Antipsicóticos: Tratamento para a Esquizofrenia

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Ana Luísa Rubim - 98
FARMACOLOGIA
antipsicóticos
· O que é psicose?
Psicose não é uma doença específica, mas um conjunto de enfermidades reconhecidas pela psiquiatria, pela psicologia clínica e pela psicanálise como um estado psíquico no qual se verifica uma "perda de contato com a realidade", traduzido por alucinações e delírios nos períodos de crises mais intensas.
Afora isso, o estado psíquico inclui também pensamento desorganizado e/ou paranoide, acentuada inquietude psicomotora, sensações de angústia intensa, insônia severa e comportamentos bizarros. Também é frequente uma falta de "crítica" ou de "insight", que se traduz numa incapacidade de reconhecer o caráter estranho do próprio comportamento. Desta forma surgem, nos momentos de crise, dificuldades de interação social e em cumprir normalmente as atividades comuns da vida diária.
• Em geral, a doença tem início no final da adolescência ou início da vida adulta.
• Ocorre em cerca de 1% da população e é um transtorno crônico e incapacitante.
• Apresenta componente genético e pode refletir alguma anormalidade bioquímica fundamental, possivelmente uma disfunção das vias neuronais dopaminérgicas mesolímbicas ou mesocorticais.
Estudos mostram que os neurotransmissores envolvidos com as psicoses são a dopamina e a serotonina.
· Sintomas positivos do efeito da dopamina:
São gerados pela presença de dopamina nos receptores D2
• Delírios (frequentemente de natureza paranoide)
•Alucinações (forma de vozes, que podem ser incitantes na sua mensagem).
• Distúrbio do pensamento (compreendendo linhas de pensamento extravagantes, delírios de grandeza, frases destorcidas e conclusões irracionais).
• Comportamento anormal, desorganizado (tais como movimentos estereotipados, desorientação e ocasionalmente comportamentos agressivos).
• Catatonia (pode ser aparente como imobilidade ou atividade motora sem um propósito).
· Sintomas negativos do efeito da dopamina:
São gerados pela baixa concentração de dopamina nos receptores D1
• Afastamento de contatos sociais.
• Aplanamento das respostas emocionais.
• Anedonia (incapacidade em experimentar prazer).
• Relutância em executar tarefas diárias.
• Déficits na função cognitiva (atenção, memória).
• Ansiedade, culpabilidade, depressão e autopenalização, conduzindo a tentativas de suicídio que chegam a 50% dos casos, cerca de 10% dos quais com sucesso.
• Baixa capacidade para distinguir estímulos estimulantes ou não estimulantes.
Devemos sempre ter um equilíbrio na concentração desse neurotransmissor no SNC, para que não haja exacerbação dos sintomas positivos e nem negativos. Logo, Os efeitos terapêuticos dos antipsicóticos estão associados ao bloqueio de receptores dopaminérgicos da via mesolímbica.
Quando, por equilíbrio, um neurotransmissor se encontra em baixa concentração, observa-se maior percentual de concentração de outros transmissores, o que pode levar a um processo de neurodegeneração. Esse processo é progressivo e ocorre em razão do excesso de excitação celular (excitotoxicidade), que leva a um processo inflamatório das terminações nervosas, especialmente em função do aumento dos radicais oxigenados (ROS). Esses radicais oxigenados são resultados da peroxidação, seja da membrana, seja elementos intracelulares. O resultado da inflamação são efeitos extremamente danosos. Esses danos podem ser pontuais, mas como os neurônios demoram muito pra se reconstituir, acabam por se tornar danos permanentes. O dano permanente lesa os receptores e a proteção da membrana.
A partir de um dano que uma doença pode causar, outras, por consequencia, podem se instalar.
· Esquizofrenia
• distúrbios da percepção e integração da realidade
• casos severos - prejuízo da cognição e motivação
• recentemente - prejuízo da cognição
• primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens
• 25% somente um episódio agudo
• 25 % estado permanente
• 50% episódios recorrentes ao longo da vida
• prevalência de 1% na população geral
• fator hereditário
• prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos
• 40% de concordância entre gêmeos monozigótico
• pode refletir alguma anormalidade bioquímica fundamental, possivelmente uma disfunção das vias neuronais dopaminérgicas mesolímbicas ou mesocorticais
· Fármacos aplicados no tratamento da esquizofrenia (antipisicóticos)
São divididos em 2 classes: antipsicóticos típicos (de 1° geração) e atípicos (de 2° geração).
A diferença entre eles é a sua seleção/seletividade. Os antipsicoticos típicos atuam em diversos receptores (não somente o D2), que levam a uma manifestação de diversos efeitos adversos, enquanto os atípicos possuem menores efeitos adversos.
Muitos pacientes se mostram resistentes ao tratamento, isto é, sem resposta eficaz. Logo a eficácia contra os sintomas negativos passa a prevalecer como de extrema importância.
Obs.: eficácia (especialmente da clozapina) no grupo de pacientes “resistentes ao tratamento”
· Usos clínicos
• Esquizofrenia
• transtornos esquizoafetivos - paliperidona
• comportamento de violência impulsiva
• síndrome de tourrete (trata tique tônicos e motores com `pimozida, risperidona e haldol)
• distúrbios de comportamento na demência senil
• doença de huntington (coréia) - bloqueio dos movimentos involuntários
• controle de náuseas e vômitos
• tratamento dos soluços incoercíveis (clorpromazina)
• pré-medicação cirúrgica (bdz são preferidos)
• neuroleptoanalgesia (droperidol + fentanil)
· Pequena margem de limite entre o benefício de aliviar os sintomas psicóticos e
· o risco de uma ampla variedade de efeitos adversos perturbadores.
· Os antipsicóticos não são curativos e não eliminam o transtorno crônico do pensamento,
· Diminuem a intensidade das alucinações e ilusões, permitindo que a pessoa com esquizofrenia conviva em um ambiente de apoio
Eles podem ainda ter outras utilizações clínicas, como:
· Ansiedade
· Depressão refratária = Aipiprazol e Quetiapina
· Distúrbios comportamentais agudos
Outras utilizações clínicas:
– doença bipolar, (Lurasidona (Latuda!!!) e quetiapina) mania e depressão
– tratamento de curta duração de agitação psicomotora e ansiedade grave clorpromazina e haloperidol)
– agitação e inquietação no idoso (risperidona), embora questionável
– inquietação e dor em cuidados paliativos (levomepromazina)
– náuseas e vômitos (p. ex., clorpromazina e haloperidol) reproduzindo o antagonismo aos receptores de dopamina, muscarínicos, de histamina e possivelmente 5-HT
– tiques motores e soluços intratáveis (clorpromazina e haloperidol)
– comportamento sexual antissocial (benperidol)
– tratamento de movimentos involuntários causados pela doença de Huntington (principal/e haloperidol. comportamento inconveniente e a irritabilidade secundárias ao autismo (Risperidona, Aripiprazol
Esses medicamentos são extremamente lipossolúveis e precisam atravessar a barreira hematoencefálica. No entanto, por essa razão, precisam ser biotransformados pelo fígado, a fim de virarem hidrossolúveis e poderem ser excretados através da urina. Muitos deles são eliminados, através do sistema biliar, diretamente nas fezes.
Como pode ser observado no quadro, esses medicamentos possuem altos valores de ligação com proteínas plasmáticas, isto é, demoram para fazer efeito (cerca de 2 a 3 semanas). Por outro lado, também demoram a ser eliminados, podendo permanecer no organismo por mais tempo, e requerendo, então que se faça correção da dose inicial aplicando o volume de distribuição na concentração farmacológica aplicada nas doses de ataque ou dose inicial. Esses medicamentos são bastante absorvidos por via oral, na qual apresentam uma intensa biotransformação, o que reduz sua biodisponibilidade.
Esses medicamentos atuam em receptores colinérgicos, adrenérgicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos e histaminérgicos. Por atuarem em muitos receptores, eles não são seletivos e por este motivo, induzem a múltiplos efeitos colaterais e, com isso, diversas vezes faz-se necessária a combinação medicamentosa, para que um fármaco corrija o que está sendo alterado.
O que eu desejo,é bloquear apenas o receptor de dopamina, mas como atua sobre vários outros, os indivíduos podem apresentar boca seca, diminuição de fluidos como diminuição também da lubrificação ocular, por exemplo.
 
• A maioria dos fármacos antipsicóticos é antagonista ou agonista parcial nos receptores D2 de dopamina, mas também
bloqueia uma variedade dos outros receptores.
• A potência antipsicótica ocorre em paralelo com a atividade nos receptores D2, mas atividades em outros receptores (p.
ex., 5-HT2A e muscarínicos) podem reduzir os efeitos adversos extrapiramidais.
Em função da diminuição dos efeitos colaterais, a primeira escolha de tratamento são os fármacos antipsicóticos atípicos. Estes, minimizam o risco de EAE (efeitos adversos extrapiramidais) debilitante, exibem eficácia equivalente e ou até maior do que os de 1a geração. Contudo, não foram detectadas diferenças consistentes na eficácia terapêutica.
Resposta individual do paciente, bem como as comorbidades, que devem ser usadas como guia na escolha do fármaco não tem diferenças significativas. Atuam com menor afinidade pelos sítios de ligação junto aos receptores D2, permanecendo menos tempo. Ainda agem com maior eficiência sobre os receptores 5HT.
Dos antipsicóticos atípicos NÃO podemos esquecer da risperidona, clozapina.
Dos antipsicóticos típicos NÃO podemos esquecer do haldol, haloperidol, clorpromazina, amplictil pois são amplamente utilizados pelo SUS.
Farmacos antipsicóticos típicos
EAE = Alterações extrapiramidais, resultam direta ou indiretamente do bloqueio dos receptores D2 na via nigroestriada.
Distonias agudas, ocorre por bloqueio dopaminérgicos, movimentos involuntários (inquietação, espasmos musculares, protusão da língua, desvio fixo do olhar para cima, espasmos dos músculos do pescoço). Ocorrem comumente nas primeiras semanas, decrescendo com o tempo, e são reversíveis ao se parar o tratamento com o fármaco.
Discinesias tardias consequente com o aumento dos receptores D2, desenvolvem-se após meses ou anos em 20-40% de pacientes tratados com antipsicóticos de primeira geração, e é um dos principais problemas da terapêutica antipsicótica. A sua gravidade reside no fato de ser uma situação incapacitante e frequentemente irreversível.
Hipertermia maligna, elevação da temperatura do corpo potencialmente fatal.
Haloperidol e clorpromazina: o haloperidol apresenta menor efeito sobre os receptores alfa-1, promovendo valodilatação. O grande problema de ambos: eles tem pouca influência sore os receptores serotoninérgicos, o que faz com que ambos causem alterações extrapiramidais. A alteração provocada no receptor histamínico da clorpromazina é maior do que a do haloperidol, assim como nos receptores histamínicos, no qual há menos ações. Em relação a resposta negativa, o haloperidol é melhor do que a clorpromazina, mas, quanto aos efeitos produzidos por eles, causam praticamente a mesma agressão. Sendo que a clorpromazina instala mais rapidamente a prolactinemia.
Esses medicamentos podem ainda induzir à hipertermia maligna, especialmente em uso concomitante com anestésicos. Por isso, quando pacientes psicóticos necessitam de cirurgia, alterações medicamentosas devem ser feitas. 
Fármacos antipsicóticos atípicos 
A clozapina é o medicamento de eleição do paciente refratário. Mas o problema desse medicamento é que leva à agranulocitose, fazendo-se necessárias monitorizações sanguineas. Outro fator relacionado à clozapina é o ganho de peso, que influencia na inflamação corporal, e alterações cardíacas. A clozapina, ao que parece, atua seletivamente nos receptores D4, não hiperestimulando, dessa forma, os receptores D1 e D2 e nem diminui estimulação de serotonina, o que leva a um equilíbrio maior
Risperidona: diminui efeitos extrapiramidais, uma vez que há um aumento da ação nos receptores serotoninergicos. Possui otima resposta aos receptores D2 (sintomatologia positiva) e receptores serotoninergicos (sintomatologia negativa).
Os medicamentos tipicos funcionam bem na diminuição da sintomatologia positiva, mas não a negativa. Já os atipicos, atuam tanto na sintomatologia positiva quanto negativa.
Mecanismo de ação dos antipsicóticos típicos: São capazes de inibir os receptores da dopamina (D2), especialmente no sistema límbico. Mas não são capazes de agir sobre os receptores D1 do corpo estriado. Possuem ainda baixo controle sobre a serotonina, o que faz com que haja EAE.
Mecanismo de ação dos antipsicóticos atípicos: São capazes de atuar nos receptores D2, no sistema límbico, assim como nos D1, no corpo estriado, além de manter um equilíbrio na concentração de serotonina, diminuindo os efeitos EAE.
· Farmacocinética
· Adminsitrados pela via IV, IM e VO. Apresentam intenso efeito de primeira passagem quando administrados pela via oral. 
· São lipossolúvies, se ligam ávidamente as proteínas plasmáticas e as membrana celulares se acumulan en encéfalo, pulmões e tecidos altamente irrigadas. 
· Ingresam na circulação fetal e podem ser eliminados no leite materno.
· A sua eliminação por meio de diálisis é quase impossível.
· A meia vida de eliminação são de 20 a 40 h, típicamente.
· A sua lenta eliminação pode contribuir a lenta e progressiva maifestação de psicosis após a interrupção da administração do fármaco.
· Interação medicamentosa
· Podem potencializar os efeitos dos hipnóticos, analgésicos e álcool, anti-histamínicos e medicamentos aplicados no tratamento dos resfriados.
· Clorpromazina é um indutor enzimático (e por essa razão, leva à tolerância), aumentando o número de enzimas biotransformantes, precisando de uma concentração maior para manter sua concentração biodisponivel constante. Contudo, acaba por modificar a resposta de outros medicamentos que precisam ser biotransformados pelo mesmo sistema enzimático. 
· Potencializa a ação da morfina e outros opioides, acentuando a depressão respiratória.
· Inibem os efeitos dos agonistas dopaminérgicos e da levodopa (usada no tratamendo de HAS, e não faria o efeito desejado) e acentuam os efeitos do Parkinson.
· bloqueo adrenérgico α potencializa os efeitos anti-hipertensivos dos antagonistas alfa adrenérgicos.
Efeitos dos Antipsicóticos
1 - Efeitos antipsicóticos:
• Todos os antipsicóticos podem diminuir as alucinações e ilusões associadas à esquizofrenia (conhecidas como sintomas “positivos”), bloqueando os receptores D2 no sistema mesolímbico do cérebro.
• Os sintomas “negativos”, como falta de afeto, apatia e falta da atenção, bem como déficit cognitivo, não respondem particularmente ao tratamento com os antipsicóticos de primeira geração.
• Vários fármacos de segunda geração, como a clozapina, aliviam os sintomas negativos em alguma extensão
2 - Efeitos extrapiramidais (EAE):
• Distonias (contrações sustentadas dos músculos levando a posturas distorcida músculos da boca e lingua, manifestam-se nas primeiras 48 h). REVERSÍVEIS.
• Sintomas tipo Parkinson, tremor de extremidades, hipertonia, rigidez muscular, com desenvolvimento gradual) e discinesia tardia (movimentos involuntários geralmente de língua, lábios, pescoço, tronco e membros) podem ocorrer com o tratamento agudo e crônico. IRREVERSÍVEIS (mesmo com a retirada do medicamento).
• Acatisia - inquietação psicomotora, desejo incontrolável de movimentar-se e sensação interna de tensão.
• Discinesia tardia - após o uso crônico. Super-estimulação e aumento do número de receptores. IRREVERSÍVEIS (mesmo com a retirada do medicamento).
• O bloqueio dos receptores de dopamina na via nigroestriatal provavelmente causa esses movimentos indesejados. Os antipsicóticos de segunda geração exibem menor incidência de EAE.
Esses medicamentos causam tolerância farmacodinâmica, caracterizada pelo aumento do número de receptores ou modificações neles, fazendo com que não reconheçam mais o medicamento. Por essa razão, faz-se necessário ajuste de dose. A clorpromazina causa tanto tolerância farmacodinâmica quanto farmacocinética.
3 - Efeito antiemético:
• Com a exceção do aripiprazol, a maioria dos antipsicóticos tem efeito antieméticomediado pelo bloqueio dos
receptores D2 da zona quimiorreceptora disparadora bulbar.
4 - Efeitos anticolinérgicos:
• Alguns dos antipsicóticos, particularmente tioridazina, clorpromazina, clozapina e olanzapina, produzem efeitos anticolinérgicos pois atuam antagonizando os receptores muscarinicos. Os efeitos incluem: visão turva, boca seca (com exceção da clozapina, que aumenta a salivação), confusão e inibição dos músculos lisos dos tratos gastrintestinal (GI) e urinário, causando constipação e retenção de urina.
• Tais efeitos anticolinérgicos podem reduzir o risco de EAE desses fármacos
5 - Outros efeitos:
• O bloqueio dos receptores adrenérgicos α causa hipotensão ortostática e cefaleia leve.
• Também alteram os mecanismos de regulação da temperatura e podem produzir poiquilotermia (condição na qual a temperatura corporal varia com o ambiente).
• Na hipófise, os antipsicóticos bloqueiam os receptores D2, levando hiperprolactemia, amenorreia, infertilidade, ginecomastia e diminuição da libido.
• Ocorre sedação com neurolépticos, que são potentes bloqueadores dos receptores de histamina H1, incluindo clorpromazina, olanzapina, quetiapina e clozapina. Ganho de peso são comuns.
• Icterícia obstrutiva ocorre algumas vezes com as fenotiazinas
• A síndrome maligna dos antipsicóticos é uma reação idiossincrática rara, mas potencialmente perigosa.
Os fármacos antipsicóticos têm vários inconvenientes, incluindo:
• Fármacos que rapidamente se dissociam dos receptores D2 (p. ex., clozapina, olanzapina, sertindol) induzem efeitos adversos extrapiramidais menos graves.
• Os efeitos adversos motores podem ser evitados se a ocupação fracionada dos receptores baixar durante surtos fisiológicos de dopamina. Uma extensão dessa ideia é que talvez uma ativação pequena dos receptores D2 pode ser benéfica.
• Dificuldades de ereção e ejaculação no homem (bloqueio dos receptores de dopamina, muscarínicos e α1).
• Com muitos antipsicóticos ocorrem sonolência e sedação que tendem a diminuir com o uso continuado.
• A atividade anti-H (H1) é uma propriedade de antipsicóticos fenotiazínicos (clorpromazina e metotrimeprazina) e contribui para as suas propriedades sedativas e antieméticas, mas não para a sua ação antipsicótica.
• Atividade nos receptores muscarínicos, H1 e α1 podem determinar o perfil dos efeitos adversos.
• Risco aumentado de diabetes e doença cardiovascular ocorre com vários fármacos antipsicóticos de segunda geração
Podem encurtar a sobrevivência através dos efeitos cardíacos, provavelmente relacionados com as suas ações antagonistas nos receptores H1, 5-HT e muscarínicos.
• Os fármacos antipsicóticos podem prolongar o intervalo QT no coração dando lugar a arritmias e risco de morte súbita
• Apesar de o bloqueio dos receptores muscarínicos produzir uma variedade de efeitos periféricos, visão desfocada e aumento da pressão intraocular, secura da boca e olhos, constipação e retenção urinária pode, no entanto, ser benéfico em relação aos efeitos adversos extrapiramidais.
• Nem todos os pacientes esquizofrênicos respondem à terapêutica farmacológica.
• Recomenda-se tentar clozapina nos pacientes que são resistentes a outros fármacos antipsicóticos. Os 30% de pacientes que não respondem “resistentes ao tratamento” apresentam um problema terapêutico maior que pode ser consequente ao polimorfismos na família dos receptores de dopamina e 5-HT.
• Enquanto controlam efetivamente os sintomas positivos (distúrbios do pensamento, alucinações, delírios etc.), não são efetivos no alívio dos sintomas negativos (embotamento emocional, isolamento social) e da deficiência cognitiva.
• Estudos de imagem sugerem que o efeito terapêutico necessita de cerca de 80% de ocupação dos receptores D2.
Reações idiossincráticas e de hipersensibilidade, sendo as mais importantes as seguintes:
• Icterícia, que ocorre com as fenotiazinas antigas como a clorpromazina, geralmente é moderada, associada à elevação da atividade da fosfatase alcalina sérica (um “padrão obstrutivo”), e desaparece rapidamente quando o fármaco é interrompido ou substituído por um antipsicótico quimicamente não relacionado.
• A olanzanpina parece não promover alteração das células sanguíneas.
• Reações cutâneas de urticária são comuns, mas usualmente ligeiras. Também pode ocorrer sensibilidade excessiva à luz ultravioleta.
• A síndrome maligna dos antipsicóticos é uma complicação rara, mas grave, similar à síndrome de hipertermia maligna observada com certos anestésicos.
• A rigidez muscular é acompanhada de um rápido aumento da temperatura corporal e de confusão mental. É geralmente reversível, mas pode ocorrer morte em 10-20% dos casos por falência renal ou cardiovascular.