ANTIDEPRESSIVOS - SISTEMA SEROTONINÉRGICO

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Victoria Chagas 
SISTEMA SEROTONINÉRGICO 
 A serotonina está envolvida em diversos processos fisiológicos (central e periférico) 
 Também é conhecido como 5-hidroxitriptamina ou 5-HT 
 Envolvida no SNC com a depressão, ansiedade, TOC, transtorno de alimentação, 
dependência química e enxaqueca. 
 Influencia inúmeras funções cerebrais, incluindo sono, cognição, percepção sensorial, 
atividade motora, regulação da temperatura, nocicepção, humor, apetite, 
comportamento sexual e secreção hormonal. 
 Dependendo do receptor pode ser excitatória ou inibitória 
 Os principais corpos celulares dos neurônios de 5-HT ficam nos núcleos do tronco encefálico 
e se projetam através do cérebro e medula espinhal. 
 Encontrada em altas concentrações nas células enterocromafins no TGI, nos gânglios de 
armazenamento de plaquetas e dispersas no SNC. 
SÍNTESE E ARMAZENAMENTO 
 A serotonina é produzida 90% no intestino, 8% nas 
plaquetas e 2% no SNC 
 PRECURSOR → Triptofano (é um aminoácido 
proveniente da dieta - proteínas) 
 O triptofano é transportado até os neurônios 
serotoninérgicos 
 Sofre a ação da triptofano hidroxilase e é convertida 
em L-5-hidroxitriptofano, e este, por sua vez, será 
convertido pela AADC em 
5-HT (serotonina) 
 Posteriormente ela é armazenada pelo transporte 
vesicular de monoaminas (VMAT) → leva a 
serotonina para dentro da vesícula 
LIBERAÇÃO, RECAPTAÇÃO E DEGRADAÇÃO 
 Para haver o deslocamento da vesícula é preciso um estímulo que promoverá a entrada 
de cálcio (canal de Ca++ dependente de voltagem) → potencial de ação 
 
 A serotonina que é liberada pode seguir por 3 
caminhos: 
- Na fenda → se liga ao receptor e o ativa 
- Recaptação → pode ser recaptada por 
transportadores como o SERT na membrana pré-
sináptica → após recaptação pode ser 
degradada ou rearmazenada. 
- Autorregulação → se liga ao receptor 5-HT1 
(inibitório – feedback negativo) 
 
 A degradação é feita pela enzima MAO 
(monoamina oxidase): 
- 5-hidroxitriptamina (5-HT) → MAO faz 
desaminação oxidativa (principalmente 
MAO-A) → 5- hidroxiindoaldeído → pelo aldeído 
desidrogenase → 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) 
- A 5-HIAA é transportado para fora do cérebro e 
excretado na urina. 
- O catecol-O-metiltransferase (COMT) no 
espaço extracelular é outra enzima importante 
de degradação de monoaminas. 
 
Victoria Chagas 
REGULAÇÃO 
 A enzima triptofano hidroxilase (TPH) limita a velocidade de produção da serotonina. 
 Autorreceptores pré-sinápticos de 5-HT respondem ao aumento de 5-HT através da 
sinalização de proteínas G, reduzindo AMPc, resultando em atividade diminuída de 
produção de neurotransmissores ou de liberação → feedback negativo – inibitório 
 Essa alça de autorregulação pode fornecer uma explicação para o tempo observado de 
ação dos antidepressivos clinicamente. 
 
RECEPTORES 
 Há múltiplos receptores de 5-HT → no total são 7 famílias (14 receptores – famílias + subtipos) 
 Todos os receptores de serotonina são expressos no SNC 
 Todos são metabotrópicos, exceto o 5-HT3 que é ionotrópico 
 
o 5-HT1 
- Acoplado a proteína G e inibe a adenilato-ciclase 
- Ele é inibitório → diminui os segundos mensageiros 
- Os subtipos dos receptores 5-HT1b atuam como autorreceptores inibitórios nos neurônios pré-
sinápticos (em terminações axônicos), fazendo um feedback para regular a quantidade de 
neurotransmissor liberado na fenda, assim como o controle de sua produção. 
- 5-HT1a e 5-HT1d: subtipos mais importantes terapeuticamente (1a → interferem na ansiedade, 
humor e comportamento e o 1d → receptores vasoconstritores no território carotídeo) 
- Importantes para tratamento da enxaqueca → vasoconstrição 
 
o 5-HT2 
- Acoplam-se a proteínas G e ativam a via PLC-DAG/IP3-Ca2+-PKC. 
- Ele é um receptor excitatório → aumenta os segundos mensageiros 
- Relacionado a ansiedade e insônia 
- Pode fazer síndrome serotoninérgica → insônia, vômito, diarreia, tremores, taquicardia... 
o 5-HT3 
- Único receptor que atua como canal iônico operado por ligantes (ionotrópico) 
- Ele é excitatório 
- Expressos no SNC e no TGI → excesso causa diarreia e êmese 
- Núcleo do trato solitário no bulbo → área postrema (centro do vômito) 
 
o 5-HT4 
- Encontrados no SNC, assim como nos TGI (intestino – vai levar a peristaltismo → diarreia) 
- Ele é um receptor excitatório. 
 
o 5-HT5 
- Presente no SNC, inibe o adenilato-ciclase. 
- Ele é um receptor inibitório 
 
o 5-HT6 e 5-HT7 
- Presente no SNC, estão ligados à ativação da adenilato-ciclase. 
- Ele é um receptor excitatório 
 
AÇÕES DA SEROTONINA NO CORPO 
▪ SNC → A 5-HT influencia inúmeras funções cerebrais, incluindo o sono, a cognição, a 
percepção sensorial, a atividade motora, a regulação da temperatura, a nocicepção, o 
humor, o apetite, o comportamento sexual e a secreção hormonal. 
- Sono-Vigília → Pode causar insônia ou aumentar o sono dependendo da ação 
- Agressão e impulsividade → baixos níveis de 5-HT colaboram com esses sintomas 
- Ansiedade e depressão → altos níveis de 5-HT ajudam nesses distúrbios 
- Apetite → supressor 
Victoria Chagas 
 
▪ TGI → As células enterocromafins na mucosa gástrica são o local de síntese e da maior 
parte do armazenamento da 5-HT no organismo. A motilidade do músculo liso gástrico e 
intestinal pode ser intensificada ou inibida por pelo menos seis subtipos de receptores. 
 
▪ VASOS → vasoconstrição em vasos calibrosos intracranianos. 
 
▪ MUSCULATURA LISA → contração 
 
▪ PLAQUETAS → A 5-HT não é sintetizada nas plaquetas, porém captada a partir da circulação 
e armazenada em grânulos secretores por transporte ativo. A 5-HT liga-se a receptores 5-
HT2A plaquetários e desencadeia uma resposta de aglutinação fraca (lesão do endotélio). 
Se a lesão do vaso sanguíneo atingir uma profundidade a ponto de expor o músculo liso 
vascular, a 5-HT exerce um efeito vasoconstritor direto. 
 
TEORIA DAS MONOAMINAS 
 A teoria formulada em 1960 propõe que a depressão seja consequência de uma menor 
disponibilidade de aminas biogênicas cerebrais, em particular de serotonina, noradrenalina 
e/ou dopamina, a nível de fenda sináptica. Já a mania seria causada por produção 
excessiva desses neurotransmissores. 
 É uma teoria aceita, mas há novas teorias complementares → genética, endócrino, imuno... 
 Tal proposição é reforçada pelo conhecimento do mecanismo de ação dos 
antidepressivos, que se baseiam no aumento da disponibilidade desses neurotransmissores 
na fenda sináptica, seja pela inibição (seletiva ou não) de suas recaptações, seja pela 
inibição da enzima responsável por suas degradações (inibidores da monoaminoxidase). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANTIDEPRESSIVOS 
 Os sintomas da depressão são sensação de tristeza e desesperança, bem como 
incapacidade de sentir prazer em atividades usuais, alterações nos padrões de sono e 
apetite, perda de vigor e pensamentos suicidas. 
 Os medicamentos mais comumente usados, muitas vezes, chamados de antidepressivos 
de segunda geração, são os inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRSs) e os 
inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs), que têm maior eficácia e 
segurança em relação aos fármacos de primeira geração, que incluem os inibidores da 
monoamina oxidase (MAO) e os antidepressivos tricíclicos (ATC). 
 
Victoria Chagas 
 Os antidepressivos, em geral precisam de 2 semanas para produzir melhora significativa no 
humor, e o benefício máximo pode demorar até 12 semanas ou mais → alça de 
autorregulação → com o tempo ocorre a dessenssibilização dos autorreceptores, parando 
o feedback negativo (sinalizava para diminuir a produção de serotonina), conseguindo 
então sentir os efeitos do medicamento. Os pacientes que não respondem a um 
antidepressivo podem responder a outro, e aproximadamente 80% ou mais respondem a 
pelo menos um antidepressivo. 
 
INIBIDORSELETIVO DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA 
(ISRS) 
o AÇÃO 
- Grupo de fármacos antidepressivos que inibem especificamente a 
captação da serotonina, apresentando uma seletividade de 300 a 
3.000 vezes maior para o transportador de serotonina do que para o 
de norepinefrina → INIBE A SERT (proteína de recaptação no pré-
sináptico) 
- Os ISRSs inicialmente bloqueiam a recaptação e prolongam a 
neurotransmissão de serotonina 
- São eficazes nos tratamentos de TOC 
 
o EFEITOS ADVERSOS 
- Distúrbios do sono (Insônia e sonolência) 
- Cefaleia, sudoração, ansiedade e agitação 
- Efeitos no TGI (náuseas, diarreia), fraqueza e cansaço 
- Disfunções sexuais, diminuição da libido, anorgasmia 
 
o FÁRMACOS 
- Os ISRSs incluem fluoxetina, citalopram, escitalopram, 
fluvoxamina, paroxetina e sertralina. 
 
 
 
INIBIDOR DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA 
(IRSN) 
o AÇÃO 
- Inibem tanto SERT quanto NET e provocam aumento 
serotoninérgico e/ou noradrenérgico 
- Difere dos ADTs pela especificidade de sítio que é maior por 
parte dos IRSNs, reduzindo os efeitos adversos → O ADT bloqueia 
também receptores muscarínicos (sistema parassimpático), 
adrenérgicos (sistema simpático – hipotensão ortostática, boca 
seca...) e receptores histamínicos (sono-vigília) provocando 
maiores efeitos colaterais. 
 
o EFEITOS ADVERSOS 
- Náuseas, constipação, insônia, disfunção sexual, boca seca, 
visão turva, nervosismo, tremores, sonolência... 
 
o FÁRMACOS 
- Venlafaxina, desvenlafaxina, levomilnaciprana e duloxetina 
 
 
 
Victoria Chagas 
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT) 
o AÇÃO 
- Ele inibe a recaptação de 5-HT e norepinefrina → inibe SERT e NET 
- Os ATCs podem provocar efeitos colaterais graves e geralmente não são usados como 
fármacos de primeira linha para o tratamento da depressão. 
- Usados em casos de depressão maior ou psicótica, insônia e dor neuropática com causa 
desconhecida. 
 
o EFEITOS ADVERSOS 
- Efeitos sedativos (antagonista de receptores de histamina); entorpecimento cognitivo, visão 
turva, boca seca, taquicardia, constipação, dificuldade para urinar (antagonismo aos 
receptores muscarínicos); hipotensão ortostática (antagonismo aos receptores adrenérgicos); 
ganho de peso... 
 
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAO) 
o AÇÃO 
- Os inibidores da MAO inibem de maneira não seletiva e irreversível tanto a MAO-A quanto 
MAO-B, que estão localizados nas mitocôndrias e metabolizam monoaminas, como 5-HT e NE. 
- Se a MAO está inibida, sobra mais NT no pré ou pós-sináptico, periferia ou SNC 
- Os IMAOs têm eficácia equivalente à dos ATCs, mas raramente são utilizados devido à sua 
toxicidade e importantes interações medicamentosas e alimentares. 
- Hoje é usada para o tratamento do Parkinson → inibe a degradação de MAO-B que faz a 
degradação da dopamina, que falta no Parkinson 
 
o EFEITOS ADVERSOS 
- Crise hipertensiva e dor de cabeça (efeito do queijo) que decorre de interações alimentares 
com alimentos que contêm tiramina → A MAO-A na parede intestinal e MAO-A e MAO-B no 
fígado normalmente degradam tiramina na dieta. Quando a MAO-A é inibida, a ingestão de 
alimentos que contenham tiramina leva ao acúmulo de tiramina em terminações nervosas e 
vesículas de neurotransmissores adrenérgicas e induz a liberação de norepinefrina e 
adrenalina. As catecolaminas liberadas estimulam os receptores pós-sinápticos na periferia, 
aumentando a pressão arterial para níveis perigosos → deve ser orientado para cuidar com 
alimentação → tiamina presente em vinhos e lacticínios. 
- Hepatotoxicidade 
 
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS 
- Ação em locais diferentes → outros antidepressivos diferentes dos anteriores 
- Além de seu uso na esquizofrenia, depressão bipolar e depressão maior com transtornos 
psicóticos, os antipsicóticos atípicos ganharam ainda mais uso extra-bula para a depressão 
sem características psicóticas. 
 
- Antagonistas de 5-HT2 → quando ele é muito estimulado por serotonina ele é responsável pela 
ansiedade, insônia → Donaren/trazodona (usado ao final da tarde/noite) para dormir 
 
- Outros Fármacos: bupropiona, mirtazapina, nefazodona, trazodona, vilazodona e vortioxetina.