Ciclo sono vigília - mecanismos e fisiologia

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Cássia Mendes Ataide 
O cansaço não é o fator determinante para dormir 
› Pessoas cansadas não dormem mais por conta 
disso e podem descansar sem dormir 
› Pessoas descansadas não dormem menos que 
as cansadas 
OS RITMOS DA VIDA 
O sono é cíclico: a cada 24 h dormimos ao menos 1 vez! 
RITMO CIRCADIANO: sequência de eventos temporais 
que ocorrem em um período de cerca de 24 horas 
Sincronizador dos ritmos circadianos: ciclo claro-escuro 
e ciclo sono-vigília 
 
Mudanças na temperatura corporal basal (em um ciclo 
de 28 dias) 
 
Ritmos infradianos: variações de periodicidade mensal 
Ritmos ultradianos: variações em ciclos de algumas 
horas 
 
EXPERIMENTO: um indivíduo submeteu-se ao registro 
diário de seus períodos de sono, inicialmente, dormia 
regularmente a meia-noite e acordava em torno das 8 
da manhã. No sexto dia, todas as pistas que pudessem 
indicar-lhe o andamento do tempo foram retiradas 
(relógios, sons externos, variações de luminosidade, etc. 
Seus períodos de sono foram então se afastando 
gradativamente, passando a obedecer a um cicio em 
torno de 26 horas. No 84º dia os pesquisadores lhe 
forneceram pistas invertidas da sequência dia-noite, e 
ele voltou ao ciclo de 24 horas, mas passou a dormir ao 
meio-dia, acordando as 8 da noite. No 100º dia o 
experimento se encerrou, e o indivíduo, voltou ao ritmo 
circadiano normal 
Esses experimentos indicaram que o relógio interno, 
qualquer que fosse ele, geraria uma oscilação funcional 
automática, que, no entanto, seria sincronizada com um 
ciclo natural (como a alternância dia-noite) 
 
O relógio interno é acoplado a células que detectam 
variações ambientais 
MECANISMOS DE TEMPORIZAÇÃO NOS VERTEBRADOS 
Sincronização dos ritmos biológicos e os ciclos 
ambientais se dá via relógio biológico 
Os relógios biológicos são ajustáveis ao ambiente pela 
ação de células sensoriais e vias aferentes (neurônios), 
tornando-se sincronizados com os ciclos naturais 
A sincronia entre os organismos e a natureza apresenta 
grande valor adaptativo para todos  são universais, 
todos seres vivos apresentam 
› Permite previsões e, consequentemente, 
modificações comportamentais 
SISTEMAS TEMPORIZADORES 
Aferências (ambiente-SNC), marca-passo (centro 
integrador e temporizador) e eferências 
 
Induzem certas funções e comportamentos a operar em 
ritmos bem sincronizados com os ciclos naturais 
A luz efetivamente sincroniza o marca-passo  é o 
estímulo sincronizador ou temporizador principal dos 
ritmos circadianos 
Sincronização entre a natureza e o relógio biológico: 
horários das refeições, tecido adiposo, hormônios, 
pressão sanguínea, entre outros 
Cássia Mendes Ataide 
O RELÓGIO HIPOTALÂMICO E OS RITMOS DO DIA A DIA 
NÚCLEO SUPRAQUIASMÁTICO (SCH): é o relógio 
hipotalâmico circadiano ou oscilador circadiano  
sincroniza a natureza e o relógio biológico 
 
Recebe informação vinda do ambiente, integra e manda 
para a região que comanda os comportamentos e para 
outra que controla as funções biológicas periféricas 
O relógio hipotalâmico e os ritmos do dia a dia: núcleo 
supraquiasmático é quem gera o ritmo acoplado ao ciclo 
noite-dia 
A luz é o estímulo temporizador principal dos ritmos 
circadianos e influencia o marca-passo (SCH) através das 
fibras retino-hipotalâmicas 
Experimentos de registros do SCH (atividade cíclica) 
° Neurônios do SCH são osciladores naturais, cujo 
potencial de repouso varia clinicamente 
° A cada ciclo, o potencial de repouso oscila e atinge 
o limiar, surgindo potenciais de ação, que se 
conduzem através dos axônios 
° Então o potencial de repouso é restaurado e seu 
valor volta de despolarizar lentamente 
Experimentos de lesões no SCH 
° Animal perde a ritmicidade e os momentos de 
atividade tornam-se completamente aleatórios 
° O SCH confere periodicidade às funções normais 
O SCH veicula comandos para que algumas funções 
autonômicas, neuroendócrinas, comportamentais e 
ciclo sono-vigília possam ser reguladas de acordo com o 
período de 24h 
A luz influencia o SCH através das fibras retino-
hipotalâmicas 
 
Efeito da luz no SCH 
° Durante o dia: despolarização dos neurônios 
° Durante a noite: diminuição da frequência de 
disparo e há predomínio de hiperpolarizações 
(menor ativação de outros núcleos que também 
estão envolvidos na vigília) 
FOTOPIGMENTO MELANOPSINA: encontrado em células 
ganglionares fotossensíveis da retina, as que estão 
envolvidas na regulação do ritmo circadiano 
Tem o pico de sensibilidade espectral na faixa 
aproximada de 480nm (azul) da luz visível, distinta dos 
cones e bastonetes 
Ação da célula ganglionar melanopsina: quando há um 
estímulo luminoso, ativa a via visual e libera 
neurotransmissores de células com melanopsina (VIP, 
glutamato)  se ligam a receptores na membrana das 
células (neurônio) no SCH, ativando fatores de 
transcrição e quinases até que haja a tradução e 
transcrição dos genes circadianos 
MECANISMO MOLECULAR CIRCADIANO EM MAMÍFEROS 
Se dá pela transcrição dos genes circadianos Period 
(Per1 e Per2) e Cryptochrome (Cry1-2) que são ativados 
pelo complexo regulatório E-box 
Complexo heterodímero (proteínas CLOCK e BMAL1) 
ativa a sequência regulatória E-box que controla a 
transcrição de genes circadianos 
Como resultado, os níveis de mRNA e proteínas 
relacionados aos genes circadianos oscilam com período 
aproximado de 24h 
O CLOCK-BMAL1 regula (via E-box) a transcrição de 
muitas proteínas CCGs que influenciam funções 
fisiológicas externas ao mecanismo oscilatório 
ALTERAÇÕES NO RELÓGIO CIRCADIANO 
Influência: idade, doenças neurodegenerativas 
GLÂNDULA PINEAL 
Nos mamíferos, tipicamente endócrina, não possui 
fotorreceptores e é constituída de pinealócitos 
› Possui integração neural com regiões 
hipotalâmicas que detectam a presença de luz 
ou não 
É um sensor de duração do fotoperíodo  relógio 
epitalâmico infradiano circanual 
>> Ativação 
A ativação dos neurônios do relógio central (pela ligação 
da melatonina ou pela via da melanopsina) libera 
neurotransmissores que, durante o dia (presença de luz) 
é um neurotransmissor inibitório (GABA) e, durante a 
noite, é excitatório (glutamato) 
Além disso, ocorrem sinapses intermediárias até a 
liberação de melatonina pela glândula pineal 
Cássia Mendes Ataide 
› Envolve neurônios do PVN: liberam e ativam os 
neurônios da coluna intermédio lateral, que 
ativam os neurônios do gânglio cervical 
superior, liberando NA 
› NA interage com seus receptores acoplados à 
proteína G na membrana dos pinealócitos, 
ativando uma cascata de coagulação via 
adenilato ciclase (AMPc), a qual induz a 
transcrição de enzimas relacionadas com a 
produção de melatonina 
› Melatonina age no supraquiasmático (?) 
PVN: núcleo paraventricular do hipotálamo 
ILCC: coluna intermediolateral 
SGC: gânglio cervical superior 
 
MELATONINA (íntima relação com a pineal) 
Presente em altas concentrações na pineal 
Hormônio sintetizado a partir do aa triptofano 
(essencial), que tem outras funções no SNC 
É imediatamente liberada por difusão dentro dos 
capilares sanguíneos que irrigam a glândula pineal após 
sua formação 
A secreção de melatonina depende de sua síntese, que 
é catalisada por 4 enzimas: triptofano hidroxilase (TPH), 
descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos, N-
acetiltransferase (NAT) e hidroxi-indol-O-
metiltransferase (HIOMT) 
Síntese: triptofano  5-hidroxitriptofano  serotonina 
(dia)  a serotonina é precursora da melatonina, pela 
ação da NAT e HIOMT de resposta imediata a mudanças 
da luz ambiental 
› Doenças que diminuem a produção de 
serotonina (como algumas psiquiátricas) 
possuem íntima relação com o sono 
› Sono X neurotransmissão em áreas envolvidas 
com emoções 
>> Efeito da intensidade de luz sob secreção de 
melatonina 
A luz estimula a liberação de melatonina por 
estimulação do SCH, através do trato retino-
hipotalâmico (falou desse jeito, mas acho estranho) 
>> Local de ação 
Receptores: membrana, nuclear, citoplasmáticoA densidade dos receptores de melatonina apresentam 
ritmo circadiano ( a noite e  de dia) 
Presentes especialmente no hipotálamo e tronco 
cerebral 
Também há ação direta (não depende de interação com 
receptores) 
>> Ações 
° Protege contra a síndrome metabólica 
° Potente antioxidante (recuperação de células 
epiteliais expostas à radiação UV) 
° Melhora a resposta imune 
° Modulação endócrina (reprodução) 
° Neuroprotetora 
° Inibição da aromatase e da telomerase 
° Atividade anticarcinogênica 
° Protege o DNA mitocondrial 
° Retarda o envelhecimento 
° Mantém e restaura a responsividade dos 
hormônios anabólicos 
° Mantém e restaura o ciclo dos receptores para 
hormônios anabólicos 
° Potente ação antidepressiva 
° Reestrutura o ciclo fisiológico do sono 
° Antiangiogênese 
Administração suplementar de melatonina ajuda na 
recuperação de neurônios afetados pela doença de 
Alzheimer e por episódios de isquemia 
Níveis de melatonina no sangue 
 
REGISTRO ELETROENCEFÁLICO 
O EEG mede a diferença de correntes que fluem durante 
a excitação sináptica dos dendritos de muitos neurônios 
piramidais no córtex cerebral 
São necessários milhões de neurônios subjacentes 
ativados em conjunto para gerar um sinal de EEG 
A amplitude do sinal do EEG depende de quão sincrônica 
é a atividade dos neurônios subjacentes 
GERAÇÃO DE RITMOS SINCRONIZADOS 
As oscilações podem ser geradas de 2 maneiras: 
Cássia Mendes Ataide 
a. Neurônios podem receber informação de um 
marcapasso 
b. Neurônios podem compartilhar ou distribuir a 
função de marcador de tempo entre si, excitando 
ou inibindo um ao outro (mecanismo coletivo) 
No encéfalo de mamíferos, a atividade rítmica sincrônica 
é coordenada por combinação de marcapasso e método 
coletivo 
 
SONO 
É um estado facilmente reversível de reduzida 
responsividade e interação com o meio ambiente 
A privação do sono é devastadora para um 
funcionamento adequado do organismo, sendo 
essencial para a vida 
 
Nível de atividade cortical determina o grau de atenção 
e diferencia o sono da vigília 
Vigília está associada ao nível de atividade das 
aferências somatossensoriais 
Motivos do sono 
° Conservação de energia: reposição de estoques 
energéticos do encéfalo, os quais diminuem 
durante as horas de vigília 
° Sobrevivência: falta de sono leva à prejuízos de 
memória, redução de capacidades cognitivas, 
alteração de humor e até alucinações se persistir, 
isolamento e proteção de predadores 
Varia com a idade 
 
O CICLO SONO-VIGÍLIA 
ESTADOS DO SONO: sonos REM e NREM 
 
O sono REM é um tipo de sono em que o EEG fica 
dessincronizado e ocorre movimentos rápidos dos olhos 
° EEG se parece mais com o estado acordado do que 
dormindo 
° Corpo imobilizado (atonia), exceto músculos dos 
olhos, respiração e coração 
° Evocações de ilusões detalhadas e vívidas chamadas 
sonhos 
° Sono paradoxal: consumo de O2 é maior que 
quando acordado 
° Sistema de controle dominado pelo simpático 
 
O sono não-REM apresenta 4 estágios, durante os quais 
as ondas se tornam cada vez mais lentas e de maior 
amplitude  o EEG se torna sincronizado e a 
profundidade do sono aumenta 
° “Sono de ondas lentas” 
° Tensão muscular reduzida em todo o corpo 
° Movimento do corpo para ajustes de posição 
corporal 
° Oscilação em sincronia dos neurônios corticais 
Cássia Mendes Ataide 
° Aferências sensoriais não alcançam o córtex 
° Controle dominado pelo parassimpático 
EEG da transição da vigília para o sono de ondas lentas e 
paradoxal 
° Dessincronizado (ritmo ): baixa voltagem e alta 
frequência  vigília 
° Sono sincronizado (ritmo ): maior voltagem e 
menor frequência  estágio 1 
° Ritmo teta  estágio 2 
° Ritmo delta (profundo): alta voltagem e baixa 
frequência  estágio 4 
° Sono paradoxal (REM): ritmo dessincronizado 
 
O CICLO DO SONO 
1 ciclo de sono leva 70-90 min (ritmo ultradiano) 
Equivale: período de vigília - 4 estágios do NREM - sono 
REM  se repete (sem vigília) 
Ocorrem mudanças fisiológicas durante os estágios do 
sono (FC, FR e chance de ereção são maiores durante o 
REM) 
Jovem: vários episódios de sono REM alternados com 
estágios de sono de ondas lentas e momentos de vigília 
Adulto: desperta mais vezes, não chega a estágios de 
sono mais profundos do sono de ondas lentas; menos 
episódios de sono REM 
O QUE REGULA O SONO E A VIGÍLIA 
Modelo de 2 processos de regulação do sono 
° Processo homeostático de regulação do sono se 
acumulando ao longo do dia e sendo dissipado 
durante o sono (cinza)  relacionado com o gasto 
energético 
° Processo circadiano de regulação do sono é 
formado pela curva do sol e luz 
° Em vermelho, outra curva representando a 
propensão ao sono consequente da ação dos 2 
processos 
 
MECANISMOS NEURAIS DO SONO 
Hoje, sabe-se que o sono é um processo ativo que 
requer a participação de uma variedade de regiões 
encefálicas 
› Modo de operação dos núcleos relés talâmicos: 
tonicamente ativos (+) ou em estado oscilatório 
(atividade-repouso...) 
› Sistemas de neurotransmissores modulatórios 
(excitatórios e inibitórios) 
› Modulação inibitória dos motoneurônios 
medulares 
Sono como mecanismo ativo  para manter a vigília 
desativada 
Ativação das vias sensoriais favorecem o estado de 
vigília 
° Os neurônios corticais estão em franca atividade 
arrítmica  EEG dessincronizado 
° A estimulação glutamatérgica nos neurônios 
talâmicos gera PA de modo contínuo, conforme a 
atividade da via aferente 
Modo tonicamente 
ativo 
A ativação de uma via 
sensorial tende a 
favorecer o estado de 
vigília (durante o 
sono, se um barulho 
ocorre, você acorda) 
 
NÚCLEOS RELÉS TALÂMICOS 
 
Cássia Mendes Ataide 
Regiões de passagem, localizadas no tálamo, que 
regulam o que vai acontecer no momento  é de onde 
partem as projeções para os outros centros envolvidos 
na regulação do sono 
TÁLAMO: núcleos relés corticais e núcleo reticular do tálamo 
Modo de operação dos núcleos relés talâmicos: em 
estado oscilatório ou tonicamente ativos (+) 
Núcleo reticular: controla o modo de operação dos 
núcleos relés talâmicos, inibido na vigília  faz com que 
haja mudança nos neurônios para o estado oscilatório 
Subgrupo colinérgico aumenta a frequência de disparo 
dos neurônios do núcleo reticular do tálamo (aumenta a 
atividade desse núcleo) 
 Os neurônios 
corticais passam a exibir 
ritmos sincronizados  
EEG sincronizado 
A estimulação 
gabaérgica do núcleo 
reticular do tálamo 
causam salvas de PA 
Modo oscilatório (sincronia com o córtex) 
É resultado da mudança no modo de ativação dos 
neurônios talâmicos 
SISTEMAS MODULADORES DO CICLO SONO-VIGÍLIA 
Coletivamente, fazem sinapse diretamente em todo o 
tálamo, córtex cerebral e outras regiões do encéfalo 
Efeitos gerais são a despolarização de neurônios, um 
aumento da sua excitabilidade 
SISTEMA DE MODULAÇÃO DIFUSO 
Características dos 
neurônios: 
° Origem no tronco 
encefálico 
° Cada neurônio 
influencia uma grande 
quantidade de células 
pós-sinápticas em 
diferentes regiões do 
SNC 
° Aumentam a 
excitabilidade 
° Inibem ativamente os neurônios espinhais, 
prevenindo a atividade motora descendente 
° Ritmicidade (frequência constante) 
SISTEMA ATIVADOR RETICULAR ASCENDENTE (SARA) 
 
ACh como neurotransmissor 
A ativação desse sistema favorece o estado de vigília  
formação reticular é bastante influenciada por impulsos 
de origem sensorial 
Formação reticular: projeção para todas as áreas 
superiores envolvidas 
SISTEMA DA ACETILCOLINA 
° Antagonistas colinérgicos diminuem os sinais de 
ativação cortical e agonistas aumentam esses sinais 
 sistema excitatório dos núcleos relés talâmicos 
° Estimulação de neurônios localizados na ponte e 
prosencéfalo basal induz a ativação e 
dessincronização cortical  caracteriza estado de 
vigília 
Ponto de partida: complexo – neocórtex – sinapse 
intermediária em núcleos talâmicos 
 
SISTEMA DA NORADRENALINA 
° Redução na frequência de disparoantes e durante 
o sono e aumento abrupto quando o animal acorda 
° Ativação dos neurônios do locus coeruleus aumenta 
a vigilância  o aumento de liberação de NA nos 
neurônios talâmicos favorece a dessincronização 
Locus coeruleus – projeção intermediária para regiões 
talâmicas – libera NA e do tálamo tem a projeção para o 
neocortex 
Também há projeções para o cerebelo 
Cássia Mendes Ataide 
 
SISTEMA DA SEROTONINA 
° A frequência de disparo de potenciais diminui 
durante o sono de ondas lentas e é quase zero 
durante o sono REM 
Núcleos da rafe – projeções para cerebelo, relés 
talâmicos e núcleos da base – neocortex 
 
SISTEMA DA DOPAMINA 
Área tegmentar ventral e substância negra 
 
A atividade talâmica é regulada pelo sistema de 
modulação difuso 
 
Ao inibir os neurônios talâmicos (GABA), há mudança na 
frequência de disparos  passa de transmissão contínua 
para potenciais em salva, resultando na sincronização 
dos neurônios corticais e diminuição da frequência de 
disparo dos mesmos 
HIPOTÁLAMO 
Influencia diretamente ou não a atividade dos neurônios 
talâmicos 
Hipotálamo anterior  grupo gabaérgico 
Hipotálamo posterior  grupo histaminérgico 
Lesões na área pré-óptica ventrolateral (POVL) produz 
insônia  de alguma maneira, inibe os neurônios do 
relés talâmicos, favorecendo o sono 
Estudos eletrofisiológicos demonstraram ativação de 
neurônios localizados no POVL durante o sono 
 
HIPOTÁLAMO – HIPOCRETINA 
 
Hipocretina (tipo de orexina) 
Projeção para todos os outros núcleos reguladores 
(setas rosas) 
Neurônios histaminérgicos do hipotálamo posterior e 
gabaérgicos do hipotálamo anterior 
Cássia Mendes Ataide 
 
Anti-histamínicos: silencia os neurônios talâmicos, 
induzindo o sono 
HIPOTÁLAMO ANTERIOR – GRUPO GABAÉRGICO 
 
 
Hipocretina (neurônios orexinérgicos) ativa os centros 
do tronco cerebral e moduladores que estimulam o 
estado de alerta 
Quando o estado de alerta é ativado pela hipocretina há, 
em contrapartida, uma ativação da área pré-óptica 
ventrolateral 
Área pré-óptica ventrolateral  área promotora do 
sono 
 Inibe as áreas envolvidas com o estado de 
alerta 
Ausência de luz: favorecimento da ativação da pré-
óptica ventrolateral 
FATOR PROMOTOR DO SONO: ADENOSINA 
Adenosina atua como um neuromodulador nas sinapses 
por todo encéfalo 
Atividade neural no encéfalo acordado -  adenosina 
 adenosina progressivo -  supressão dos sistemas que 
modulam a vigília -  probabilidade do encéfalo entrar 
em atividade sincrônica de ondas lentas, características 
do sono 
No sono,  adenosina progressivamente e  atividade 
nos sistemas modulatórios gradativamente até 
acordarmos 
Quando está muito elevada, é um indicador de que o 
estado de vigília deve ser “desligado”  ativação das 
áreas indutoras do sono 
Hipótese de abordagem molecular: a adenosina seria 
um sinal para restauração do encéfalo, devido à 
depleção do glicogênio encontrado nos astrócitos e 
usado como fonte de energia pelos neurônios durante a 
vigília 
 Em alta atividade neuronal, há muito consumo 
de energia local 
 
 
 
 
Cássia Mendes Ataide 
 
 
 
COMO DESPERTAMOS 
Estimulação das vias sensoriais (luz, barulho) aferentes 
com maior intensidade, ativando o SARA e os sistemas 
moduladores 
Atividade aumentada do LC durante a transição do sono 
REM e a vigília, dessincronizando ainda mais o EEG