Opioides: Analgésicos e seus efeitos

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Hipnoanalgésicos
Farmacologia
Profº Igor
· São fundamentais na complementação do tratamento da dor forte;
· Possui efeitos analgésicos, sedativos, euforizantes, gastrointestinais, etc.;
· Possui diversos efeitos colaterais;
· São derivados da resina da papoula (espécie de suco dessa planta, rico em opiáceos derivados do ópio);
Opioides: 
· Compostos funcionalmente semelhantes aos opiáceos, sendo que podem não ser parecidos quimicamente;
· Alguns são endógenos, como endorfinas, encefalinas, dinorfinas e adrenorfinas;
· São classificados como narcóticos, que são fármacos que causam estupor (“estado de inconsciência profunda de origem orgânica”);
· A morfina (opiáceos) é uma estrutura alcaloide isolado do extrato do ópio, porém possui diversos efeitos colaterais, por isso tentamos administrar outros fármacos;
· Em 1874 tentamos utilizar a heroína, que teve uso disseminado;
· Era usado para supressão da tosse, tratar desinteria e dor crônica; 
· Causava doença dos soldados, a droga era muito utilizada tanto para dor quando para meios recreativos;
· Endógenos: Seus precursores ficam no cérebro, sendo eles: pré-pró-opiomelanocortina (também é precursor do ACTH e alfa-MSH), pré-pró-encefalina, pré-pró-dinorfina;
· Sofrem clivagens para produção de metabólicos ativos;
· São liberadas no cérebro e no sangue;
· Ligam-se à 3 principais grupos de receptores: KOR (kappa), MOR (mi) e DOR (delta), que são subdivididos entre si;
· São rodopsinas ligadas à PTNG com 7 alfas hélices;
· Estão amplamente distribuídas no organismo;
· Podem formar heterodímeros;
· Reduzem a afinidade a agonistas altamente seletivos;
· Possuem potencial para diferentes respostas clínicas;
· Após se ligarem aos receptores temos como efeitos pós ligação: Inibir o AMPc e os canais de cálcio (PTNG fica indisponível para ação) e interiorização do receptor;
· Como consequências da ativação dos receptores temos: redução da atividade, dessensibilização (tolerância aguda pelo desacoplamento da PTNG ou internalização dos receptores);
· Tolerância – É quando você passa a precisar de doses mais altas do opioide para obter os mesmos resultados de doses menores (dessensibilização crônica);
· Causa perda progressiva do efeito, podendo reduzir o efeito máximo e/ou atrasar o inicio do efeito do fármaco;
· Compensamos-a com o aumento da dose, que, em longo prazo, pode ser prejudicial;
· Desaparece após varias semanas com a interrupção do uso do fármaco;
· Maior o período de uso, mais demorada é a redução;
· Varia de acordo com o lugar do corpo (nos olhos demora, mas SNC é rápido);
· Dependência – Estado de adaptação evidenciado pela síndrome de abstinência com a interrupção do fármaco;
· Causa: Agitação, hiperalgesia, hipertermia, hipertensão, diarreia, dilatação pupilar, secreção de hormônios hipofisários e adrenomedulares;
· É suprida pela administração de outros opioides, geralmente que possuem maior duração e menor potência;
· Drogadição – Uso compulsivo e abusivo da droga;
· Definida pelo desejo de busca e uso incontrolável, apesar de danos físicos, emocionais ou sociais, com o paciente recorrendo a meios ilícitos para obter a substâncias; 
· É diferente de tolerância e dependência, sendo uma doença que necessita de tratamento;
· Mecanismos da dor: Pode ser tanto oriunda de uma lesão tecidual quanto uma lesão neural;
· Tecidual – Leva inflamação localizada, com substâncias liberadas que sensibilizam fibras de alto limiar;
· Ativa vias facilitadoras espinhas, aumentando a ativação cerebral e ocasiona um estado de hiperalgesia;
· Neural – Causa disestesias (enfraquecimento ou perda de algum sentido) e adoidina, sendo desencadeada por fibras de baixo limitar;
· Os axônios danificados foram um neuroma (espaçamento do nervo causada por fibrose), causando dor e complicações;
· O componente afetivo, diferente do neurofisiológico, a dor é um sofrimento, isso modula a capacidade de tolerar a dor com a produção de opioides endógenos e outras substâncias do circuito da dor;
Efeitos dos opioides
· Analgesia – Ocorre em morfinas ou substâncias semelhantes;
· Geralmente associada a sonolência, alterações de humor e obnubilação mental;
· Aumenta o conforto mesmo com persistência da dor;
· Não causa perda da consciência, da coordenação motora ou distúrbios da fala;
· É mais eficaz em dores difusas e continuas do que em agudas intermitentes;
· Alterações de humor – Causam euforia, tranquilidade, propriedades gratificantes;
· Faz parte do sistema dopaminérgico mesolímbico da área ventral ao núcleo accumbens, com vários núcleos da base relacionados;
· Depressão respiratória – Os opioides possuem capacidade de inibir o centro respiratório no tronco encefálico;
· É incomum em pacientes com doses agudas convencionais, portanto devemos ter cuidado com doses altas e prolongadas;
· É um importante causa de morbidade no tratamento de opioides, pois reduz a FR e o VL corrente no pulmão;
· Deprimem a excitabilidade de neurônicos quimiossensores do tronco cerebral;
· Quanto maior a dose, maior depressão respiratória;
· Atentar a pacientes com doenças pulmonares pré-existentes;
· Pode ser revertida por antagonistas opioides;
· Agravada aditivamente por: Anestésicos gerais, ansiolíticos, álcool, hipnóticos-sedativos, sono, idade (distribuição bimodal), doenças cardiopulmonares ou renais crônicas, alívio da dor (diminui FR);
· Sedação – Podem causar sonolência ou disfunção cognitiva, não alterando o nível de consciência; geralmente regride em alguns dias, sendo comum no inicio do tratamento ou no aumento da dose;
· Neuroendócrinos – Conseguem reduzir GnRH e CRH causando hipogonadismo hipogonadotrópico por conta da redução do FSH, LH, testosterona e DHEA;
· Nos homens causa redução de libido e em mulheres irregularidade menstrual;
· Pode aumentar a secreção de prolactina;
· Causa miose (constrição pupilar), mas pode causar midríase se a pessoa entrar em asfixia por conta de altas doses;
· Pode causar crises convulsivas – lentidão no EEG, dose-dependente;
· Agentes convulsivantes podem não ser eficazes em suprimir convulsões causadas por opioides;
· Náuseas e êmese (ação de vomitar) – Muito recorrente em pacientes que tratam com opioides (15mg de morfina subcutânea) - 40% tem náuseas e 15% vômitos;
· Causada pela diminuição da motilidade do TGI, sendo menos comum em pacientes que estão em decúbito;
· Cardiovasculares – Fazem vasodilatação periférica (ruim para paciente que se encontra em choque circulatório ou ICC);
· Inibem o barorreflexo (controla PA), levando à sincope e hipotensão ortostática;
· Acontece em decorrência da liberação de histaminas por mastócitos e pelo aumento da Pco2;
· Importante no tratamento do infarto;
· Tônus muscular – Em altas doses podem causar rigidez da musculatura ventilatória da mastigação, podendo comprometer a respiração e dificultar a intubação;
· Pode causar mioclonia (contrações involuntárias);
· TGI – Ocasiona constipação e redução de secreções por conta dos receptores distribuídos pelo plexo mioentérico e submucoso;
· Também causa estase gástrica (estagnação do sangue), que aumenta o tônus da musculatura do antro e risco de refluxo;
· Aumenta a pressão no ducto biliar comum, podendo piorar cólicas biliares;
· Outros sistemas – Pode causar retenção urinária aguda, através da inibição do fluxo miccional e aumento do tônus do esfíncter uretral externo;
· Rubor e prurido principalmente na face, pescoço e tórax;
· Também tem efeitos imunossupressores moderados, além de serem hipotérmicos;
Classes funcionais e usos clínicos
· Agonistas: Geralmente são seletivos parciais ao receptor MOR, mas podem interagir com outros;
· Agonistas-Antagonistas mistos: São usados para o tratamento da dependência aos opioides;
· Antagonistas: Revertem os efeitos dos opioides;
Morfina e fármacos relacionados
· Modestamente absorvidos no TGI, por isso a administração retal é mais adequada;
· Quanto mais lipofílicos eles forem, mais eles serão absorvidos pelas mucosas nasal e oral;
· Conseguem ser absorvidos pela via transdérmica;
· Receituário A1, receita amarela paraprescrição de qualquer opioide;
· Codeína em doses baixas pode-se usar receituário branco de controle especial;
· Sofrem metabolismo de primeira passagem;
· Se conjugam com ácido glicurônico, gerando metabólitos ativos mais potentes e menos potentes;
· Morfina: Pouco lipofílica, mas consegue entrar no SNC, que é seu local de ação;
· Sua extração é praticamente toda por filtração glomerular, com curta meia-vida;
· Seu nome comercial mais utilizado é dimorf;
· Morfina-3-glicuronídeo: Responsável pelos efeitos excitatórios;
· Pode ser encontrada nas fezes por dias;
· Codeína: Possui cerca de 60% da atividade da morfina;
· Antes de ser excretada pela urina, é transformada em metabólitos inativos;
· 10% convertida em morfina;
· Possui efeito antitussígeno (contra tosse);
· Alguns xaropes de tosse possuem codeína – prestar atenção nas doses;
· Nomes comuns: Tylex, Vicodil, Codein;
· Tramadol: Análogo sintético da codeína, tendo fraca ação no receptor MOR;
· Sofre metabolismo hepático, e sua excreção é renal;
· Muito utilizada em traumas, com seu uso comum em emergências (forma de tramal) bastante eficaz no tratamento da dor (fraca a moderada);
· Na forma de tramadol tem meia vida de 6h e na forma de metabólitos, 7h e meia;
· Em via oral, o início de ação em torno de 1h e seu pico em 2-3hs;
· Biodisponibilidade de 68% após uma dose oral;
· Tem efeito nauseante;
· Heroína: 2-4 vezes mais potente que morfina;
· Rapidamente se transforma em morfina, após ser metabolizada em 6-monoacetilmorfina;
· É mais lipossolúvel, logo, entra mais rápido no SNC, causando efeitos euforizantes mais rapidamente;
· Excreção pela urina na forma de morfinas livre e conjugadas;
· Meperidina (petidina): Agonistas de receptores MOR;
· Efeitos semelhantes à morfina, mas são absorvidas em todas as vias de administração;
· 50% escapa do metabolismo de primeira passagem após administração oral;
· Tem potencial convulsivante mais alto do que a morfina;
· Não devem ter doses aplicadas em mais de 48h;
· Fetanila/Sufentanila/RemifentanilaOpioides sintéticos muito potentes;
· Utilizados em cirurgias como anestesias, com início da ação rápido;
· Não causam liberação de histamina;
· Início rápido e termino previsível;
· Possuem efeitos depressores mínimos no miocárdio;
· São altamente lipossolúveis (chegam rápido ao SNC), por conta disso, devemos nos ater ao seu potencial recreativo;
· Metabolização hepática e excreção renal;
· Metadona: Agonista MOR de longa duração;
· Atividade antitussígena;
· Auxilia na suspensão de sintomas de abstinência, tendo grave nível de sedação;
· Liga-se a 90% das PTNs plasmáticas, podendo deslocar outros medicamentos;
· Liga-se as PTNs teciduais, com seu uso crônico causando acumulação em outros tecidos (mantem níveis baixos no sangue após o uso, reduzindo sintomas de abstinência);
· Indicado para tratamento de dependência de heroína;
· Loperamida: Reduz motilidade quando secreção no TGI;
· Utilizado para tratamento de diarreias;
· Sua atividade é, primariamente periférica, uma vez que não penetra bem no SNC (pois a proteína P presente no endotélio cerebral tem atividade exportadora de Loperamida);
· Dextrometorfano: Antitussígeno de ação central, semelhante a codeína;
· Não age nos receptores opioides, possuindo baixa toxicidade;
· O mecanismo de ação é pouco conhecido;
Antagonistas opioides
· Utilizados nas intoxicações por opioides nas emergências; 
· Ex: Naloxona (venosa), naltrexona (oral) nalorfina, nalmefeno;
· Causam liberação de hormônios hipotalâmicos na ausência de opioides;
· Revertem imediatamente os efeitos de agonistas opioides, com seus efeitos durando 1-4h;
· Em dependentes de opioides, a administração causa sintomas de abstinência moderada/grave;
· A Naloxona não deve ser administrada na via oral, pois assim sua biodisponibilidade é reduzida, sendo extensivamente metabolizada no fígado;
· Pode ser usada pela via oral em combinações com opioides nos casos de intolerância ao fármaco, pois não tem efeito sistêmico e age localmente no TGI;
· Usados para: tratamento de overdose por opioides, constipação por opioides, síndromes de uso abusivo (como álcool);
· Possuem outras vias de administração, como:
· PCA (Analgesia controlada pelo paciente): O paciente possui controle limitado da administração da droga;
· Feita via bomba de infusão seguindo parâmetros pré-estabelecidos;
· Usada no controle de dor pós-operatória ou relacionada com o câncer;
· Intratecal: Possibilita uso de doses menores;
· Reduz efeitos adversos sistêmicos, podem ser implantados via caracteres intratecais (direto na medula) para tratamentos de longa duração;
Escala da dor
· Dor 1-3: Analgésicos simples (dipirona, paracetamol ou AINES);
· Dor 4-6: Opioide fraco (tramadol ou codeína) + analgésicos mais simples;
· Dor 7-10: Opioide forte (morfina, metadona, oxicodona, fentanil) + analgésicos simples;
Interações medicamentosas
· Sedativos + hipnóticos + álcool: Aumento da depressão respiratória e do SNC;
· Antipsicóticos: Aumento da sedação, acentuação do efeito cardiovascular;
· Inibidores de MAO: Risco de doma hiperpirético, convulsão e hipertensão;
Intoxicação aguda
· Sinais e sintomas de intoxicação por opioides:
· Estupor ou coma profundo;
· FR baixa, associada com apneia e cianose;
· PA diminuída; 
· Pupilas simétricas e puntiformes;
· Baixo débito urinário; 
· Hipotermia;
· Convulsões;
· Flacidez muscular;
· Tratamento: Estabelecemos uma via respiratória e ventilamos o paciente;
· Após isso, administramos a Naloxona (evitar em pacientes com uso crônico/dependentes);
· Diluir Naloxona (0,4mg) e aplicação lentamente pela via intravenosa, ao mesmo tempo que observamos o nível de consciência e função respiratória;
· Após isso, monitoramos via ECG por conta da possibilidade de arritmias cardíacas; 
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