Mecanismos neurais de sono e vigília

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Mecanismos neurais de sono e vigília
Os ritmos da vida
O sono é um estado facilmente reversível de reduzida responsividade e interação com o meio ambiente. É universal e 
altamente conservado em animais. A privação do sono é devastadora para um funcionamento adequado do organismo, 
sendo essencial para a vida. 
O sono é cíclico, a cada 24h dormimos ao menos 1 vez. 
RITMO CIRCADIANO → sequência de eventos temporais (fisiológicos) que ocorrem em um período de cerca de 24h 
(ciclo). É sincronizado pelos ciclo claro-escuro e ciclo sono-vígila.
RITMOS INFRADIANOS → variações de periodicidade mensal.
RITMOS ULTRADIANOS → variações em ciclos de algumas horas
Experimentos indicam que possuímos um relógio interno (biológico), que gera uma oscilação funcional automática e é 
sincronizado com um ciclo natural (como a alternância dia-noite). 
Nosso relógio biológico é acoplado à células que detectam variações ambientais (células sensoriais e vias aferentes - 
neurônios), tornando-se sincronizados com os ciclos naturais. Isso permite previsões e consequentemente modificações 
comportamentais.
Sistemas temporizadores 
SISTEMAS TEMPORIZADORES → eferentes, marca-passos (centro que aumenta ou diminui as autodespolarizações - está 
sempre disparando) e eferentes 
Incluem certas funções e comportamentos a operar em ritmos bem sincronizados com os ciclos naturais. A luz 
efetivamente sincroniza o marca-passo. A luz é o estímulo sincronizador ou temporizador principal dos ritmos circadianos 
(ciclo claro-escuro).
obs.: a alimentação e o horário das refeições também influencia
Exemplo de ritmo infradiano - ciclo menstrual
Exemplo de ritmo ultradiano - hormônio luteinizante
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Há uma sincronização entre o relógio biológico e a natureza.
O relógio hipotalâmico e os ritmos do dia a dia 
O núcleo supraquiasmático (NSQ) é o nosso marca-passo, presente no hipotalámo, comunica-se com a retina, via trato retino-
hipotalâmico, a qual transmite informações da entrada de luz no organismo (principal temporizador, que regula os 
disparos do NSQ)
AFERÊNCIA → trato retinotalâmico
MARCA-PASSO → núcleo supraquiasmático (relógio biológico)
EFERÊNCIA → hipotálamo (viscerais) e prosencéfalo basal e tálamo (comportamentos motivados)
Núcleo supraquiasmático (NSQ)
Relógio hipotalâmico circadiano ou oscilador circadiano. 
O relógio hipotalâmico e os ritmos do dia-a-dia: núcleo supraquiasmático é quem gera o ritmo acoplado ao ciclo noite-dia. 
A luz é o principal temporizador dos ritmos circadianos e influencia o marca-passo (NSQ) através das fibras retino-
hipotalâmicas. 
Neurônios do NSQ são osciladores naturais, cujo potencial de repouso varia ciclicamente. A cada ciclo o potencial de 
repouso oscila e atinge o limiar, surgindo potenciais de ação, que se conduzem através dos axônios. Então, o potencial de 
repouso é restaurado e seu valor volta de despolarizar lentamente.
Quando há lesões no NSQ, o animal perde a ritmicidade e os momentos de atividade tornam-se completamente aleatórios. O 
NSQ confere periodicidade (sincronismo) às funções normais.
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O NSQ veicula comando para que algumas funções autonômicas, neuroendócrinas, comportamentais e ciclo sono-vigília 
possam ser reguladas de acordo com o período de 24h. 
A luz influencia o NSQ através das fibras retino-hipotalâmicas. Fotorreceptores peculiares na retina contém um 
fotopigmento chamado melanopsina - detectam comprimentos de onda (gene de expressão cicardiana). 
Efeitos da luz no NSQ e fotopigmento melanopsina
A luz promove despolarizações no NSQ e a ausência de luz promove hiperpolarizações. 
FOTOPIGMENTO MELANOPSINA → encontrado em células ganglionares fotossensíveis da retina, que estão envolvidas 
na regulação do ritmo circadiano. Tem o pico de sensibilidade espectral na faixa ~480 nm (azul) da luz visível; distinta dos 
cones e bastonetes. 
obs.: rodopsina → pigmento relacionado com o processamento de informações visuais
A luz é detectada por fotorreceptores da retina. Quando determinado comprimento de onda consegue ativar as células 
retinais que contém a melanopsina, essas células ativadas liberam neurotransmissores, glutamato e PACAP (peptídeo 
ativador de adenilato ciclase hipofisária). Estes interagem com receptores da membrana do NSQ, ativando uma casacata 
de sinalização (com enzimas e fatores de transcrição) e levando à expressão e transcrição de proteínas relacionadas com 
o ciclo sono-vigília.
Logo, a melanopsina é o fator limitante que permite que a luz determine o grau de atividade dos neurônios do NSQ.
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Mecanismo molecular circadiano 
O mecanismo molecular circadiano se dá pela transcrição, no NSQ, dos genes circadianos Period (Per1 e Per2) e 
Cryptochrome (Cry1-2), que são ativados pelo complexo regulatório E-box. Essa transcrição é regulada pela presença de 
luz, através da captação pela melanopsina. 
O complexo heterodímero (proteínas CLOCK and BMAL1) ativa a sequência regulatória E-box que controla a transcrição 
de genes circadianos. Como resultado, os níveis de mRNA e proteínas relacionados aos genes circadianos oscilam com 
período ~24h. Logo, o CLOCK-BMAL1 regula (via E-box) a transcrição de muitas proteínas CCGs que influenciam funções 
fisiológicas externas ao mecanismo oscilatório. 
Alterações no relógio circadiano 
É importante que o relógio circadiano seja regulado para adaptação do indivíduo ao ambiente e bom funcionamento de 
sistemas (humor, memória e sono). Esse relógio biológico pode ser comprometido com a idade e processos degenerativos, 
o que compromete diretamente tais sistemas. 
Glândula pineal 
Além do NSQ e da melanopsina, a glândula pineal também tem papel fundamental na modulação do relógio biológico. A gl. 
pineal, presente no SNC, é tipicamente endócrina, constituída de pinealócitos e não possui fotorreceptores. É um sensor 
de duração do fotoperíodo, sendo um relógio epitalâmico infradiano circanual. 
Libera melatonina (hormônio derivado do aa. triptofano), importante indutor do sono (modula o grau de atividade neuronal), 
liberada em função da luz. 
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Ativação da gl. pineal 
A luz estimula células fotorreceptoras, que contém melanopsina, e promove a liberação de neurotransmissores (glutamato e 
PACAP), os quais atuam nos neurônios do NSQ (expressão e transcrição de genes). 
Durante a noite, na ausência de luz, o NSQ ativado libera o neurotransmissor excitatório glutamato, que estimulam os 
neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN), que estimula neurônios da coluna intermédio lateral (ILCC), 
que estimula o gânglio cervical superior (SGC), que estimula a síntese de melatonina no pinealócito, via liberação de 
noradrenalina-proteína Gs. 
Durante o dia, na presença de luz, o NSQ ativado libera o neurotransmissor inibitório GABA, que inibem neurônios do 
PVN, inibindo o ILCC, o SGC e inibem a síntese de melatonina pelo pinealócito.
Então, a melatonina é secretada pela gl. pineal na circulação sanguínea, por onde atinge e modula o NSQ (receptores MT1 
e MT2). 
Melatonina 
Sintetizada a partir do triptofano (aa. essencial). É imediatamente liberada (por difusão) dentro dos capilares sanguíneos que 
irrigam a gl. pineal após sua formação. A secreção de melatonina depende de sua síntese, que é catalisada por 4 enzimas: 
triptofano hidroxilase (TPH), descarboxilase de L-aminoácidos, N-acetiltransferase (NAT) e hidroxi-indolol-O-metiltransferase 
(HIOMT). A serotonina é precursora da melatonina, pela ação da NAT e HIOMT de resposta imediata a mudanças da luz 
ambiental.
TRIPTOFANO → 5-HIDROXITRIPTOFANO → SEROTONINA (dia)
Ritmo circadiano da melatonina plasmática 
Liberada em ciclos, durante à noite, de acordo com a gl. pineal (sensor de fotoperíodo). Logo, a secreção da melatonina é 
influencia pelo intensidade de luz. 
Onde a melatonina age
Age nos receptores MT1 e MT2, no NSQ, ativando-ose aumentando a transcrição dos genes circadianos. 
A densidade dos receptores de melatonina também apresentam ritmo circadiano (aumentam durante a noite e diminuem 
durante o dia). Presentes especialmente, além do hipotálamo (NSQ), no TE.
Ações da melatonina 
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Ainda atua na regulação endócrina da reprodução e sistema imunológico. É um antioxidante e atua na recuperação de 
células epiteliais expostas à radição UV. 
obs.: administração suplementar de melatonina ajuda na recuperação de neurônios afetados pela doença de Alzheimer e por 
episódios de isquemia.
Níveis no sangue 
Diminui com a idade.
Registro eletroencefálico (EEG)
O EEG mede a diferença de correntes que fluem durante a excitação sináptica dos dendritos de muitos neurônios 
piramidais no córtex cerebral. São necessário milhares de neurônios subjacentes ativados em conjunto para gerar um sinal de 
EEG. A amplitude do sinal do EEG depende de quão sincrônica é a atividade dos neurônios subjacentes. 
MECANISMO DE EXCITAÇÃO NEURONAL → liberação de GLU, abertura de canais catiônicos, influxo de corrente +, 
negatividade no líquido extracelular, difusão da correntes das proximidades do soma, fluido torna-se levemente -
Geração de ritmos sincronizados 
As oscilações sincronizadas podem ser geradas de 2 maneiras:
1. Neurônios podem receber informação de um marca-passo (ex.: NSQ); nunca há inatividade, a atividade aumenta ou 
diminui
2. Neurônios podem compartilhar ou distribui a função de marcador de tempo entre si, excitando ou inibindo um ao 
outro (mecanismo coletivo)
No encéfalo, a atividade rítmica sincrônica é coordenada por combinação de marcapasso e método coletivo.
Ritmos do EEG 
Observam-se ritmos, frequências, amplitude e grau de sincronismos. Utilizadas para distinguir as fases do sono.
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Nível de atenção 
O nível de atividade cortical máxima ocorre na vigília e a mínima, no sono. Nível de atividade cortical maior do que o 
máximo, leva à euforia, e menor que o mínimo, leva ao coma. 
O desempenho corportamental é o maior no nível máximo de atividade cortical, variações para mais e menos dessa 
atividade diminuem o desempenho.
Por que dormimos 
Pessoas cansadas não dormem mais por conta disto e podem descansar sem dormir; pessoas descansadas não dormem menos 
do que as cansadas.
FUNÇÃO DO SONO:
CONSERVAÇÃO DE ENERGIA→ reposição de estoques energéticos do encéfalo, os quais diminuem durante as horas 
de vigília
SOBREVIVÊNCIA → falta de sono leva à prejuízos de memória, redução de capacidades cognitivas, alteração de 
humor e até alucinações se persistir, isolamento e proteção de predadores
Evolução do sono ao longo dos anos 
Quanto mais velho o indivíduo, há diminuição dos estados de sono REM e NREM e aumento da vigília. 
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Ciclo sono-vigília 
Estados do sono - sono REM e NREM 
Durante o sono, transitamos entre sono REM, NREM e vigília.
Sono NREM
O sono NREM (sono de ondas lentas) apresenta 4 estágios, durante os quais as ondas se tornam cada vez mais lentas e 
aumentam a amplitude. O EEG se torna sincronizado e a profundidade do sono aumenta.
ESTÁGIO 1 (SONOLÊNCIA) → ritmo acelerado e dessincronizado
ESTÁGIO 2 (SONO LEVE) → ondas começam a lentificar
ESTÁGIO 3 → ondas mais lentas e com maior amplitude
ESTÁGIO 4 (SONO PROFUNDO) → ondas a maior lentidão e com a maior amplitude e mais sincronia
CARACTERÍSTICAS → tensão muscular em todo o corpo, movimento do corpo para ajustes de posição corporal, 
oscilação em sincronia dos neurônios corticais, aferências sensoriais não alcançam o córtex, sistema de controle 
dominados pelo parassimpático
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Na vigília, há dessincronização (ritmo beta), com baixa voltagem e alta frequência e alta atividade muscular. Nos estágios 
do sono NREM, há sono sincronizado (ritmo alfa e teta), com maior voltagem e menor frequência e diminuição da 
atividade muscular geral e ocular; até chegar no sono profundo (estágio 4 NREM) (ritmo delta), com alta voltagem e baixa 
frequência, sem atividade muscular e ocular.
No sono paradoxal ou REM, há ritmo dessincronizado, com baixa voltagem e alta frequência, pouca atividade muscular 
geral e muita ocular.
Sono REM
O sono REM é um tipo de sono onde o EEG fica dessincronizado e ocorre movimentos rápidos dos olhos (rapid eyes 
movements).
SONO REM → ondas rápidas, dessincronizadas como quando está acordado
CARACTERÍSTICAS → EEG se parece com estado acordado, corpo imobilizado (atonia) exceto mm. dos olhos, respiração 
e coração, evocações de ilusões detalhadas e vívidas chamadas sonhos, sono paradoxal (consumo de O2 é mais elevado 
que quando acordado), sistema de controle dominados pelo simpático
Ciclo do sono 
Composto por fases → estágio de vegília, 4 estágio de sono NREM e sono REM. 
Um ciclo do sono leva 70-90 min., sendo um ritmo ultradiano, que passa por todas as fases, inserido no ciclo circadiano. 
EEG da transição da vigília para o sono de ondas lentas e paradoxal
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Mudanças fisiológicas durante os estágios do sono 
A repetição de ciclos de sono é acompanhado por mudanças fisiológicas homeostáticas.
Durante o sono REM, há atividade dos olhos, com atividade muscular. FC e FR altas. Ereção peniana.
Durante o sono NREM, não há atividade muscular, nem atividade ocular. FC e FR baixas. Sem ereção peniana.
Episódios de sono no jovem e adulto 
JOVEM → vários episódios de sono REM alternados com estágios de sono de ondas lentas e momentos de vigília
ADULTO → desperta mais vezes, não chega a estágios de sono mais profundos do sono de ondas lentas; menos 
episódios de sono REM; tendência despertar mais
Regulação do sono e vigília 
Modelo de 2 processos de regulação do sono 
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Processo homeostático de regulação do sono se acumulando ao longo do dia e sendo dissipado durante o sono (cinza). Sol e 
lua formam a curva que representa o processo circadiano de regulação do sono. Em vermelho, outra curva representando a 
propensão ao sono consequente da ação dos 2 processos
Mecanismos neurais do sono 
Hoje, sabe-se que o sono é um processo ativo que requer a participação de uma variedade de regiões encefálicas:
Modo de operação dos núcleos relés talâmicos → tonicamente ativos (+) ou em estado oscilatório
Sistemas de neurotransmissores modulatórios (moduladores difusos)
Modulação inibitória dos motoneurônios medulares
Núcleos relés talâmicos 
Última estação antes de chegar ao córtex - fatores limitantes.
Importante núcleo relé talâmico = núcleo geniculado lateral.
No estado de vigília, os neurônios talâmicos encontra-se em modo tonicamente ativo e, durante o sono, em modo oscilatório 
(sincronia com o córtex) - oscila entre salvas de potencial e hiperpolarização (núcleo reticular do tálamo faz inibição 
GABAérgica) 
Durante o estado de vigília, os neurônios talâmicos são excitados tonicamente (glutamato) por vias aferentes (sensoriais) 
- a estimulação glutamatérgica nos neurônios talâmicos geram PA em modo contínuo, conforme a atividade da via 
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aferente = neurônios corticais em fraca atividade arrítmica = EEG dessincronizado. Assim, a ativação das vias sensoriais 
favorecem o estado de vigília.
Tálamo: núcleos relés corticais e núcleo reticular do tálamo
O núcleo reticular do tálamo controla o modo de operação dos núcleos relés talâmicos (inibição GABAérgica), inibido na 
vigília (favorece o estado de sono). 
Subgrupo colinérgico (ACh) aumenta a frequência de disparo dos neurônios do núcleo reticular do tálamo (favorece o 
estado de sono).
Durante o sono, a inibição GABAérgica do núcleo reticular do tálamo sobre os neurônios dos núcleos relés talâmicos 
promove salvas de PA = neurônios corticais passam a exibir ritmos sincronizados = EEG sincronizado.
Sistemas moduladores do ciclo sono-vigília/ Moduladores difusos/ Sistemas de 
modulação difusoNeurônios que, simultaneamente e coletivamente, fazem sinapse diretamente em todo o tálamo, córtex cerebral e outras 
regiões do encéfalo. Efeitos gerais são a despolarização de neurônios, um aumento de sua excitabilidade.
CARACTERÍSTICAS DOS NEURÔNIOS:
Origem no TE
Cada neurônio influencia uma grande quantidade de células pós-sinápticas em diferentes regiões do SNC
Aumentam a excitabilidade
Inibem ativamente os neurônios espinhais, prevenindo a atividade motora descendente
Ritmicidade (frequência constante)
Neurônios talâmicos durante vigília e sono
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SARA - Sistema ativador reticular ascendente
Vias ascendentes do TE ativam neurônios da formação reticular, influenciando áreas talâmicas, hipotâlamicas e corticais. 
Sistema da ACh
Neurônios colinérgicos partem dos núcleos de Meynert, do núcleo septal medial e do complexo ponto-mesencefálico, que 
projetam para o tálamo e córtex, modulando sua atividade por meio da ACh. 
Antagonistas colinérgicos diminuem os sinais da ativação cortical e agonistas aumentam esses sinais = ACh aumenta ativação e 
bloqueio de ACh dimimui.
Estimulação de neurônios localizados na ponte e prosencéfalo basal induzem a ativação e dessincronização cortical = 
vigília
Sistema da noradrenalina
Neurônios noradrenérgicos partem do locus coeruleus, que projeta para o tálamo e córtex, modulando sua atividade por 
meio da NA. 
Ativação dos neurônios do locus coeruleus aumenta a vigília.
Redução na frequência de disparo antes e durante o sono e aumento abrupto quando o animal acorda.
Sistema da serotonina
Neurônios seratoninérgicos partem dos núcleos da rafe, que projetam para o tálamo, hipotálamo, núcleos da base e 
córtex, modulando sua atividade por meio da serotonina. 
A frequência de disparo de potenciais no núcleo da rafe diminui durante o sono de ondas lentas (NREM) e quase 0 durante o sono 
REM = vigília.
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Sistema da dopamina
Neurônios dopaminérgicos partem da área tegmentar ventral, que projeta para o tálamo, núcleo estriado e córtex, 
modulando sua atividade por meio da dopamina.
Sistema da histamina
Neurônios histaminérgicos partem do hipotálamo (núcleo tuberomamilar), que projeta para o tálamo e córtex, modulando 
sua atividade por meio da histamina (estimulação).
Hipotálamo 
Neurônios hipotalâmicos (hipotálamo anterolateral) liberam hipocretina/orexina para todos os moduladores difusos e 
sistema recompensa, regulando-os e, indiretamente, participando da regulação do tálamo e córtex e ciclo sono-vigília = estimula 
vigília. Influenciada pelo horário do dia, fome e saciedade.
Além disso, há projeções hipotalâmicas diretas para os núcleos relés talâmicos.
HIPOTÁLAMO ANTERIOR (HA) → grupo GABAérgico = inibem os relés talâmicos
Destaque para o "núcleo do sono", ÁREA PRÉ-ÓPTICA VENTROLATERAL (POVL) = área promotora do sono→ quando 
ativada, inibe vigília e induz sono, através da inibição dos moduladores difusos, inclusive a hipocretina. 
A atividade GABAérgica do hipotálamo anterior inibe o hipotálamo posterior e induz o sono.
obs.: lesões da POVL produz insônia.
HiIPOTÁLAMO POSTERIOR (HP) → grupo histaminérgicos = estimulam os relés talâmicos
Destaque para o núcleo tuberomamilar (TMN) → projeções excitatórias para o tálamo = vigília
Fator promotor do sono - adenosina 
Adenosina atua como neuromodulador nas sinapses por todo encéfalo. 
A atividade neural no encéfalo acordado aumenta a adenosina - o aumento progressivo da adenosina, gera aumento da 
supressão dos sistemas que modulam a vigília e aumento da probabilidade do encéfalo entrar em atividade sincrônica de 
ondas lentas, características do sono. 
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No sono, diminui a adenosina e aumenta a atividade nos sistemas modulatórios gradativamente até acordarmos. 
Hipótese de abordagem molecular → adenosina seria um sinal para restauração do encéfalo, devido à depleção do 
glicogênio encontrado nos astrócitos e usado como fonte de energia durante a vigília.
Quando ficamos muito tempo acordados ou temos um alto uso do SNC, há acúmulo de adenosina no SNC, a qual ativa a área 
promotora do sono (POVL).
Modelo da interação recíproca
Áreas indutoras da vigília e áreas indutoras do sono interagem e, quando há ativação de uma, há inibição de outra. 
VIGÍLIA → ativação do TNM, núcleos da rafe, locus coeruleus etc, estimulados pela orexina, e inibição a POVL 
SONO → POVL ativada, o que inibe HP e moduladores difusos e orexina
É um modelo funcional que estabelece que a vigília seria um estado predominantemente aminérgico (NA e serotonina) e o 
sono REM seria um estado predominantemente colinérgico muscarínico (ACh), com o sono NREM situado em uma posição 
intermediária. Este modelo propõe 2 tipos de grupos celulares localizados na formação reticular, as células REM-on 
colinérgicas (sono) e as células REM-off sertoninérgicas-noradrenérgicas (vigília). 
Vigília 
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Sono NREM
Sono REM
SONO REM → aumento da atividade de grupos REM-on
Setas brancas não atuam; setas cinzas atuam
Setas brancas não atuam; setas cinzas atuam
Setas brancas não atuam; setas cinzas atuam
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Como despertamos 
Estimulação das vias sensoriais aferentes com maior intensidade (luz), ativando o SARA e os sistemas moduladores.
Atividade aumentada do locus coeruleus durante a transição do sono REM e vigília, dessincronizando ainda mais o 
EEG.