazida); 
→ Fármacos cardiovasculares (ex.: quinidina); 
→ Fármacos antirretrovirais (ex.: nevirapina). 
HIPERTERMIA INDUZIDA POR 
EXERCÍCIOS 
Se caracteriza por uma temperatura corporal 
elevada: 
→ Associada a exercício moderado a intenso; 
→ Com duração de meia hora a várias horas; 
→ Sem elevação nos níveis de PCR ou VHS; 
Normalmente, esses pacientes suam durante a 
elevação da temperatura. 
ABORDAGEM INICIAL E DIAGNÓSTICO 
ABORDAGEM INICIAL 
1. Certificação da existência da febre e suas 
características. 
Descartar: 
→ Febres factícias; 
→ Hipertermias habituais; e 
→ Aumentos fisiológicos da temperatura. 
2. História clínica minuciosa e completa; 
→ Dados epidemiológicos (lugar de origem e 
onde reside); 
→ Viagens; 
→ Hábitos pessoais; 
→ Exposição a animais ou drogas; 
→ Comorbidades; 
→ Histórias sexual; 
→ Patológica pregressa, familiar e 
ocupacional; 
→ Anamnese dirigida. 
3. Internação hospitalar, 
Quando necessário, para: 
→ Comprovação da febre; 
→ Casos mais graves; 
→ Realização de exames com algum risco; 
→ Facilitar a investigação. 
4. Exame físico detalhado repetido 
sistematicamente durante a evolução; 
Inclui: 
→ Ectoscopia completa; 
→ Exame da genitália; 
→ Toque retal quando indicado; 
→ Exame completo das mamas; 
→ Palpação do trajeto de artérias temporais; 
→ Fundo de olho; 
→ Palpação da tireoide. 
5. Pareceres especializados se necessários. 
6. Assegurar que a rotina mínima de exames 
complementares foi realizada – rotina inteligente 
de exames. 
Rotina inteligente: 
→ É a rotina mínima de solicitação dos 
exames complementares, antes de 
classificar a febre como FOI. 
 
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7. Suspensão dos medicamentos usados pelo 
paciente ou troca para outra classe daqueles que 
forem imprescindíveis. 
8. Orientação ao paciente e à família sobre 
complexidade FOI e a possibilidade de demora 
no diagnóstico ou até de não ter um diagnóstico, 
a despeito de uma investigação completa, 
dispendiosa e desgastante. 
9. Excluir: 
→ Doenças potencialmente graves e tratáveis 
(tuberculose, colecistite, endocardite, 
abcesso subfrênico e salmonelose 
prolongada) 
→ Febre provocada por medicamentos; 
→ Imunodepressão subjacente. 
INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL 
A investigação deve ser racional e personalizada. 
Qualquer indício determina a ordem e quais 
exames deverão ser realizados. 
Se não houver indícios: a investigação deve 
partir dos exames mais simples e menos 
agressivos para os mais complexos. 
INVESTIGAÇÃO DA FOI SEM 
INDÍCIOS 
1. Primeiros exames a serem solicitados, buscando 
indícios fisiológicos e/ou anatômicos para posterior 
abordagem: 
HEMOGRAMA COMPLETO 
Leucocitose: frequente, mas inespecífica. 
Leucopenia: pode ser encontrada em leucoses 
aleucêmicas, TB miliar, linfomas, LES, Calazar e 
Febre Tifóide; 
Eosinofilia: aponta para os diagnósticos de 
Esquistossomose aguda, linfoma de Hodgkin, 
poliarterite nodosa e reações a drogas; 
Linfocitose: ode ser evidenciada em TB, 
toxoplasmose, CMV, EBV; 
Linfopenia: sugere doenças como HIV, LES e 
sarcoidose; 
Linfócitos atípicos: reações a drogas, CMV, 
toxoplasmose e EBV; 
Trombocitose: observada em carcinomas, 
hipernefroma, linfomas, TB e angeíte temporal. 
Trombocitopenia: comum em leucoses, linfomas, 
LES, vasculites e HIV; 
Anemia hipo/micro: pode estar relacionada a 
sangramento oculto do TGI neoplasia de cólon. 
VHS 
Muito aumentado em: 
→ Colagenoses; 
→ Neoplasias; 
→ TB; 
→ EI subaguda; 
→ Osteomielite; 
→ Abscessos; 
→ Doenças mielodisplásicas. 
RADIOGRAFIAS DE TÓRAX 
Devem ser seriadas enquanto durar a FOI. 
HEMOCULTURAS 
Pelo menos três sets para bactérias aeróbias e 
anaeróbias, além de culturas para fungos e 
micobactérias. 
EAS 
Piúria estéril: diagnóstico de TB renal deve ser 
aventado. 
Proteinúria: colagenoses devem ser pesquisadas. 
EXAME PARASITOLÓGICO DE FEZES 
Pelo menos 3 amostras, usando os métodos de 
pesquisa de ovos leves e pesados e larvas. 
URINOCULTURA 
Especialmente no grupo pediátrico, já que em 
adultos pode significar apenas bacteriúria 
assintomática. 
 
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UREIA E CREATININA 
Em caso de insuficiência renal, pensar e: 
→ Endocardite infecciosa; 
→ TB renal; 
→ Leptospirose; 
→ Poliarterite nodosa; 
→ LES; e 
→ Sarcoidose. 
TRANSAMINASES HEPÁTICAS 
AST e ALT 
FOSFATASE ALCALINA 
Aumentada em doenças ósseas e hepáticas. 
BILIRRUBINA TOTAL E FRAÇÕES 
Para o diagnóstico diferencial de icterícias. 
CÁLCIO, FÓSFORO, ÁCIDO ÚRICO 
Podem estar aumentados em neoplasias ocultas. 
SOROLOGIAS 
Toxoplasmose; EBV; CMV; HIV; Doença de 
Chagas; Histoplasmose. 
TSH, T4 LIVRE 
Hipertireoidismo e tireoidite subaguda. 
ELETROFORESE DE PROTEÍNAS 
Aumento monoclonal: Mieloma Múltiplo (causa 
incomum de FOI). 
ASO 
Febre Reumática 
FAN 
Fala a favor de LES se > 1: 40 e de outras 
colagenoses se < 1: 40. 
FATOR REUMATOIDE 
Positivo em 70% dos adultos com Artrite 
Reumatoide; 
Negativo em 90% das Doença de Still. 
 
cANCA 
Granulomatose de Wegener. 
pANCA 
Poliarterite nodosa (7 – 36% HbSAg +). 
PSA 
Em homens acima de 50 anos. 
ULTRASSONOGRAFIA DE ABDOME 
TOTALTOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA DE 
TÓRAX, ABDOME E PELVE COM 
CONTRASTE. 
 
ECOCARDIOGRAMA TRANSTORÁCICO 
E/OU TRANSESOFÁGICO, SE INDICADO. 
 
 
2. Se os exames iniciais apontam alguma direção, 
prosseguir a investigação específica, incluindo: 
→ Outros exames laboratoriais mais 
específicos; 
→ Exames de imagem; e 
→ Biópsias das regiões triadas. 
Todos os materiais obtidos devem ser enviados 
para estudos histopatológico e microbiológico, 
com culturas para bactérias, fungos e 
micobactérias. 
3. Se não há indícios, prosseguir com os seguintes 
exames: 
Sorologias para: 
→ Clamídia; 
→ Listeria; 
→ Brucelose; 
→ Coxsackie; 
→ Criptococose; e 
→ Rodococose. 
 
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Endoscopia Digestiva Alta 
Colonoscopia 
Cintilografia com 99mTc-leucócitos 
mononucleares 
→ Rastreamento, localização anatômica de 
lesões inflamatórias e investigação. 
PET scan Com Gálio 67 (preferencial para 
marcação de foco infeccioso) ou 18F-2-
deoxyglucose (FDG) para foco neoplásico. 
→ Também para rastreamento e localização 
para posterior investigação. 
Aspirado e Biópsia de Medula Óssea 
→ Todos os materiais obtidos devem ser 
enviados para estudos histopatológico e 
microbiológico com culturas para bactérias, 
fungos e micobactérias. 
Biópsia de artéria temporal, uni ou bilateral 
→ Mesmo sem nenhum outro indício, se idade 
superior a 50 anos e VHS aumentado. 
Videolaparoscopia ou Laparotomia 
exploradoras 
→ Cada vez menos utilizados! 
SEGUIMENTO DE PACIENTES COM 
FPOO SEM DIAGNÓSTICO 
1. Bom estado geral que permanece com febre: 
segue em investigação ambulatória; 
2. Bom estado geral com resolução espontânea 
da febre: acompanhamento ambulatorial por pelo 
menos seis meses 
3. Instabilidade clínica e/ou sinais de gravidade: 
avaliar provas terapêuticas e/ou tratamentos 
empíricos. 
PROVA TERAPÊUTICA 
O que é prova terapêutica? Este termo é utilizado 
quando a confirmação do diagnóstico é feita 
através do efeito do tratamento. 
As indicações para prova terapêutica nos 
pacientes com FOI: 
→ São muito restritas; 
→ Devem ser feitas em condições bem 
definidas. 
Tratamentos empíricos e provas terapêuticas 
são utilizados após longa investigação da FOI 
sem êxito, principalmente em agravamento. 
Não existe motivo parta utilizá-la, quando órgãos 
vitais (coração, pulmão, rins ou cérebro) não estão 
seriamente comprometidos. 
A presença de febre, mesmo que o quadro 
impressione inicialmente, não justifica 
terapêutica intempestiva. 
Observam-se, com frequência, tentativas 
terapêuticas iniciadas e abandonadas 
rapidamente, em favor de uma reavaliação 
clínico-laboratorial mais completa. 
Desvantagem: Geralmente recorre-se a 
antibióticos, corticosteroides e agentes 
antiblásticos; 
→ Todos com efeitos colaterais 
potencialmente graves; ou 
→ Podem obscurecer o quadro clínico já 
confuso, acrescentando mais febre, 
icterícia, farmacodermias, leucopenia, 
diarreia e outros. 
A!! O uso indiscriminado de antibióticos retarda 
o esclarecimento da FOI. 
A!! O uso precipitado de corticosteroides altera: 
→ O comportamento da febre; e 
→ A evolução clínica de muitas doenças. 
Alguns medicamentos podem produzir melhora 
aparente sem atacar a doença de base. 
Além disso, a prova terapêutica pode produzir 
efeitos adversos pelas expectativas que geram no 
paciente, tornando difícil e embaraçoso para este 
retirar a medicação e reiniciar a propedêutica 
após o fracasso inicial. 
 
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Para que isso não ocorra: paciente e familiares 
deverão estar a par de sua indicação e da 
possibilidade de fracasso; 
INDICAÇÕES DA TERAPÊUTICA DE 
PROVA 
Doenças graves: rapidamente progressivas, com 
ameaça à estabilidade de sistema fisiológico 
principal. 
→ Mesmo nessas situações, sempre há tempo 
suficiente para coleta de material para 
exames, inclusive culturas e biópsias 
Doenças crônicas: progressivas, nas quais, após 
propedêutica exaustiva, a maioria das 
possibilidades diagnósticas foi excluída, restando 
uma ou duas mais prováveis, sendo que existe 
tratamento eficaz para pelo menos uma delas. 
Ao se decidir pela terapêutica de prova, cumpre 
observar algumas normas: 
→ Evitar drogas às quais o paciente é 
sabidamente hipersensível; 
→ Atribuir significação diagnóstica à 
terapêutica de prova (isto é, o medicamento 
deverá ter espectro limitado, se possível, 
específico para doença; 
→ Verificar a dose do medicamento e qual o 
tempo necessário para a sua ação.