HOMEOSTASIA OSSEA DE CALCIO E FOSFATO

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A�L� 12.04.2021
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HO����TA��� �OS ÍON� �� CÁL�I� � �OS����
Eu quero pontuar com vocês a composição desse tecido � como ele é um tecido
conjuntivo � eu vou ter as células que compõem esse tecido e a matriz extracelular. Em
relação ao osso eu vou ter a matriz extracelular bem específica, em relação às células �
vamos ter as células:
CÉLULAS OSTEOGÊNICAS � que vão compor os osteoblastos
CÉLULAS OSTEOBLASTOS � são as células jovens, que produz a matriz
óssea. É uma célula óssea � que teve ali, uma grande atividade proteica, uma grande
atividade dessa matriz óssea � na parte orgânica.
CÉLULAS OSTEÓCITO � são as células ósseas mais maduras, internamente,
naquela matriz óssea � em região de osso mais antigo, mais maduro � eles são
responsável pela manutenção da matriz óssea. Vai ao fundo dessa matriz, interna. Que
eles vão esta em uma região grande deposição da matriz mineral e ele se comunica entre
si e com o osteoblasto � através de camaricos.
São muito importante nessa manutenção, essa comunicação � eles estão a todo
tempo monitorando a homeostasia óssea � são sensível a qualquer alteração � na
pressão, fratura � ele comunicam avisando a células ósseas, responsáveis pela
remodelação óssea de como está aquele tecido.
Já OSTEOBLASTOS � são células que não provém dessas células osteogênicas
(células progenitoras) � eles são macrofragos que amadurecem no tecido ósseo � outro
tipo de origem � são células que destrói a matriz óssea.
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Então eu tenho células que DEPOSITAM e células que DESTROEM A MATRIZ
ÓSSEA.
A homeostasia óssea está intimamente relacionada com a atividade osteoblástica
e osteoclástica, essa matriz óssea é a matriz extracelular do osso. Que tem algumas
características � tecido ósseo � mineralização � presença de sais de cálcio e fosfato. E
também a parte orgânica dela que é rica em colágeno.
Células osteoprogenitoras: são precursoras dos osteoblastos e são
renováveis derivadas de células tronco mesenquimais na medula óssea.
Osteoblasts (do grego ὀστέο-,"osso", e βλαστάνω, "germinar") são as
células provenientes das células osteoprogenitoras, são responsáveis pela síntese
dos componentes orgânicos da matriz óssea, colágeno, proteoglicanos,
glicoproteínas.
O osteoclasto é uma célula que compõe a matriz óssea, bastante grande
em comparação à outras células, multinucleada, e que está envolvida na
reabsorção e remodelagem do tecido ósseo. Possui um citoplasma rico em
lisossomos, além de apresentar numerosas mitocôndrias e um complexo de Golgi
altamente desenvolvido.
A matriz extracelular mineralizada é composta por:
a) PORÇÃO ORGÂNICA (ósteo): ela vai ser composta por proteínas � tem
bastante colágeno do tipo I (oferece � resistência ao osso), proteoglicanos e
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glicoproteínas multiadesivas � como: (osteocalcina, osteopontina,
osteonectina, sialoproteína ) � proteínas de adesão entre as células.
b) PORÇÃO INORGÂNICA � (matriz mineral): é parte que se encontra os
minerais, principalmente cálcio e fosfato se agregando formando sais de
fosfato que se agregam a uma estrutura mineralizada � que dá a dureza ao
osso � de cristais de hidroxiapatita. Há também outros íons que se juntam em
sais, formando bicarbonato, citrato, potássio, magnésio, sódio � mais a
principal composição é cálcio e fosfato � formando esses sais que se juntam
em grande parte e formam uma estrutura mineralizada � hidroxiapatita ( Ca10
(PO4)6 (OH 2)2).
O nosso foco é a HOMEOSTASIA OSTEOMINERAL� então a gente vai
entender como a homeostasia destes componentes, a quantidade desses íons no meu
corpo vão está ligado com a HOMEOSTASIA ÓSSEA � homeostasia dos íons minerais
estar intimamente relacionada com a homeostasia óssea. Os nossos ossos é a sustentação
e reserva do íons minerais � cálcio e fosfato.
A HOMEOSTASIA ÓSSEA � múltiplos eventos celulares e moleculares � atividade das
células e moléculas que ocorrem por coordenação � eventos coordenados
� que vão culminar em REMODELAMENTO ÓSSEO � coordenação da atividade do
osteoblastos e osteoclastos garantindo assim a homeostasia principalmente na absorção
e reabsorção óssea � depositar mineral nesses ossos e formar a matriz extracelular �
armazenar mineral no corpo e devolver mineral no LEC quando necessário � existe um
balanço de massa desse processo � precisa do bom funcionamento dessas células
ósseas.
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Esses eventos das células (osteoblastos e osteoclastos) vão ter a sinalização de hormônio
e de moléculas que essas células liberam para promover eventos moleculares e vias de
sinalização, que vão ocorrer coordenadamente garantindo o remodelamento ósseo �
crescimento ósseo e diferenciação da célula � osso novo se não tirar osso velho.
É um tecido que está em constante remodelamento ?
Diariamente o osso sofre esse processo de remodelamento � tem osso que esse processo
é bem ativo, do que outros � por dois motivos : DEPOSIÇÃO E RETIRADA Sofrem
maior estresse mecânico � correndo, pulando, um dos estímulos � eu preciso fazer osso
novo � provocasse microlesões.
Manter a homeostasia de cálcio e fosfato no LEC � principalmente do cálcio � quando
falta cálcio a primeira fonte � o primeiro recurso é retirar cálcio no osso � precisa
também depositar cálcio no LEC. Fluxo de cálcio é um dos estímulos de remodelamento.
A homeostasia do osso �
A homeostasia osteomineral perfaz a homeostasia de íons de cálcio e de fosfato
que vão compor principalmente a parte inorgânica da matriz extracelular.
Não iremos falar de dentes.
Hormônios que vão sinalizar as vias de crescimento e de remodelamento. Não só
a sinalização correta, adequada desses hormônios, precisa-se ter quantidades de proteínas
e de íons que compõem a matriz extracelular. Não adianta sinalizar, estar precisando de
crescimento ósseo, mas não ter deficiência de cálcio ou deficiência de algum elemento da
via. Vou ter um crescimento anômalo e dependendo do motivo e da idade que isso
aconteça, posso ter uma osteomalácia, uma osteoporose.
Esses cristais de fosfato de cálcio vão formar sais que vão se precipitar em
cristais de hidroxiapatita.
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O balanço da quantidade de íons de cálcio e de fosfato disponíveis para as nossas
células estão intimamente ligados ao balanço de cálcio e fosfato existentes nos nossos
ossos.
Por que?
O osso vai ser a nossa principal reserva de cálcio e fosfato. O balanço de cálcio
tem a ver com a quantidade de cálcio que é ingerida com a quantidade de cálcio
excretada e com a quantidade depositada (reservada) ao longo do dia. No final, a gente
vai garantir que a quantidade de cálcio presente no LEC (fluído extracelular) esteja na
quantidade homeostática.
No final do dia, quando eu faço um balanço do que eu ingerir, excretar e o que
reabsorve o que eu depositei, isso vai estar intimamente relacionado com os mecanismos
de controle que garantem as quantidades normais de íons de cálcio presentes no meu
LEC (plasma e líquido intersticial).
Comparando íons de cálcio disponíveis, a gente vai ter uma quantidade bem
regulada dos níveis de cálcio disponíveis no LEC. O cálcio tem a ver com os níveis de
cálcio no meu corpo, pois ele tem várias funções. A quantidade de cálcio disponível para
as células é bem regulada.
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Como isso é regulado?
Fazendo um balanço entre o que é absorvido pela dieta, aquilo reabsorvido no
osso ou no meu filtrado renal com aquilo que armazenado no osso e aquilo que é
excretado (seja nas fezes, seja na urina). Isso é a balança de massa do cálcio.
Tudo isso vai ser regulado para que eu não tenha um excesso de cálcio disponível
no LEC (hipercalcemia) ou falta (hipocalcemia). Quando estamos fora desses padrões
homeostáticos, há um problema. Então, essa conversa entre absorção, excreção e
reabsorção é garantida por mecanismo de controle que vão operar principalmente pelo
comando endócrino e as vias efetoras vão ser hormônios (vitamina D, paratormônio e
calcitonina) que vão regular o balanço de cálcio, como também o balanço de fosfato.
No indivíduo homeostático, não haverá excesso nem ganhode cálcio. A calcemia
tem a ver com a concentração de íon de cálcio no LEC. A homeostasia é garantida pelo
balanço de massa, ou seja, pelos ganhos e perdas.
Como o LEC ganha cálcio?
- Através da ingestão (absorção de cálcio pelos alimentos) no
intestino; - Reabsorção óssea: tiro o cálcio do osso e leva para o
LEC;
- Reabsorção renal: tira o cálcio do filtrado e leva para o LEC.
Como o LEC perde cálcio?
- Secreção de cálcio no intestino e excreta-se nas fezes;
- Pela urina (no filtrado renal que estar passando pelos túbulos
renais); - Reabsorção óssea: retira-se do LEC e deposita-se no osso.
Por exemplo, em um processo onde não está se consumindo ou absorvendo bem
cálcio, de alguma forma terá que compensar os outros sistemas, seja através da
reabsorção óssea ou renal, para manter regulada a quantidade de cálcio presente no
LEC.
O processo de remodelamento perfaz vias de depositar como retirar. Esse
processo é contínuo, mas existe um equilíbrio entre formação e reabsorção. Isso acontece
no dia a dia. Quando cai um pouco do LEC, depois sobe um pouco pois a pessoa se
alimentou, então será colocado do osso. Uma das funções dos ossos é a manutenção do
estoque.
Entretanto, se a pessoa tem algum processo patológico, a reabsorção é maior que
a formação. O osso vai ficar fraco, quebradiço. Tudo é um balanço. Fisiologicamente, é
normal tirar fosfato de cálcio do LEC para ele ir para o osso quando for preciso e depois
colocar novamente no osso. O processo é cíclico e faz parte da homeostasia.
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Se existir alguma patologia associada. O Philipe Carlos teve uma fratura óssea.
Ele ficou um período que estava tendo o processo de remodelamento ósseo. No final, ele
teve uma perda de matriz mineral. O osso dele remodelou, mas por ele ficar muito tempo
parado, ele teve um processo que ativa o processo de deposição dos sais. Então, o
médico mandou fazer fisioterapia.
Não só a calcitonina, mas também outros hormônios vão ajudar na produção para
a menor perda de cálcio, pois a mulher tem que garantir o cálcio do feto e também na
etapa de lactação. Há uma maior produção de calcitonina, mas tem que garantir a
reposição. É normal baixar a quantidade de cálcio, pois ela estará fornecendo para o feto
e posteriormente na lactação. Ela precisa de um balanço, ela diminui a parte de
reabsorção, mas vai continuar acontecendo e vai diminuir a formação. O cálcio vai ser
mais para fornecer para o processo. A reabsorção óssea vai diminuir, mas ela terá que
garantir a deposição, pois caso contrário gera desequilíbrio.
Estamos falando do excesso de cálcio patológico. Ao longo do dia, em todos
esses processos que estão ocorrendo o balanço do cálcio, pode acontecer um momento
que você está com excesso de cálcio, pois você está absorvendo lá na sua dieta. O meu
corpo gosta de reservar cálcio. Então, para voltar para o homeostático, é ir para o osso.
Diferente ocorre se estiver tendo um evento de hipercalcemia, isso estará
desbalanceado. O excesso de cálcio devido a hipercalcemia prolongada devido a uma
patologia que desbalanceou o ganho e a perda, tendo o estado não homeostático do
balanço de cálcio no LEC. Hipercalcemia é a concentração a mais de cálcio no LEC. O
excesso de cálcio atrapalha inúmeros eventos, pois ele é um segundo mensageiro muito
importante.
O cálcio é importante para a exocitose, para a contração cardíaca. O músculo
esquelético (ligado aos ossos) depende da excitação prévia de neurônios que irão fazer a
neurotransmissão que irá liberar na fenda sináptica da placa motora (lugar de encontro
do neurônio motor com a fibra muscular) neurotransmissores. É preciso, inicialmente,
da excitação do neurônio muscular para ter a excitação da fibra muscular do músculo
esquelético.
O excesso de cálcio desregula o ambiente (onde as células nervosas permeiam) e
para que ocorra a transmissão de impulso nervoso é preciso da entrada de sódio dentro
do neurônio. O excesso de cálcio fora do LEC atrapalha a abertura dos canais de sódio,
que atrapalha a entrada de sódio, fazendo com a transmissão de impulso elétrico seja
vagarosa, tendo menos liberação de neurotransmissores, tendo menor excitação dos
músculos esqueléticos.
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No coração, há outros eventos regulando e também a entrada de cálcio, pode
haver a excitabilidade da fibra cardíaca. Estão acontecendo diversos eventos. Não se
pode generalizar por tipo de musculatura.
Ex: A pessoa tem hipercalcemia, tendo grande trânsito intestinal e diarreia, pois
há vários canais de cálcio nesse músculo liso (independe da sua vontade) e qualquer
operação mecânica faz esses canais abrirem e entrar muito cálcio e as células se super
excitam. A depender do tipo de músculo, pode haver uma super excitação ou não.
Para que a via de sinalização e os mecanismos de controle sejam ativados, é
necessário estímulos. Um desses estímulos é aquele que mede a pressão da força da
gravidade com a utilização do músculo (movimento). Esse estímulo é mandado pelos
osteoblastos, estes liberam informações. Então, quando há o desuso, ocorre uma
diminuição do estímulo de remodelamento, ou seja, há uma diminuição da deposição da
matriz. O processo de reabsorção e de deposição de matriz tem a ver com a via de
sinalização que são ativadas com estímulos mecanismos, de fratura.
Osteoporose – reabsorção e deposição mineral. Tem mais reabsorção. Aquela
provocada na menopausa em mulheres é um resultado de uma menor secreção de
osteocalcina.
O fosfato, assim como o cálcio, é o principal componente inorgânico, juntamente
com o cálcio, da nossa matriz mineral. Esse balanço do cálcio tem a ver com a
manutenção das quantidades homeostáticas de fosfato no seu LEC.
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Tem muito fosfato no LEC?
Tem menos fosfato no LEC, no LIC tem mais fosfato. O balanço LIC e LEC, vai
ter mais fosfato no LIC. O fosfato que vai reger o balanço de massa é aquele que vai ter
no LEC.
Onde encontramos fosfato?
- Bastante nos ossos com o cálcio formando o hidroxiapatita;
- nas células ocupando o fosfato orgânico que vai compor a membrana de
fosfolipídio. Na membrana plasmática, há fosfato;
- fosfato compondo os ácidos nucleicos;
- fosfato no LEC conjugado com outras moléculas, proteínas ou na sua forma
livre.
Como adquiro fosfato?
� Da dieta – entra fosfato no meu corpo através da alimentação. A absorção de
fosfato da dieta é muito maior que a de cálcio. A excreção de cálcio é menor (exceto
fosfato pelo intestino que vai compor as fezes).
� Tenho fosfato no filtrado (a grande parte vai ser reabsorvida, pois eu não quero
jogar fora).
� Há também o fosfato que eu tiro do LEC e depósito nos ossos;
� Tem também o fosfato que eu tiro dos ossos e levo para o LEC.
Há também a balança de massa do fosfato, assim como o do cálcio.
LEC: o fosfato vai estar principalmente na forma de hidrogenofosfato e de
diidrogenofosfato. São muito importantes na regulação ácido-base. Esses dois íons são
muito importantes como reguladores de ácido básico nos rins.
Vamos focar bastante no cálcio � compor a matriz óssea inorgânica � dos ossos e
dentes.
O balanço do fosfato está intimamente ligado ao balanço do cálcio. O nosso
organismo, na priorização, prioriza muito a homeostasia do cálcio que leva a
homeostasia do fosfato. A homeostasia do cálcio vai levar a homeostasia do fosfato.
Por que há tanto mecanismo para regular a quantidade de cálcio no LEC?
O cálcio tem que ser regulado, pois o cálcio ionizado é um problema. Da
quantidade total de cálcio, no LEC, metade está tamponado por proteínas e por outras
moléculas. A quantidade de cálcio ionizado é pouca, pois cálcio desenvolve inúmeras
funções. Ele compõe a matriz extracelular dos ossos, parte inorgânica (parte calcificação
dos ossos e dos dentes), juntamente com os íons de fosfato, mas esse cálcio estar
também no LEC é muito importante como molécula de sinalização (quando ele entra
nas células, lá nos terminais adicionais, quando o potencial de ação chega nos terminais,
abre o canal de cálcio e entra na célula. Se tem canal aberto, ele vai querer entrar).
Comparando LEC e LIC, haverámais cálcio no LEC. O cálcio no LEC pode promover
várias coisas.
Liberação de neurotransmissor na sinapse: para o potencial de ação em si do
neurônio é só de potássio. Quando o cálcio entra e promove exocitose de
neurotransmissores.
Lá no músculo, dentro da célula, tanto do músculo cardíaco como do músculo liso,
quanto do músculo esquelético, vai promover a contração da musculatura. A contração
do músculo esquelético não depende de entrada de cálcio na célula, mas do coração e da
musculatura lisa depende da entrada de cálcio na célula, por isso tem cálcio no LEC.
É um cofator na cascata de coagulação para a ativação de enzima.
Também funciona como uma molécula de ligação nas junções entre as células.
Influência na excitabilidade dos neurônios. Não é o trânsito do cálcio que vai
provocar o potencial de ação, mas ele influencia � a sua quantidade. A homeostasia de
cálcio no LEC � apesar de ele não está envolvido no potencial de ação � está
influenciado no potencial de membrana � o excesso de cálcio � LEC � atrapalha a
abertura canais de sódio � ele são dependentes da voltagem da célula � a célula não
despolariza � atrapalha a estabilidade � não despolariza. A falta de cálcio � causa
também problema � muito mais exibitória do que inibitória.
Cálcio intracelular (aquele que a gente guarda dentro da célula): intracelularmente,
há muito pouco cálcio livre na célula. É uma quantidade ínfima, mas a gente reserva
cálcio nas organelas. No músculo, a gente reserva muito cálcio no REL (no músculo liso,
o REL recebe o nome de retículo saco plasmático). É cálcio que sai do retículo que vai
promover a contração muscular� de qualquer músculo � tanto do músculo cardíaco, liso
e esquelético.
Cálcio no LEC � precisa entrar na célula � músculo cardíaco e liso � contração
muscular.
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Contração muscular � no músculo esquelético �reserva de cálcio � mecanismo de
contração.
Intracelularmente, o cálcio trabalha como sinal nas vias como segundo mensageiro.
A célula quando ela tá vendo que tá entrando muito cálcio � ele acaba querendo regular
� vai querer sinalizar � falta e excesso é problema.
Ocorre na biossinalização.
O cálcio extracelular sendo uma molécula que pode ativar inúmeros processos e
entrando na célula também pode ativar inúmeros processos, a sua quantidade no plasma
é muito muito muito bem regulada. O nosso corpo se preocupa muito com a homeostasia
do cálcio no plasma.
10 mg/dl – é a quantidade total de cálcio no plasma.--> faixa de quantidade no
LEC � 45 % não vai passar pelo filtrado renal � tamponado -� ligado à proteína
plasmática � ligado a proteína � não está prontamente disponível para entrar dentro da
célula provocar exocitose de neurotransmissores � o cálcio que entra é o ionizada.
� 55% ultrafiltrado (é o cálcio que vai ser filtrado nos capilares glomerulares
(cápsula de glomus) � na filtração do plasma � sai do capilar e passa por todo
os tubos renais � tem íons, glicose, água, moléculas secretadas...� vira xixi e
vai embora) � não está ligado a proteína � é um cálcio que pode está em sua
forma ionizado ou complexado a outros íons.
�
Ligado à proteína:
- Desse total, quase 45 % de cálcio não é um cálcio que está disponível para entrar
na célula na hora que quer. Praticamente 50% desse cálcio estar tamponado, ou seja,
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aderido às proteínas plasmáticas (ex: albumina). Esse cálcio é ligado a proteínas grandes
que não atravessa a parede dos capilares, não atravessa o endotélio.
- Esse cálcio vai ficar imobilizado no plasma. Para se utilizar desse cálcio que estar
ligado a proteína, será necessário processos de sinalização.
- Esse cálcio não é filtrado (significa que ele está mobilizado nas proteínas
plasmáticas, ele não vai para o interstício com facilidade. Quando chega nos rins que
ocorre o processo de filtração glomerular, esse cálcio não vai para o filtrado glomerular.
Ele vai continuar no plasma aderido às proteínas.
Cálcio ultrafiltrado (55%):
- Desse total, quase 55% cálcio é ultrafiltrado � uma parte não estar disponível �
não é ionizado � complexado a íons � principalmente a fosfato� sais de fosfato de
cálcio � ele não se precipita formando hidroxiapatita pois está no plasma � poderia
ocluir o plasma sanguíneo.
- o restante do cálcio é ultrafiltrado (significa que ele será filtrado nos glomérulos
renais). Ele vai passar do glomérulo para percorrer todos os tubos.
- 10% dele estar complexado a outros íons: ao fósforo, por exemplo. Então, eu absorvi
o íon complexado é mais difícil. Muito desse fosfato complexado vai embora na urina.
Muito do cálcio que a gente excreta na urina são sais complexados.
- 45% do cálcio ultrafiltrado é ionizado: ele vai estar disponível para ser
reabsorvido e passar por dentro da célula. Portanto, o cálcio livre, no plasma, é menos de
50%
A homeostasia do cálcio é regulada � quantidade normal no LEC � pela transferência
de cálcio entre o sangue (plasma) e os 3 maiores alvo da homeostasia do cálcio e do
fosfato.
3 maiores alvo da homeostasia do cálcio e do fosfato:
- Ossos;
- Rins;
-Intestino.
A quantidade cálcio no LEC ionizável é monitorada constantemente por sensores.
Esse monitoramento ocorre quando há o desvio quantidade de cálcio do valor normal,
haverá a ação de mecanismos de controle que irão atuar no intestino, rins e ossos. Esses
mecanismos são sinalizados pelo paratormônio (PTH) � age diretamente dos ossos e rins
� reabsorção do osso para o LEC � tirar cálcio de algum lugar e colocar no LEC �
estímulo dessa via efetora mais ativa é a hipocalcemia � falta de cálcio no LEC � POR
QUE ASSIM ele sinaliza para tirar cálcio e fosfato do osso e colocar no LEC � NOS
RINS � tem duas atividades � vitamina D e aumentar reabsorção de cálcio no filtrado �
jogar cálcio no LEC � ativa o final da ativação da vitamina D � age no intestino �
se tenha maior absorção de cálcio � não tem receptores de PARATORMÔNIOS no
intestino � o estímulo para que se tenha falta de cálcio no LEC � feedback negativo �
até regular � o primeiro que vai regular é os ossos.
Pela vitamina D ativada e pela calcitonina. Esses 3 hormônios estão agindo, na
homeostasia do cálcio, de uma maneira sinérgica para garantir a homeostasia do cálcio
no seu LEC.
O paratormônio tem efeito nos ossos, nos rins e, indiretamente, no intestino. A
vitamina D é a principal reguladora do processo de absorção do cálcio que eu ingeri. A
calcitonina é o hormônio que a mineralização de cálcio e fosfato no osso.
Desses hormônios, o paratormônio é a cabeça, pois a glândula que o produz,
chamada de glândula paratireóide, tem os sensores para monitorar a quantidade de cálcio
extracelular. Qual o cálcio que ela monitora? O cálcio ionizado. A partir da secreção
desses hormônios, temos eventos que acontecem tanto nos ossos quanto nos rins e,
indiretamente, no intestino para garantir que esta quantidade de cálcio esteja regulada, ou
seja, regulada normalmente para voltar para a sua homeostasia. Aqui, o mecanismo é de
feedback negativo.
Paratormônio ou PTH ou hormônio da paratireóide
É produzido na paratireoides (são 4 glândulas da paratireóide). Elas são
localizadas produzidas na parte de trás da tireoide. A principal função é produzir e
secretar hormônio que vai controlar o metabolismo osteomineral.
Ele é a cabeça entre reposição e reabsorção de cálcio e de fosfato dos ossos. Ele
não atua somente nos rins, mas também nos rins, que regula indiretamente com a final da
produção da vitamina D ou com a ativação da vitamina D a absorção de cálcio digerido
também.
Ele é um hormônio peptídico. Ele vai ser expresso pela paratireóide como
qualquer proteína é expressa. O gene desse paratormônio na paratireoide é ativo. Tem a
produção de RNA mensageiro, a tradução e o empacotamento dele em vesículas. O
complexo de golgi empacota nas vesículas.
A secreção deste hormônio é regulada pelos níveis de cálcio presentes no LEC.
Quando ele é secretado, ele vai ser dissolvido no plasma, pois todo hormônio peptídico é
hidrossolúvel. A meia vida dele é rápida (meia vida no plasma).
Quais fatores queafetam a sua liberação? O que farei para que ocorra uma grande
liberação de paratormônio?
Sempre vai ter um nível basal pequeno que estará regulando a homeostasia
(absorção e reabsorção). O pico de secreção de paratormônio ocorre quando os níveis
plasmáticos de cálcio ionizável decrescem. Falta de cálcio (hipocalcemia) vai ser o
estímulo para que a tireóide secrete hormônio.
Quais são os alvos do paratormônio, ou seja, onde ele vai atuar?
Rins, ossos e intestino (indiretamente).
Se ele é hormônio, as células alvos vão ter receptores para ele. Como ele é
hidrossolúvel, ele é liofóbico (não entra na célula e não passa na membrana), então o
receptor dele fica na membrana. O receptor ativa as vias de segundo mensageiro
(biossinalização).
Qual a resposta que o paratormônio vai provocar?
O feedback é negativo. O estímulo para ele ser secretado é a menor quantidade
de cálcio. Então, ele vai provocar respostas via que vão aumentar a quantidade de cálcio
no plasma.
O que ele estará provocando nas células alvos?
Nos rins, ele provoca aumento da síntese da vitamina D. A biossíntese da
vitamina D3 (é a vitamina D que a gente produz) começa na pele, passa pelo fígado e
termina nos rins. Ela que vai terminar o processo de hidroxilação, vai para a corrente
sanguínea na sua forma ativa. A ação do paratormônio nos rins aumenta a síntese de
vitamina D ativa.
Ele também aumenta a ação dos osteoblastos.
Ele aumenta também a ressorção óssea (o processo de tirar cálcio e fosfato do
osso e jogar para a corrente sanguínea). Quem faz isso são os osteoclastos. Lá no osso, a
célula que tem o receptor para o paratormônio não é o osteoclasto mas o osteoblasto. Por
isso que ele ativa a reabsorção do osteoblasto. Ele vai ativar uma cascata de produção de
proteínas pelos osteoblastos que vai culminar na maior atividade dos osteoclastos.
O que isso vai provocar a nível molecular?
Quem possui os receptores para o PTH são os osteoblastos, mas o PTH ativa a
produção de diversas proteínas nos osteoblastos que vão atuar nos osteoclastos vizinhos,
provocando uma maior atividade. Ele é essencial na vida e a sua ausência provoca tetania
hipocalcêmica. A sua ausência no sentido patológico por algum problema na sua
paratireóide e diminua a sua secreção. Ex: mutação. Isso é incompatível com a vida, pois
atrapalha muito a homeostasia do cálcio.
Como o paratormônio é produzido?
Ele é um hormônio proteico. O seu gene é expresso pelas células principais da
paratireóide (é uma glândula, possui alguns tipos de células e uma delas é chamada de
principal que são as que possui o gene paratormônio ativo).
Como em diversos hormônios, há o RNA mensagem que vai ser transcrito, no
núcleo vai ser traduzido pelos ribossomos em pré-pró-PTH (vai passar por diversas
modificações ainda no REL e depois vai ser armazenado ainda no citoplasma da célula
principal da paratireóide em vesículas com paratormônios em sua forma final).
O pré-pró-PTH está armazenado. A sua exocitose (ir para a corrente sanguínea)
precisa ser finalizada para ocorra uma considerável secreção do paratormônio. Como isso
é feito? Aqui entra o mecanismo de feedback. A exocitose do PTH está relacionada aos
níveis de cálcio plasmático. Eu vou querer liberar PTH quando os níveis de cálcio
plasmático caem.
Por que isso acontece?
As células principais da paratireoide possuem um receptor de cálcio (CaSR –
significa receptor específico para cálcio iônico – ele só detecta íon de cálcio livre). Esse
receptor é o sensor da célula. O CaSR tem um sensor de cálcio das células paratireoide.
Quando há excesso de cálcio, o cálcio se liga a diversos receptores espalhados em
suas células. Essa liberação do PTH vai estar intimamente relacionada a quantos
receptores estão sentindo o cálcio.
Quando o cálcio se liga ao receptor, ele é um receptor metabotrópico acoplado à
proteína G. Isso significa que o cálcio não vai entrar na célula. Ele vai desenvolver uma
via de segundo mensageiro.
A ligação do cálcio nesse receptor acoplado à proteína G vai provocar vias de
sinalização downstream que vai ter efeitos: bloqueia a transcrição do gene do PTH e
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bloqueia a secreção do PTH (ele vai ficar quieto dentro da vesícula). O cálcio ligou, a
célula entendeu que te cálcio. A célula não vai produzir PTH (ele bloqueia a transcrição
do gene do PTH e também bloqueia a exocitose). Na imagem tem menos ou barrinha:
significa bloqueando.
Como ocorre com outros hormônios proteicos, o PTH é secretado por exocitose.
Nas glândulas paratireóides, as alterações nos níveis de AMP cíclico parecem ser
particularmente importantes no controle desse processo. Além do PTH, os
grânulos secretores contêm uma proteína denominada proteína secretora
paratireóidea.
VITAMINA D
A vitamina D 1,25 hidroxicolecalciferol. Quando há grande quantidade de
vitamina D, ela é um tipo de sinalização que mostra que pode estar havendo uma
absorção legal de cálcio e que os níveis de cálcio podem estar normais. Ela também atua
sinalizando produção e secreção de PTH.
O principal são os níveis de cálcio. A concentração plasmática de cálcio ligado
ao receptor de cálcio na membrana vai falar para a célula: pare de produzir hormônio e
não secreta hormônio pois a quantidade de cálcio está normal.
O calcitriol (vitamina d) é lipossolúvel, tem um receptor para ela na paratireoide
que regula também a expressão desse hormônio. Quando falta cálcio, quando não há
cálcio para ligar no receptor ou quando números altos de receptores estão desligados ou
não estão sendo sensibilizados, não temos essa via sinalização de não transcrever e não
exocitar. Assim, vai acontecer outra via de sinalização que vai culminar na exocitose do
PTH.
Os níveis de cálcio regulam principalmente a produção e a exocitose do PTH
pelas glândulas PTH. O PTH é a via eferente (via de sinalização).
Concentrações normais ou excesso de vitamina D vão fazer com que haja menor
atividade de produção e secreção de PTH. Baixas concentrações de vitamina D vão fazer
com que ocorra uma maior atividade da PTH. Então, quando há baixa concentração de
vitamina D, há uma maior atividade para a produção de cálcio para sensibilizar mais as
células e também para secretar mais PTH.
O CaSR acopla as duas informações, mas a principal é a quantidade de cálcio,
sendo que a quantidade de vitamina D também é importante. Se tem lipovitaminose de
vitamina D, consequentemente terá uma baixa quantidade de cálcio. Vai ter pouca
vitamina D ou nenhuma sinalizando que não é para transcrever o gene (transcrito,
traduzido). Pouco cálcio vai causar exocitose de hormônio da PTH.
Calcitriol – é a mesma coisa que vitamina D3 ativa ou 1,25 de
hidroxicolecalciferol. Todos eles são a forma ativa da vitamina D.
O PTH e o calcitriol agem em conjunto na homeostasia do cálcio, tanto na parte
de controle da formação do PTH (a vitamina D é importante). A falta de vitamina D
pode causar um hipertireoidismo secundário (falta tanta vitamina D que essa via de
impedir a produção de PTH, não acontece e a célula da paratireóide fica excretando
muito PTH).
Tanto a produção como a secreção do PTH, depende primariamente da quantidade
de cálcio ionizado plasmático. É principalmente a via receptor de cálcio que vai falar se
é para produzir e secretar PTH ou não. Se há uma quantidade suficiente ou em excesso
de cálcio, haverá muitos receptores de membrana sensibilizados. A ligação do cálcio
nesses receptores acoplados à proteína G vão promover uma via sinalização que vai
impedir que, quando o cálcio se liga ao receptor da PTH, a produção do hormônio (ele
desliga a transcrição do RNA mensageiro e também da exocitose).
A vitamina D tem um papel secundário, pois ela é lipossolúvel. Ela é proveniente
do colesterol. Ela entra dentro da célula e inclusive no núcleo. A região promotora do
PTH tem um receptor para a vitamina D. Quando um número grande de moléculas de
vitamina D se liga a esses receptores, eles desligam a transcrição dos genes). O corpo
entende que se há muita vitamina D é porque estou garantindo uma boa absorção
intestinal.Uma das vias estará sendo garantida.
A biossíntese começa na pele, passa pelo fígado e rim até estar na forma ativa
(vai promover ativação no intestino, vai se ligar no gene do PTH). A forma ativa é
chamada de calcitriol ou vitamina D3 e 1,25 hidroxicolecalciferol.
A vitamina D é de origem lipídica, então é hidrofóbica (ligada a proteínas
plasmáticas).
O estímulo para a sua síntese é necessária a atividade de foto, mas o estímulo
para ela terminar o seu processo de biossíntese está indiretamente ligado ao
paratormônio. Portanto, a diminuição dos níveis de cálcio estimula a biossíntese de
vitamina D3, mas é preciso todos os componentes da via.
Principalmente o intestino para a absorção do cálcio, o osso (vai ativar a
atividade do osteoblasto, da mineralização) e os rins (promovendo maior reabsorção de
cálcio).
Há vários receptores de vitamina D. São localizados em regiões promotoras dos
genes. Ela ativa e desativa transcrição de RNA mensageiro.
Quando ela consegue regular os níveis de cálcio, quando há uma hipercalcemia,
por exemplo, haverá uma menor produção de vitamina D. Feedback negativo.
Estimula a produção de receptores de cálcio (CaRS) na paratireoide, também do
PTH, mas é uma via mais secundária, pois a principal é estimular os receptores de cálcio.
A biossíntese depende de precursores endócrinos (depende da luz do sol). Essa
biossíntese passa pelo fígado e termina nos rins.
Nos rins, um dos ativadores desta biossíntese que ela firme na forma mais ativa
que é o calcitriol, é o hormônio PTH.
O estímulo - é a redução dos níveis plasmáticos vai provocar uma secreção
(corrente sanguínea) do PTH que está lá nos rins. Nos capilares próximos às células
renais, o hormônio se liga aos receptores dessas células e provoca a cascata de
sinalização que vai provocar a ativação da vitamina D.
Essa vitamina D no intestino vai promover a absorção do cálcio, também vai
provocar maior reabsorção renal do cálcio. Essa maior reabsorção renal do cálcio
também tem a ver com o hormônio da PTH (ele faz com que os rins reabsorvam mais
cálcio e com que saia cálcio do osso e joga para o LEC).
Tudo isso vai aumentar os níveis de cálcio plasmático.
A resposta é o aumento do nível plasmático de cálcio. Pegue mais cálcio do osso
e jogue no LEC (o PTH faz isso). Reabsorvida mais cálcio do filtrado renal (via efetora –
PTH e a vitamina D ativa). Absorvo mais cálcio da minha dieta (quem faz isso é a
vitamina D ativa).
Volto a regular os níveis plasmáticos de cálcio e interrompo a alça de
retroalimentação. Isso é feedback negativo.
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