ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS

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ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
· FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico) -> Ativação do sistema do complemento -> Reação inflamatória aguda alterações morfofisiológicas vasculares, infiltrado celular -> Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs* -> Resolução -> Cronificação -> *PGI2, PGE1, PGE2.
Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico) -> Liberação e ativação de mediadores endógenos cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT, peptídeos: angiotensina, subst P, acidose tecidual produção de íons K+ e H+. 
· ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS – AINES
Histórico
• infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) 
• 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina 
• 1844: Cahours isolou ác. salicílico do óleo de Gautéria (Wintergreen) 
• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese 
• 1897: Felix Hoffmann, químico alemão, do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria Johann Weskott determinou a fórmula do AAS 
• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS 
• 1900: BAYER produz 4,2 toneladas 
• 1919: marca passa domínio público 
• 1994: consumo de 50 mil toneladas 
•2012: SUS passa a fornecer o fitoterápico de folhas de salgueiro para tratamento de dores.
AINES – Modo de Ação
· ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓRIOS
Mecanismo de ação 
Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuição da biossíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas). •Inibição da liberação de histamina, levando à diminuição da migração PMN e monócitos
· As Ciclooxigenases
COX-1 
Enzima constitutiva; 
Encontrada na maioria das células e tecidos; 
Produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas (perfusão renal, agregação plaquetária, hemostasia, proteção da mucosa gástrica). As Ciclooxigenases 
COX-2 
Formação induzida pelo processo inflamatório e interleucinas - IL1 , IL2 e TNF 
Participa da síntese de prostaglandinas que medeiam inflamação, dor e febre, contração uterina 
COX -3 
Encontrada no SNC
· SALICILATOS
ABSORÇÃO 
Absorção VO (estômago e intestino delgado) 
– Níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas 
Constante de dissociação ( pKa= 3,5) 
– pH 2,5 - 91% não ionizada 
– pH 4,5 - 91 % ionizada
· SALICILATOS BIOTRANSFORMAÇÃO 
· Metabolização e excreção 
– Esterases mucosa GI (hidrólise) 
– Conjugação com glicina e ácido glicurônico
Aspirina -> ác. Salicílico -> glicuronídeos (15% urina) 
+ ác. Saliciúrico (75% urina)
· EXCREÇÃO 
Excreção renal:
– Influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e competição com outros ácidos orgânicos
· TOXICIDADE 
Mecanismo: 
– Acúmulo de altas concentrações de HCl na mucosa 
– Liberação de O2, enzimas lisossômicas tecidos destruídos 
– Diminuição síntese PG da microvasculatura: isquemia localizada e anóxia celular 
– Diminuição síntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreção 
Nefrotoxicidade
ingestão crônica de AAS, fenacetina e paracetamol: 
21 a 28% incidência de necrose 
diminuição da função renal 
Hepatotoxicidade 
aumento níveis de transaminase 
doenças do tecido conjuntivo 
reversíveis
· CONTRA-INDICAÇÕES 
· pelos efeitos anticoagulantes 
terapia anticoagulante 
alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrmbinemia, deficiência vitamina K) 
cirurgias 
Suspeita de dengue 
· pelos efeitos sobre aparelho GI 
úlcera péptica 
gastrite ou sangramento gastrintestinal
· gravidez 
fechamento prematuro do ductus arteriosus 
gestação prolongada 
trabalho de parto prolongado 
risco sangramento materno 
febre em crianças: etiologia; infecções = varicela e outros vírus tipo influenza 
síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia)
Efeitos dos inibidores das COXs na indução de úlceras gástricas e inibição do edema de pata contralateral de ratos com artrite
· Classificação dos AINES
Inibidores seletivos COX-1
aspirina
Inibidores não seletivos COX-1
Aspirina (altas doses), indometacina, piroxicam, diclofenaco, ibuprofeno, nabumetona
Inibidores Seletivos COX-2
Meloxicam, etodolaco, nimesulida, salicilato
Inibidores altamente seletivos COX-2
Celecoxib, refecoxib
· DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS
Droga – fenilbutazona (Butazolidina), oxifenilbutazona (Tandrex), dipirona (Novalgina), apazona, feprazona (Zepelan). 
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
Efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica. 
CONTRA-INDICAÇÕES – GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial. 
· DERIVADOS PARAMINOFENOL
Fenacetina (Descon, Cibalena, Dorilax) Acetaminofen ou Paracetamol (Tylenol, Dôrico). 
· FARMACOCINÉTICA
 menor grau ligação proteína Plasmática 
metabólito intermediário tóxico 
· EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
não altera tempo sangramento – menor potência antiinflamatória 
· EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
doses terapêuticas, baixa incidência 
· CONTRA-INDICAÇÕES 
hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal
· DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO 
Diclofenaco (Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ®).
· EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
inibição COX superior indometacina e propiônicos 
· EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede 
hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases
· DERIVADOS DO INDOL
Indometacina (Indocid®), Sulindaco (Clinoril®)
· EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
inibição COX superior indometacina e propiônicos 
· EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica, sangramento GI 
SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios psiquiátricos (depressão e psicoses) 
neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica 
erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico 
· CONTRA-INDICAÇÃO 
doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson 
insuficiência hepática e renal. 
· DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO
Ibuprofeno (Artril®, Motrim®), Naproxeno (Naprosyn®), Fenoprofeno (Algipron®), Cetoprofeno (Profenid®) flurbiprofeno.
· EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS 
· EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (5 a 10%): 
trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas 
prolongamento tempo sangramento 
· CONTRA-INDICAÇÃO 
hipersensibilidade cruzada, doença GI 
insuficiência hepática e renal
· DERIVADOS DO OXICAN
Piroxicam (Feldene®), Tenoxicam (Tilatil®), Tenoxen (® Meloxicam)
· EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases, anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia 
· CONTRA-INDICAÇÃO 
doença GI, alteração na coagulação
· FENAMATOS
Áácido mefenâmico (Ponstan®), Ácido flufenâmico (Mobilisin ® assoc.), Ácido etofenâmico (Bayro-gel ®), Ácido meclofenâmico, Ácido tolfenâmico.
· EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI: dispepsia, desconforto gástrico 
anemia hemolítica 
· CONTRA-INDICAÇÃO 
doença GI, alteração na função renal
· DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO
Etodolaco ®, Tolmetin ®, Zomepiraco®.
· EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
GI: dispepsia, desconforto gástrico 
SNC: cefaléia, nervosismo, ansiedade, insônia, distúrbios visuais 
Hipersensibilidade
· DERIVADOS DA BUTANONA
Nabumetona (Reliflex ®, Proquazona ®)
· EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES 
menor incidência de efeitos GI do que aspirina e outras drogas 
erupções cutâneas, cefaléia, tontura, zumbidos e prurido
Flurpirtina (Katadolon ®)
· DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICO
EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
inibidor PGs fraco 
mecanismo central analgésico noradrenérgico 
analgésico somente
· DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA
Nimesulida (Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®).
· EFEITOS FARMACOLÓGICOS 
inibidor PGs fraco 
mecanismo central analgésico noradrenérgico 
analgésicosomente
ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS CORTICÓIDES
São hormônios produzidos pelas glândulas adrenais: glicocorticóides e mineralocorticóides; 
Corticoesteróides Naturais – são produzidos pelo córtex da adrenal; Corticoesteróides Semi-sintéticos – são análogos estruturais dos naturais;
Aplicação clínica em: 
terapias de reposição 
necessidades de imunossupressão 
efeito anti-inflamatório
· Regulação Fisiológica dos Corticoides
· Glicocorticóides Semi-sintéticos
Obtidos a partir de mudanças estruturais dos glicocorticóides naturais 
Assim temos, diminuição das atividades Mineralocorticóides e aumento das atividades Glicocorticóides 
Representam este grupo: 
predinisona 
predinisolona 
metilpredinisolona 
dexametasona
· Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides 
Efeitos Metabólicos: 
Sobre o metabolismo de carboidratos 
- favorece o acúmulo de glicogênio hepático e estimula a gliconeogênese 
- diminui a captação periférica de glicose (músculo, linfócitos, tecido adiposo) 
- elevação da glicemia; glicosúria secundária (efeito diabetogênico) 
Sobre o metabolismo proteico 
- aumento do catabolismo proteico 
- diminuição na produção de anticorpos 
- mobilização dos aminoácidos dos tecidos 
- balanço nitrogenado negativo 
- cicatrização lenta 
Sobre o metabolismo dos lipídeos 
favorece a lipólise; aumento de ácidos graxos livres circulantes 
redistribuição de gorduras (face, nuca, supra-escapular e perda de tecido adiposo nas extremidades).
Pemeabilidade celular; 
Receptores esteroidais intracelulares; 
Ativação do complexo Receptor-Esteróide; 
Translocação e fixação ao DNA no núcleo 
Formação de RNA; 
Estímulo da síntese de proteínas que medeiam os efeitos farmacológicos por meio da síntese de lipocortina que inibe fosfolipase A2.
· Farmacocinética 
Absorção Oral 
boa, exceto Aldosterona e Desoxicorticoesterona 
Via Intra-Muscular 
absorção rápida de sais solúveis (fosfatos, succinatos) absorção lenta de sais insolúveis (acetatos) 
Via Intra-Venosa 
apenas os sais solúveis ação rápida em casos de emergência 
Os corticóides naturais circulam 95% ligados a uma proteína transportadora Os semi-sintéticos circulam ligados em menor escala. 
São metabolizados lentamente pelo fígado e eliminados pelos rins. 
Sendo assim, os esteroides podem ser divididos em: 
· Ação breve 
cortisol 
· Ação intermediária
predinisolona, metilpredinisolona 
· Ação prolongada 
Dexametasona
· Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides
· Efeito Antiinflamatório 
Inibição da vasodilatação, da permeabilidade vascular, de exudato e da proliferação celular típicos dos processos inflamatórios 
Este efeito é inespecífico e independente do agente desencadeante, seja ele físico, químico ou infeccioso. 
· Efeito na Resposta Imunológica 
Diminui a competência do sistema imune 
· Efeito Antialérgico (anti-histamínico) 
Supressão inespecífica da resposta inflamatória. 
· Efeito no Equilíbrio Hidroeletrolítico
retenção de Na+ e eliminação de K+ e H+ 
hipocalemia e alcalose metabólica 
edema
· Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides
· Efeitos Gastro-intestinais 
diminuição da produção da barreira de muco no estômago 
incremento da produção de ácido clorídrico e pepsina 
· Efeitos Cardiovasculares 
aumento da reatividade vascular aos vasoconstrictores 
hipertensão arterial sistêmica 
· Efeitos sobre o sistema Músculo-Esquelético 
diminuição da absorção de Ca2 
redução da consolidação de fraturas e da densidade óssea 
retardo no crescimento de filhotes 
· Efeitos sobre Estado de Ânimo 
euforia 
depressão
· Toxicidade e Efeitos Colaterais dos Glicocorticóides
· Dependente de efeitos metabólicos 
- hiperglicemia, glicosúria, redistribuição de gorduras (“nuca de búfalo” e “cara de lua cheia”), debilidade muscular (miopatia esteroidal) secundária ao efeito anti-anabólico, osteoporose e risco de fraturas com difícil consolidação.
· Dependentes do efeito sobre o equilíbrio hidroeletrolítico 
edemas, hipertensão 
Maior susceptibilidade a infecções e agravamento das mesmas 
Transtornos Oculares (cataratas e aumento da PIO) 
Dispepsia, risco de úlcera gástrica, 
· Inibição Hipofisária 
1. Administração de corticóides exógenos inibirá a secreção de ACTH 
2. Atrofia adrenal a longo prazo 
3. Quadro de hipofunção da adrenal (hipoadrenocorticismo) por 6 a 12 meses 
O Hipoadrenocorticismo induzido depende da dose e tempo de administração.
· Interações Medicamentosas
· Aceleração do metabolismo dos esteroides 
uso de barbituratos, hidantoínas, anti-histamínicos ou Rifampicina 
· Uso concomitante com diuréticos 
hipocalemia mais significativa 
· Uso de Insulina ou Hipoglicemiantes orais 
o corticosteroide promove uma necessidade de maior dose
· Precauções e Contraindicações
· Proibidos na presença de:
úlceras estomacais, osteoporose, micoses, psicoses, tuberculose 
· Uso com muito cuidado em:
diabéticos, hipertensos, IC, epiléticos, IR e na presença de enfermidades infecciosas