Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)

Prévia do material em texto

Farmacologia do Sistema Nervoso Central (SNC) 
Farmacologia da depressão 
A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos; pode variar de alteração 
muito leve, beirando a normalidade, até a depressão grave (psicótica), 
acompanhada de alucinações e delírios. 
Há dois tipos distintos de síndrome depressiva: depressão unipolar, na qual as 
alterações de humor são sempre na mesma direção; e distúrbio bipolar, no qual a 
depressão se alterna com a mania. A mania é, na maioria dos aspectos, 
exatamente o oposto, com exuberância, entusiasmo e autoconfiança excessivos, 
acompanhados de ações impulsivas, combinando-se esses sinais frequentemente 
com irritabilidade, impaciência e agressividade e, algumas vezes, delírios de 
grandeza do tipo napoleônico. Como com a depressão, o humor e as ações são 
impróprios para as circunstâncias. 
 
Neurotransmissores: 
 Noradrenalina 
 Serotonina 
 Dopamina (menos) 
A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) e a norepinefrina (NE) 
desempenham papéis críticos na modulação do humor, no ciclo de sono–vigília, na 
motivação, na percepção da dor e na função neuroendócrina. 
A liberação de 5HT e de NE ocorre primariamente através de varicosidades. 
Ao contrário das sinapses, que formam contatos firmes com neurônios-alvo 
específicos, as varicosidades liberam grandes quantidades de neurotransmissor a 
partir de vesículas presentes no espaço extracelular, estabelecendo gradientes de 
concentração de neurotransmissor nas áreas de projeção das varicosidades. 
 
Etiologia da depressão 
 
 Hipótese das monoaminas: Falta ou diminuição de transmissores de 
monoaminas em certos locais do cérebro, enquanto a mania seria o excesso 
funcional. Tal proposição é reforçada pelo conhecimento do mecanismo de 
ação dos antidepressivos, que se baseia, principalmente, no aumento da 
disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sináptica, seja pela 
inibição de suas recaptações, seja pela inibição da enzima responsável por 
suas degradações. Essa hipótese, entretanto, falha ao explicar porque os 
efeitos terapêuticos dos antidepressivos somente são sentidos após um 
período de 14 a 21 dias de tratamento, mesmo sabendo-se que a dosagem 
de serotonina evidência ação farmacológica no período de 1 a 3h após a 
administração. 
 
 Hipótese dos Receptores monoaminérgicos: De acordo com essa teoria, as 
monoaminas também estão em falta ou reduzidas. Porém, há um mecanismo 
compensatório: há aumento no número de receptores, o que foi chamado de 
mecanismo Up Regulation. A diminuição do número de neurotransmissores e o 
aumento da sensibilidade dos receptores geram o quadro de depressão. 
Desse modo, a resposta terapêutica surge quando há Down Regulation, ou 
seja, quando há redução no número de receptores somada ao aumento dos 
neurotransmissores, já iniciado logo após a administração do fármaco. 
 
Independente do mecanismo, os antidepressivos aumentam a 
disponibilidade de monoaminas na Fenda sináptica. 
 
Há duas formas de controlas os níveis de neurotransmissor: 
 
1. Destruição dos neurotransmissores: dentro do neurônio pré-sináptico pela 
monoamina oxidase (MAO). 
2. Recaptação dos neurotransmissores da fenda sináptica de volta para o 
neurônio pré-sináptico. Redução dos neurotransmissores na fenda, reduz 
ligação com receptores. 
 
Dessa forma, os fármacos podem atuar pela inibição da receptação de 
monoaminas ou inibição da enzina MAO. 
 
 Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) 
 
Os ISRS inibem a recaptação da serotonina na fenda sináptica e com isso há 
mais neurotransmissores disponíveis para a exercer a atividade serotonérgica. Essa 
classe é composta de medicamentos tão eficazes quanto os antidepressivos 
tricíclicos, mas com uma menor quantidade de efeitos adversos (maior segurança), 
como também em relação à tolerância. Esses medicamentos inibem de forma 
potente e seletiva a recaptação de serotonina e, como consequência, potencializa 
a transmissão de serotonina. Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo 
mecanismo de ação, as diferenças entre suas estruturas moleculares implicam em 
perfis farmacodinâmicos e farmacocinéticos também diferentes. 
 
1. CITALOPRAM 
 Indicações: tratamento da depressão e, a longo prazo, para prevenir a 
recorrência de novos episódios de depressão nos casos de depressão 
recorrente; tratamento de pacientes com transtorno de pânico com ou sem 
agorafobia e para o tratamento de pacientes com transtorno obsessivo 
compulsivo (TOC). 
 Possui pouco efeito na recaptação de dopamina, noradrenalina e GABA. 
 Potencializa o efeito antinociceptivo de analgésicos opióides quando 
utilizados de forma concomitante. 
 A meia-vida de eliminação (t1/2) é de, em média, um dia e meio. Não é tão 
efetivo em baixas doses. Doses aumentadas podem causar cardiotoxicidade. 
 
2. FLUOXETINA 
 Indicada para o tratamento da depressão associada ou não com ansiedade, 
bulimia nervosa, TOC e transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM). 
 Bem absorvida após administração oral, atingindo sua concentração máxima 
no intervalo de 6 a 8 horas. 
 Importante para a clínica: administração cuidadosa em pacientes com 
histórico de convulsões. 
 Interações importantes com a fluoxetina: medicamentos ativos no sistema 
nervoso central (ex.: fenitoína, carbamazepina, haloperidol, diazepam e 
desipramina); drogas que se ligam às proteínas plasmáticas (ex.: 
diclofenaco); Varfarina (por alterar os efeitos anticoagulantes); Ácido 
acetilsalicílico e AINES (ex.: ibuprofeno, nimesulida, naproxeno); Tioridazina 
(arritmias cardíacas graves, podendo levar o indivíduo a óbito). 
 Meia-vida longa (2-3 dias), tornando-a inapropriada para idosos. 
 
3. PAROXETINA 
 Utilizada no tratamento de depressão de todos os tipos e transtornos de 
ansiedade. 
 Possui meia-vida de eliminação de um dia (em média). 
 
 ATENÇÃO! A eficácia do tamoxifeno pode ser reduzida quando prescrito 
em associação com a paroxetina por causa da inibição irreversível da 
paroxetina ao CYP2D6. 
 A paroxetina pode afetar a fertilidade em homens por alterar a qualidade 
do esperma. Pode causar disfunção sexual. 
 Retirada abrupta pode causar rebote colinérgico (abstinência): sintomas no 
trato gastrointestinal, formigamento, tontura. 
 
4. SERTRALINA 
 Absorvida lentamente quando tomada por via oral - máxima concentração 
plasmática 4 a 6 horas após a ingestão. O pico plasmático aumenta 30% 
quando o medicamento é ingerido com alimentos, pela diminuição do 
metabolismo de primeira passagem. 
 Possui maior potência e especificidade relacionada à inibição da recaptação 
de serotonina do que de noradrenalina. Melhora energia, concentração e 
motivação. 
 Possui meia-vida de 26 horas e início da ação em 7 dias. 
 A sertralina também possui ação inibitória baixa na recaptação de 
dopamina, ação agonista do receptor sigma-1 (ação antipsicótica e 
ansiolítica – boa opção para idosos com agressividade) e antagonista do 
receptor alfa1-adrenérgico. 
 
 
5. FLUVOXAMINA 
 É um medicamento utilizado no tratamento dos transtornos de ansiedade, 
como TOC, ansiedade generalizada, fobia social, transtorno de estresse pós-
traumático e os estados mistos de ansiedade e depressão. 
 Em crianças maiores de 8 anos e adolescentes menores de 18 anos, apenas 
em casos de Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC) a fluvoxamina poderá 
ser indicada para o tratamento. 
 Possui baixa afinidade pelo receptor de dopamina ou outro neurotransmissor 
e ótima afinidade com o receptor sigma 1 (ação agonista). 
 
Efeitos colaterais: Por causa da ação seletiva, os ISRS apresentam um perfil 
mais tolerável, existindo também diferenças entre os principais efeitos 
colaterais dos diferentes medicamentos dessa classe.