Inflamação: Processo e Sinais

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INFLAMAÇÃO
Inflamação ou flogose (do latim inflamare e do grego phlogos, que significam pegar fogo) é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício, no local onde ocorre a inflamação. A inflamação é uma resposta a um agressor, podendo ser uma agressão por agentes físicos, químicos, biológicos e etc. A resposta inflamatória é importante, pois atua na tentativa de responder ao agente agressor, porém, ela pode trazer dano ao tecido também. É conhecido como processo inflamatório é uma sequência de eventos que é linear (um vai ativando o outro) até chegar ao final do processo; essas etapas são chamadas de fenômenos inflamatórios (cada passo, um fenômeno diferente), como resultado tem-se o reparo do dano e eliminação do agente agressor.
Os tecidos que vão estar diretamente relacionados à resposta inflamatória são: as células relacionadas à microcirculação como as células do endotélio; células sanguíneas, como os leucócitos (como o neutrófilo, que é um polimorfonuclear; o eosinófilo; basófilo; monócito que quando ativado sai do vaso se diferenciando em macrófago; mastócitos que não são células que ficam circulando, mas ficam na periferia dos vasos), células mucosas, que conseguem rapidamente perceber e captar o agente agressor. Outras células que também participam, são as células/compostos que fazem parte do tecido conjuntivo estrutural do parênquima da região, como os fibroblastos. Há também componentes da matriz extracelular, neurônios e fibras colágenas. As plaquetas e as proteínas do plasma também são muito importantes para a inflamação.
Em resumo: Há o agente agressor atuando em qualquer célula ou tecido do corpo. Há células de defesa ou do sistema imunológico, que tem uma ampla gama de receptores que vão servir para identificar a presença dos agressores. Essas células vão liberar mediadores químicos, levando à amplificação do sinal e deflagrarão a resposta inflamatória. Esses mediadores vão atuar em receptores distintos presentes em várias células (principalmente células da microcirculação e leucócitos) e quando elas agem, eles vão promover algumas alterações vasculares, como a hiperemia ativa e o aumento da permeabilidade vascular. Esses dois processos (alterações) juntos vão promover a exsudação (saída de plasma rico em proteínas e células do leito vascular para o tecido), havendo então, após esse processo já instalado, o processo de inflamação no indivíduo. 
Eliminando o agente agressor há uma parada na liberação dos mediadores químicos, portanto a microcirculação vai recuperar o seu estado hemodinâmico (deixando de ter hiperemia ativa e alteração da permeabilidade do vaso) e com isso o líquido começa a retornar a circulação novamente, as células ou morrem no local para onde elas migraram ou retornam a microcirculação via linfático. Caso se consiga retirar o agente agressor e recuperar o estado hemodinâmico do indivíduo, segue-se para o passo final do processo inflamatório que é o passo do reparo, onde haverá a cura do processo, que vai ser o reparo dos danos causados tanto pela ação direta do agente agressor quanto indireta (dano provocado pela resposta inflamatória). Essa cura pode ocorrer por diferentes mecanismos, mas dois são principais quando se fala de processo inflamatório: cicatrização ou regeneração.
Regeneração: Quando o tecido que foi destruído ou danificado vai ser completamente recuperado, porque as células daquele tecido conseguem se multiplicar, o parênquima e a organização estrutural dele foram mantidos e então é possível de se regenerar o tecido funcionalmente e morfologicamente.
Cicatrização: Quando a célula é danificada e não é possível a sua substituição por células com a mesma função e/ou a estrutura tecidual foi afetada. Há então a substituição dessa célula por fibroblasto e matriz fibrosa. Com o passar do tempo, com a cicatriz já formada, passa-se a ter só fibras (fibras colágenas principalmente).
Para que se tenha uma regeneração ou cicatrização ocorrendo, neste lugar obrigatoriamente houve uma inflamação anteriormente.
Sinais cardinais da inflamação:
São sinais ou sintomas clínicos que mostram que o indivíduo apresenta uma inflamação. São eles: calor, rubor, tumor (edema) e dor , aos quais os médicos romanos acrescentaram as alterações funcionais, que muitas vezes acompanham as inflamações.
Processo Inflamatório: 
O primeiro fenômeno do processo inflamatório, para o início da inflamação é a ação do agente agressor sobre as células e tecidos. Quando isso ocorre, as células que foram agredidas vão liberar mediadores químicos (fenômeno irritativo) que vão distribuir para outras células (células vizinhas, circulação sanguínea e meio extracelular). Esses mediadores vão ativar os próximos fenômenos inflamatórios. O próximo passo, é o fenômeno vascular, que basicamente pode ser resumido por hiperemia, hiperemia ativa inicialmente, e depois a transição para a hiperemia passiva, gerando calor e rubor (sinais cardinais). Na sequência, há fenômenos exsudativos, onde se tem dois eventos principais: a permeabilidade vascular alterada (que vai contribuir para formar o edema -tumor, um sinal cardinal-) e a exsudação de células, que estavam no leito celular, migrando-as para o tecido. Seguindo a sequência, há os fenômenos produtivos, que é o acúmulo de determinadas substâncias no tecido e com isso, se tem a produção de alguns líquidos, como exsudatos seroso e fibrinoso. Há em sequência os fenômenos resolutivos, que são as mudanças que ocorrem nos tecidos para que se possa caminhar para o processo final do do processo inflamatório, que é o fenômeno reparativo. Em sequência, como ultimo, têm-se os fenômenos reparativos, que pode ser a cura ou cicatrização.
Em algumas situações, há os fenômenos alternativos, que resultam em degeneração e necrose celular ou tecidual. Ele pode ocorrer concomitante com esses processos citados da inflamação. Quando há a degeneração das células, há a liberação de mediadores que ativam ainda mais as outras etapas do processo inflamatório.
Caso o agente agressor consiga ser eliminado, o processo inflamatório segue os fenômenos de forma linear, isto é: agente inflamatório > Mediadores > Fenômenos vasculares > Fenômenos exsudativos > Produtivo > Resolutivos > Reparativos. Caso não seja eliminado, ocorre um ciclo, porque constantemente há inflamação do processo e a somente a reparação parcial porque ainda não foi feita a eliminação do agente agressor. 
A inflamação é dividida então em:
-Aguda: Na qual se consegue eliminar o agente agressor e finalizar o processo. Exemplo: Glomérulonefrite, faringite aguda.
-Crônica: Aquela que não se consegue eliminar o agente agressor e há a persistência do problema. Em média, é considerada inflamação crônica quando ela persiste por mais de seis meses, sem a eliminação do agente agressor. 
FENÔMENOS IRRITATIVOS:
Toda inflamação começa com os fenômenos irritativos. O agente inflamatório (a agressão) irrita porque: (1) é de natureza biológica e carrega, produz ou excreta PAMP (moléculas presentes nos patógenos); (2) é de qualquer natureza e induz os tecidos agredidos a liberar moléculas que indicam a presença de agressão, o DAMP (que pode ser do próprio organismo ou substâncias químicas do exterior). Em conjunto, os DAMPs e PAMPs são conhecidos como alarminas. Nesses dois casos, essas moléculas induzem a liberação de mediadores que desencadeiam os demais fenômenos inflamatórios.
Todas as nossas células têm capacidade de reconhecer agentes agressores diversos através de receptores. No entanto, células do sistema imune têm receptores em grande quantidade, tendo então maior eficiência no reconhecimento desses agentes. Alguns receptores utilizados: receptores 7 voltas na membrana, para proteases; receptores purinérgicos; os TLR; o RAG,, que são receptores para resíduos ou produtos do metabolismo do oxigênio (ROS). Então as alarminas serão reconhecidas por diferentes estruturas na superfície de nossas células e, fazendo a ligação da alarminacomo receptor, se ativa vias intracelulares que vão promover a síntese e liberação de mediadores inflamatórios no meio (amplificação do sinal- que é tradução da presença de um PAMP ou DAMP em uma quimiocina ou citocina, que serão liberadas no meio-)
A ligação de um PAMP ou DAMP em um receptor celular qualquer pode ativar três situações importantes, que no final vão liberar mediadores: 
-Ou se ativa vias de transcrição celular. Ativando fatores de transcrição nuclear, que são pequenas proteínas dentro da célula que vão para o núcleo e incentivarão a transcrição, para formação do RNAm, que no final vai gerar a citocina, que vão ser liberadas.
-Ou quando a célula já possui grânulos pré-formados que contêm substâncias químicas que funcionam como mediadores químicos pré-formados. Quando há a ativação pelo receptor, esses grânulos pré-formados são rapidamente liberados, sendo colocados em conjunto com a membrana celular, há a formação de um exossomo, que vai ser responsável pela liberação de todos esses mediadores. Essa forma é bem mais rápida, no entanto, nem todas as células possuem grânulos pré-formados. A histamina é uma substância pré-formada nos mastócitos e as taquicininas nas terminações nervosas.
-Ou a presença de determinados antígenos vão incentivar proteínas específicas nomeio intracelular, chamadas de fosfolipases e têm função enzimática, e que vão atuar nos fosfolipídios da membrana, quebrando-os e gerando uma série de mediadores, chamados de mediadores de natureza lipídica, pois vêm da quebra dos fosfolipídios da membrana. Esses mediadores são: prostaglandina, leucotrienos, prostaciclina e lipoxinas.
As células ativadas vão liberar mediadores inflamatórios, como as citocinas, que são peptídeos que têm ação pleiotrópicas (dependendo de seu receptor ou local, elas provocam o inicio de mecanismos totalmente diferentes), porque algumas dessas toxinas atuam no receptor A e geram uma ação pró-inflamatória e ao se ligarem a outros receptores, geram uma ação antiinflamatória; as quimiocinas, que são peptídeos bem menores e que funcionam muitas vezes como co-receptores ou co-ativadores (moléculas que juntamente com outras, vão ativar o processo de ativação). Esses mediadores vão se difundir pelo corpo ativando outras células, fazendo a chamada amplificação do sinal. Com a ativação das outras células haverá: hiperemia,alteração na permeabilidade do vaso e atração de células, como fagócitos, para o local da agressão, porque muitas citocinas e quimiocinas têm função quimiotática, fazendo com que as células sigam o gradiente de maior concentração da quimiocina, chegando ao local desejado.
MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO: 
A histamina, que é um mediador pré-formado pode ser produzida por mastócitos basófilos e plaquetas.
A prostaglandina, que é um mediador recém sintetizado é liberado pelos leucócitos em geral, plaquetas e células do endotélio.
Há também a ação do fígado, que é uma fonte importante de várias proteínas que atuam no processo inflamatório. Quando o fígado percebe a presença de determinas citocinas, ele começa a produzir mais ou menos determinadas proteínas. Exemplo: O fator de Hangeman (fator XII), que é um fator que interfere na cascata de coagulação, no sistema de cininas, e sistema fibrinolítico. Há também proteínas no fígado que atuam na ativação do sistema complemento.
Alguns componentes mais importantes no processo inflamatório:
A célula do endotélio, quando é ativada vai produzir varias substâncias, muitas delas são vasoativas, ou seja, as células do endotélio estão produzindo substâncias que agem sobre elas mesmas. O principal efeito é a vasodilatação. A prostaciclina que é produzida de forma constante pela força de cisalhamento e o óxido nítrico são potentes vasodilatadores, só que o óxido nítrico é produzido de forma constitutiva (todas as células vão produzir constantemente para impedir o vaso de colabar). Ambos são responsáveis pela vasodilatação, e também, no caso da prostaciclina, inibe a adesão plaquetária (impede a ligação da plaqueta ao fator de von Willebrand). Há também a endotelina (ET1, ET2 e ET3), que são peptídeos que têm como ação principal estimular as células do endotélio a se proliferarem, causando a neoformação vascular durante a fase de reparo do processo inflamatório.
As terminações nervosas aferentes: armazenam peptídeos pré-formados, as taxicininas, que é liberada quando a terminação nervosa é estimulada. As taxininas vão ter ações distintas, mas as principais são: efeitos quimiotáticos sobre os neutrófilos (polimorfonuclear) e macrófagos. Ou seja, as terminações nervosas além de informaram o córtex sobre a lesão, ela também vai induzir a migração de células para o local e que vão alterar a permeabilidade do vaso.
Ação da fosfolipase:
A membrana celular quando é ativada, ela vai ser alvo das fosfolipases, que vão atuar nos fosfolipídeos, que vão produzir o ácido araquidônico, gerado pela quebra o fosfolipídeo. O ácido araquidônico vai sofrer ação de várias enzimas diferentes.
Caso sofra a ação da ciclooxigenase, vai gerar uma série de prostaglandinas, que vai gerar a prostaciclina, que vai gerar o tromboxano (que é um agregador plaquetário); pode ser gerado o PGE2, que vai potencializar o edema e também vai ter um efeito vasodilatador.
Caso sofra a ação da Lipoxigenase, é gerada uma série de leucotrienos 
Ou pode haver também a ação de outras poxigenase que vão gerar, por exemplo, as lipoxinas.
A fosfolipase são inibidas por esteróides (corticóides), por isso que os corticosteróides são antiinflamatórios mais potentes, pois inibem a produção de ácido araquidônico bloqueando todas as vias.
Alguns antiinflamatórios inibem a cicloxigenase, reduzindo o processo inflamatório. A aspirina e a indometacina também inibem.
Essas vias possuem várias substâncias com efeitos pró-inflamatórios, mas algumas substâncias, como os leucotrienos, têm efeitos antiinflamatórios, que modulam a inflamação (para que não ocorra muitos danos decorrentes dos processos instalados), enquanto os pró-inflamatórios incentivam a inflamação. Em alguns momentos haverá mais mediadores pró-inflamatórios e menos antiinflamatórios, em outros momentos, quando se está próximo à cura, tem-se menos pró-inflamatórios e mais antiinflamatórios. Então corticosteróides inibem efeitos pró, mas também inibem efeitos antiinflamatórios, podendo haver divergências nos sinais que podem representar alterações na resposta do organismo. Indivíduos que fizeram transplantes de órgãos tendem a usar corticosteróides para o resto da vida, a fim de evitar a instalação de processos inflamatórios.
No fígado: Liberação de fator XII, que faz parte do sistema gerador de cininas. No nosso sangue, temos quatro sistemas proteolíticos de contato, que é em cascata, são eles: sistema complemento, sistema gerador de cininas, sistema de coagulação, sistema fibrinolítico. Nesses 3 sistemas, são proteínas que estão no sangue em sua forma inativa, e quando uma delas é ativada, ela sai fazendo proteólise e quebrando várias outras proteínas que vão sendo ativadas na sequência da cascata. No sistema gerador de cininas, o fator XII vai ativar a pré-calicreína (que está inativa no sangue) em calicreína, que vai ativar o cininógeno e várias outras cininas menores, uma delas é a bradicinina que é responsável por mediar a dor e também faz funções como vasodilatação, aumento de permeabilidade de vasos e ativar a fosfolipase C, que vai lá na membrana citoplasmática e quebrar fosfolipídeos. A calicreína também ativa o sistema fibrinolítico, porque é ela que quebra o plasminogênio em plasmina, que vai dissolver a rede de fibrina. O fator XII também é responsável pela ativação da cascata de coagulação. No processo inflamatório, os quatro sistemas proteolíticos de contato vão trabalhar juntos.
Finalizando a parte dos fenômenos, logo no início do processo inflamatório, tem-se a reação de fase aguda, que é a resposta sistêmica à agressão local, ocorrente no início do processo inflamatório. Toda vez que há uma agressão local, tem os fenômenosagindo localmente e há também as citocinas que através da circulação, geram uma ativação sistêmica de vários órgãos. Há a ativação do sistema nervoso central, que isso vai gerar o aumento do sono e perda do apetite, febre. Por ativação do fígado, se tem a produção de várias proteínas reacionais de fase aguda. Por ativação da medula óssea, há produção de células sanguíneas em maior quantidade. No Hipotálamo, há estimulação da liberação do TSH, hormônio estimulador da tireóide, que vai liberar tiroxina, que vai levar o indivíduo a um estado hipermetabólico, que contribui para a anorexia; há também a liberação do ACTH, que vai que vai agir na adrenal fazendo a liberação de hormônios como adrenalina e corticóides (que inibe a fosfolipase), esses corticóides vão atuar no fígado, aumentando ou diminuindo a síntese de algumas proteínas (de fator XII, por exemplo). As duas citocinas que parcipam da reação de fase aguda, são a interleucina-1 e a TNF-alfa, que chegam no sangue e se distribuem. Essas substâncias podem atuar no pâncreas, alterando a produção de insulina e glucagon; nos músculos, aumentando o metabolismo protéico. Esses fatores são conhecidos como reação de fase aguda. Toda vez em que há uma inflamação local, há uma resposta sistêmica, só que nem sempre elas são perceptíveis ou relevantes.
As células do exsudato são as fontes mais importantes de mediadores da inflamação, tanto os pró- como os anti-inflamatórios, especialmente citocinas (TNF-alfa e interleucinas), quimiocinas e derivados lipídicos. Neutrófilos e macrófagos interagem com plaquetas e células endoteliais ou epiteliais para produzir lipoxinas e resolvinas, potentes mediadores anti-inflamatórios.
-Febre: Todas as alterações que ocorrem na síndrome febril são mediadas por substâncias denominadas pirógenos, que podem ser endógenos ou exógenos. Os pirógenos endógenos mais importantes são IL-1, TNF-a, IL-2, IL-6 e IFN-y. Os mecanismos de ação dos pirógenos endógenos (produzidas por macrófagos e neutrófilos ativados durante a inflamação) Essas substâncias endógenas vão lá ao núcleo do trato solitário (no hipotálamo) que incentivam as células do endotélio a produzir prostaglandina-2 (que é produzida pela quebra de fosfolipídeos da membrana), que em grande quantidade vai agir nos neurônios termorreguladores (no centro termorregulador) do hipotálamo, desregulando-os e fazendo com que o padrão de temperatura seja um pouco mais acima do normal. Então os neurônios vão começar a trabalhar para incentivar os mecanismos de retenção do calor. Provocando como consequências o frio, o indivíduo começa a tremer(para produzir mais calor), ativação da liberação de mais tiroxina, que vai aumentar o estado hipermetabólico, para produção de mais energia e assim, aumento da temperatura.
Quando a febre passa, pela redução da prostaglandina-2 e então os neurônios voltam a ter o seu padrão para regulação da temperatura corporal normalizado. Há a ação de mecanismos para a perda de calor. Como por exemplo, a sudorese, sede, diurese a fim de se eliminar o calor que foi retido.
Há bactérias gram-negativas que liberam pirógenos exógenos, que são substâncias que quando entram em contato com o organismo é capaz de sozinha, influenciar os neurônios termorreguladores, por estimular a produção de prostaglandina-2 no endotélio de várias formas. A LPS é o principal pirógeno exógeno e é um lipopolissacarídeo presente na membrana externa da parede celular da bactéria gram-negativa e é liberado somente quando a bactéria sofre lise. Quando o LPS entra em contato com o organismo, ele pode ir diretamente no hipotálamo, através da circulação e já ativa a produção de PGE-2 gerando febre; ou pode ativar macrófagos, que vão produzir as citocinas, funcionando como piógenos endógenos; ou ele pode ser lançado no fígado, e então o macrófago no fígado vai produzir a PGE-2 que vai caminhar para o hipotálamo e assim, provocando febre.
-Síndrome da resposta inflamatória sistêmica:
É uma resposta de fase aguda, só que aumentada referente a uma grande quantidade de mediadores produzidos, ou seja, o processo inflamatório está muito exacerbado. Isso gera: hipertermia, taquicardia, taquipnéia, leucocitose (aumento do número de leucócitos circulantes) ou leucopenia (redução do número de leucócitos). Leucopenia e leucocitose ocorrem dependendo da fase do processo e do agente agressor, quando se tem um agente bacteriano ou viral, se tem uma leucocitose. A síndrome da resposta inflamatória pode culminar em três processos importantes: a sepse, que vai gerar a síndrome da resposta e ta associada a infecção; a sepse grave, que ta associada a resposta inflamatória sistêmica e hipoperfusão (distúrbio da microcirculação); choque séptico que está relacionado com a síndrome da resposta, mais a hipoperfusão, mais a hipotensão.
-Em suma: (1) o fenômeno irritativo inicia a liberação de mediadores da inflamação, que continua durante a evolução do processo, uma vez que um mediador induz a liberação de outros, inclusive com efeitos antagônicos (mediador pró-inflamatório induz um antiinflamatório); (2) a inflamação se inicia e progride porque os mediadores de efeito pró-inflamatório precedem ou sobrepujam os efeitos dos mediadores antiinflamatórios; (3) as células do exsudato são as mais importantes fontes de mediadores para a progressão da inflamação e também dos que atuam na resolução do processo; (4) a mudança na expressão de receptores nos tecidos e nos leucócitos exsudados, com aumento progressivo daqueles para mediadores antiinflamatórios, é importante na resolução da inflamação; (5) alguns mediadores de reparo também participam do processo de resolução da inflamação.
-FENÔMENOS VASCULARES: 
Os fenômenos vasculares são representados por modificações hemodinâmicas devido a mediadores liberados durante os fenômenos irritativos e, menos frequentemente, por ação direta do agente inflamatório. É caracterizado principalmente pela vasodilatação arteriolar. Então, como resumo desse fenômeno em duas palavras é: hiperemia ativa. A histamina é um potente vasodilatador desse processo e é liberado rapidamente por já estar em grânulos já pré-formados; reflexos axônicos vão liberar taxininas que também têm efeito vasodilatador; há também as prostaglandinas e leucotrienos provenientes da quebra dos fosfolipídeos da membrana pela fosfolipase.
Histamina: Mastócitos, aos se encontrarem com um PAMP ou um DAMP, ocorre rapidamente a degranulação das moléculas de histamina. Essas histaminas vão se ligar a receptores do tipo H1 na superfície de várias células (inclusiva células do endotélio), e vai ter efeitos pró-inflamatórios importantes: No endotélio vai provocar a vasodilatação arteriolar e vai contribuir também para aumentar a permeabilidade do vaso, ajudando as células do endotélio a contrair o seu citoesqueleto. Então o vaso deixa de ter seu aspecto normal, possibilitando a hiperemia ativa, onde se tem o aumento do fluxo sanguíneo, sendo observado clinicamente o rubor e aumento da temperatura local.
Com o passar do tempo, a hiperemia ativa vai se transformando em hiperemia passiva, quando prolongada. A hiperemia inicial com fluxo rápido é transitória e seguida de um período em que a vasodilatação é mantida; com isso, os capilares se abrem, o leito vascular aumenta e a velocidade do sangue se reduz, levando à hiperemia passiva, pois as vênulas menores dilatam-se, mas as maiores sofrem pequena constrição, aumentando a pressão hidrostática na microcirculação, gerando um acúmulo de líquidos no local, formando um edema que vai pressionar os vasos (vênulas principalmente), dificultado ainda mais o retorno venoso. Quando ocorre a hiperemia passiva, começa a haver hipóxia no local e as células do endotélio são as primeiras a sofrerem processo degenerativo e necrose, gerando lesão no endotélio que ativa todo o sistema da coagulação e formação do tampão hemostático, levando a uma velocidade circulatória reduzida no local e no final desse processo, há a formação de pequenos trombos na microcirculação, agravandoo funcionamento e fluxo da microcirculação, levando a mais hipóxia e mais hiperemia passiva.
-FENÔMENOS EXSUDATIVOS:
Os fenômenos exsudativos das inflamações, que são complexos e variados, consistem na saída dos elementos do sangue - plasma e células - do leito vascular para o interstício. Nele, há duas etapas ocorrendo: exsudação plasmática (a primeira) e a exsudação celular
-Exsudação plasmática: A saída de plasma, que depende principalmente do aumento da permeabilidade vascular e da pressão hidrostática e ocorre sobretudo em vênulas. Isso devido ao aumento dos poros ou fenestras, que facilitam a saída de líquido e de macromoléculas protéicas que não sairiam do vaso em condições normais. Há então a diminuição da pressão oncótica intravascular e aumenta a do interstício, gerando como conseqüência o edema. O líquido rico em proteínas no interstício que está formando o edema é chamado de exsudato e só é observado no processo inflamatório, porque só os mediadores químicos da inflamação conseguem fazer essa contração de citoesqueleto das células do endotélio e abrir poros. Esse mecanismo de abertura dos poros através da contração do citoesqueleto é causado por substâncias como a histamina, a bradicinina, leucotrienos, substâncias P derivadas das terminações nervosas aferentes, entre outros. O edema é um dos sinais cardinais da inflamação e se deve a exsudação plasmática.
-Exsudação celular: É a passagem das células dos vasos para o interstício, guiado por quimioatraentes (algumas citocinas e quimiocinas). O primeiro evento é a marginação leucocitária, processo em que os leucócitos deixam o centro da coluna sanguínea e passam a ocupar a periferia do vaso por conta da redução da velocidade do fluxo. Além disso, há a expressão de receptores pelas células do endotélio e pelos leucócitos por conta da estimulação das citocinas. Em seguida, são capturados e aderem frouxamente ao endotélio (que é adesão do receptor com o seu ligante; os mediadores vão ser principalmente a selectina P e a selectina L do endotélio e do leucócito, que se ligam em resíduos de carboidratos um do outro (do endotélio e do leucócito), deslocando-se sobre a superfície endotelial (fenômeno de captura e rolamento); logo depois, são ativados, aderem firmemente ao endotélio e sobre ele se espraiam, que é adequar o seu citoesqueleto de acordo com sua interação com os receptores presentes (ICAM e VECAM) não rolando mais (fenômeno de adesão e espraiamento) finalmente, migram através da parede de vênulas, passando entre as células endoteliais, na junção interendotelial, auxiliada por outros componentes, como o CD31 (o principal), por exemplo (migração ou diapedese). Quando ela sai, ocorre então a diapedese, onde ela emite pseudópodes e migram para o meio extravascular. Quando a célula sai, ela é estimulada por quimiocinas e vai seguindo ao seu destino, geralmente através de movimentos do tipo amebóide, onde transitam por modificação de seu citoesqueleto.
Os leucócitos saem dos vasos por processo ativo, enquanto hemácias e plaquetas o fazem de modo passivo, através de lesões existentes na parede vascular.
Os receptores estão sempre presentes nas membranas celulares das células, mas muitas vezes está em sua forma constitutiva (inativa) e pela presença de determinada citocina ou quimiocina, ele vai mudar a sua conformação espacial, sendo ativado e isso acaba permitindo interações dentro dele para mudança da conformação celular também.
Diapedese:
O leucócito atravessa o espaço entre duas células endoteliais utilizando um sistema de cremalheira formado por moléculas de adesão (integrinas no leucócito e ICAM no endotélio), que fecha o espaço interendotelial logo após a emissão de pseudópodes e ligação com moléculas de fibronectina pelos leucócitos e sua passagem do leucócito (D), impedindo o extravasamento de plasma. Portanto, a diapedese não altera a permeabilidade vascular e a permeabilidade vascular aumentada não favorece a diapedese.
Quando se vê o exsudato, ele apresenta a forma de uma secreção bem serosa ou até mesmo purulenta. O pus nada mais é que um monte de leucócitos mortos presentes no exsudato inflamatório, seja por sua ação no tecido, seja por terem sofrido apoptose após o agente agressor ter sido eliminado. O acúmulo de pus no tecido é denominado abcesso.
As células que exsudam primeiro são as células polimorfonucleares (neutrófilos e eosinófilos), que 6 horas após a agressão já estão na área agredida; os macrófagos, que demoram cerca de 24 a 48 horas para chegarem ao local, há também macrófagos residentes nos tecidos, que precisam somente ser ativados, ao contrario dos que ficam na circulação, na forma de monócitos. Se eu tenho uma inflamação aguda, há muitos polimorfonucleares, mas quando se tem só mononucleares (macrófagos e linfócitos), há uma inflamação num processo mais adiantado ou já crônica.
Quando o fagócito chega no tecido, ele tem o fenômeno de explosão respiratória (aumenta mais de 20 vezes a sua capacidade metabólica), que gera radicais livres de 02 que escapam para fora do fagócito e também podem lesar células vizinhas. Eles também vão produzir uma série de enzimas que são chamadas de metaloproteases, como colágenases, gelatinases e eslastases, que vão quebrar as fibras teciduais e também são úteis para tentar eliminar o agente agressor. Grande parte dos danos gerados no tecido pela ação inflamatório vem dessa ação das metaloproteases do fagócito. E para que o organismo diminua a ação dessas proteases do fagócitos, ele produz inibidores das proteases, que são as antiproteases do plasma ou do tecido (TIMP). Então toda vez que há uma resposta inflamatória, há um mecanismo de modulação feita pelo organismo para evitar o dano excessivo da inflamação.
-FENÔMENOS ALTERATIVOS:
Podem ocorrer em maior ou menor intensidade. São diretamente ligados ao tipo de agente agressor. Podem ser de duas formas: direta ou indireta. Direta: quando o próprio agente agressor promove isso e indireta quando a resposta acaba envolvendo esse fenômeno. Pode ser resumido em degeneração (uma lesão reversível, ocorrendo geralmente pelo acúmulo de algumas substâncias, como lipídeos, água ou proteínas) e necrose (lesão irreversível).
Degenerações e/ou necrose em inflamações, no entanto, resultam principalmente de trombose na microcirculação, da atividade de produtos das células do exsudato ou de fenômenos imunitários.
-FENÔMENOS RESOLUTIVOS:
Ocorre quando há a eliminação do agente agressor. Então o organismo começa a diminuir a produção de mediadores pró-inflamatórios, pois o agente agressor que estimulava a produção deles. Ocorre a maior produção de mediadores antiinflamatórios, havendo então o balanço entre a quantidade de mediadores produzidos.
Exemplo de mediadores antiinflamatórios: as antiproteases do tecido e do plasma (que inibem as metaloproteases produzidas pelos macrófagos); corticosteróides
Inicialmente, na infecção, há maior quantidade de mediadores pró-inflamatórios. Eles começam no início da inflamação e vão aumentando e vão ter seu pico correspondente ao pico do processo inflamatório. Quando há a eliminação do agente agressor, essa produção vai sendo diminuída até acabar. Já o mediador antiinflamatório, vão começar também no início da inflamação, vão subindo (mesmo que inferior aos mediadores pró-inflamatórios) e após o pico do pró-inflamatório (a partir da onde ele começa a cair), se tem o pico do antiinflamatório, que vai culminar no momento de eliminação do agente agressor, havendo então maior quantidade de mediadores anti, do que pró-inflamatórios. Além do aumento da produção dos antiinflamatórios, há a mudança dos receptores celulares expressados pelas células, então há mais receptores com efeitos antiinflamatórios do que pró. Então células que expressavam os receptores H1 para histamina, passar a expressar o H2 para histamina, que tem efeito antiinflamatório.
Há então a mudança da conformação celular nesse processo, tendo como mudança mais mediadores e receptores antiinflamatórios. Caminhando para resoluçãodo processo inflamatório.
Pode-se ter mecanismos locais de resolução e mecanismos sistêmicos:
Os mecanismos locais de resolução de inflamações: são numerosos e complexos; em seu conjunto, envolvem: modificações em receptores nas células do exsudato e dos tecidos (Ex: a histamina que continua sendo liberada, agora se liga ao receptor H2 devido a mudança dos receptores das células, sua ligação inibe a atração dos neutrófilos e a capacidade dele degranular); geração local de mediadores com efeito antiinflamatório (exemplo: resolvinas, que são pequenos peptídeos que vão inibir a quimiotaxia de leucócitos; protetinas e neuroprotetinas, que vão evitar a liberação de taxinas e bradicinina pelas terminações nervosas aferentes); mudança no comportamento das células do exsudato, que tendem a apoptose ou, quando sobrevivem, passam a exercer função anti-inflamatória (exemplo: mudança do macrófago de M1 para M2, reduzindo sua capacidade fagocítica, começa a ter a função de eliminar restos de tecidos do organismo, muda a expressão de determinadas citocinas, produzindo ao invés de citocinas pró-inflamatórios, fatores de crescimento,como o do endotélio, liberando-os no meio extracelular); exsudação de células com função reguladora; lipoxinas produzidas pelas fosfolipases pela quebra dos fosfolipídeos de membrana em acido araquidônico e ação da lipoxigenase sobre ele, essas lipoxinas vão diminuir o índice de determinadas quimiocinas que vão funcionar como co-receptores, como CXCL8 e vão ajudar a reduzir a produção de histamina, agindo na modulação do sistema vascular, para não haver vasodilatação, vão ajudar também a inibir a quimiotaxia de neutrófilos e eosinófilos.
Mecanismos sistêmicos de resolução de inflamações: Exemplo: A liberação de corticosteróides, impedindo a síntese de vários mediadores pró-inflamatórios. Sendo um dos principais responsáveis da mudança do comportamento do processo inflamatório durante a fase resolutiva.
-FENÔMENOS REPARATIVOS:
Uma agressão que induz inflamação pode provocar lesões degenerativas ou necrose, as quais devem ser reparadas. Formas de reparação: regeneração, cicatrização (quando se remove o tecido necrosado e se coloca uma matriz fibrosa em cima), encistamento e calcificação.
O encistamento é um processo cicatricial que ocorre quando não se consegue remover a necrose, então a matriz fibrosa envolve o tecido necrosado. O procedimento é basicamente o mesmo que uma cicatrização. É feita uma matriz fibrosa rica em colágeno, pouco celularizada, sobre a área necrosada.
A calcificação é quando não se consegue remover o tecido necrótico, ele é encapsulado e depois é colocado um monte de sais minerais e ocorre então a mineralização do tecido necrótico.
Cicatrização: Após um determinado período da inflamação ou da lesão, as células endoteliais começam a produzir endotelina, que vão incentivando sua própria proliferação. O macrófago M2 começa a produzir fatores de crescimento, um deles é o fator de crescimento do endotélio vascular, que vai favorecer as células do endotélio a se proliferarem. Essa proliferação forma uma espécie de prolongamentos que vão formando novos pequenos vasos, formando uma rede bem grande de novos vasos chamada de tecido de granulação, que ficam ao redor da área que sofreu a lesão, coberta por uma camada de fibrina (pseudomembrana de fibrina, que protege as células do epitélio) e que agora está em período de reparo. Esse tecido é importante porque vai conseguir nutrir todas as células que estão ali agora em constante multiplicação. Junto com os fatores de crescimento vascular, os macrófagos liberam fatores de crescimento de fibroblastos, que começam a se proliferar e a depositar matriz fibrosa, havendo então depósito de várias fibras colágenas. No final da cicatrização, há o remodelamento dessas fibras, e desaparecimento dos fibroblastos (pois o tecido é pouco celularizado), e no final há a retração tecidual, unindo os bordos da lesão.
As cicatrizações podem ser por primeira ou segunda intenção. Elas vão acontecer exatamente da mesma forma, mudando somente na hora de se colocar o processo e de intervir. Exemplo, se após uma cirurgia em que houve retalho, se consegue colocar os bordos da incisão lado a lado, se tem uma cicatrização por primeira intenção. Caso não seja possível unir os bordos e eles fiquem separados, haverá uma cicatrização por segunda intenção (muito comum em queimaduras).