metabolismo glicidico , gh , t3 e cortisol

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Metabolismo glicidico e sinalização de alguns hormônios 
 
Como os processos associados a Metabolismo glicídico são afetados pela 
sinalização via GH? 
1. GH aumenta a produção de glicose através da gliconeogênese e da glicogenólise do 
fígado e do rim. 
2. GH suprime a absorção de glicose no tecido adiposo: A administração de GH em ratos 
suprime a quantidade de transportador de glicose 1 (GLUT1) e GLUT4 na membrana 
plasmática adipócito. 
Recentemente, o mecanismo molecular do efeito inibidor do GH na translocação glut foi 
revelado. A resposta celular dependente da insulina, que inclui o tráfico de GLUT4 para a 
membrana plasmática, requer a ativação do fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), um mediador-
chave da sinalização metabólica a jusante do receptor de insulina. 
A sinalização PI3K é regulada negativamente pela subunidade regulatória p85. Gh foi encontrado 
para induzir a regulação de p85 em tecidos adiposos brancos em camundongos com produção 
de GH em excesso, e em adipócitos tratados com GH em um estudo in vitro. Esses resultados 
implicam um mecanismo envolvendo resistência à insulina induzida por GH através da regulação 
da subunidade regulatória p85 da PI3K. 
2.1 GH estimula a lipólise através da ativação da lipase sensível ao hormônio, 
principalmente no tecido adiposo visceral, que resulta em fluxo de ácido graxo livre (AF) 
do tecido adiposo para a circulação. Estudos anteriores mostraram que o aumento da 
FFA (ácidos graxos livres) em circulação pode induzir a resistência à insulina pela inibição 
da atividade do substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1) e posterior falha da ativação 
de PI3K no músculo esquelético e fígado. Enquanto isso, o aumento da absorção de FFA 
por hepatócitos resulta na promoção da oxidação lipídica hepática e acúmulo de acetil 
coenzima A (Acetil-CoA). 
Acetil-CoA estimula duas enzimas-chave para gliconeogênese (piruvato carboxilase e 
fosfoenolpiruvato carboxicinase) e uma enzima libera glicose-6-fosfato como glicose do 
fígado e rim em circulação (glicose-6-fosfatase), resultando em um aumento dos níveis 
de glicose no sangue. 
3. GH promove a absorção celular de FFA no músculo esquelético, aumentando a 
atividade de lipoproteína lipase. A re-esterificação de triglicérides da AF resulta no 
acúmulo de intermediários lipídicos, como diacilglicerol e ceramidas no músculo 
esquelético. Estudos anteriores revelaram que diacilglicerol e ceramida impedem 
caminhos de sinalização de insulina. Diaciglicerol ativa proteína quinase C theta, que 
inibe a IRS-1 através da fosforilação serina, e o ceramida inibe akt/proteína quinase B, 
um importante mediador da via de sinalização de insulina. Como no tecido adiposo, a 
regulação da subunidade regulatória p85 no músculo esquelético por GH estava 
envolvida na resistência à insulina em camundongos com produção de GH em excesso. 
4. Insulina e GH: A conversa cruzada entre insulina e GH a jusante da ativação do receptor 
no músculo esquelético e tecido adiposo fornece outro mecanismo alternativo potente 
mediando a resistência à insulina induzida por GH, que é apoiada por 
experimentos tanto in vitro quanto em modelos animais. A produção iGF-1 e o 
crescimento somático por GH são mediados através da via de sinalização Janus kinase 2 
(JAK2)/sinal e ativador da via de sinalização de transcrição 5 (STAT5). A ativação STAT5 
induzida por GH aumenta a expressão do supressor da sinalização de citocina (SOCS), 
que interfere com JAK2/STAT5 e, consequentemente, diminui a ação gh. A conversa 
cruzada entre os receptores GH e insulina ocorre no nível das proteínas SOCS. A 
superexpressão das proteínas SOCS foi relatada para induzir resistência à insulina, seja 
através da inibição da fosforilação irs-1 induzida pela insulina ou através da degradação 
do IRS-1 . Apesar de numerosos estudos in vitro e modelos animais que sustentam essa 
hipótese, estudos humanos não demonstraram efeitos inibitórios diretos de GH em vias 
de sinalização de insulina em músculo esquelético ou gordura. 
O hiperinsulinismo após a administração de GH ou em condições de GH em excesso foram 
explicados pela compensação de células beta para resistência à insulina; no entanto, um 
estudo recente descobriu que o GH promove diretamente a proliferação de células beta e a 
secreção de insulina estimulada pela glicose. Em teoria, a FFA persistentemente alta em 
excesso crônico GH (por exemplo, acromegalia) pode causar apoptose de células beta e uma 
subsequente diminuição na secreção de insulina, mas evidências in vivo não estão claras. 
• Como os processos associados a Metabolismo glicídico são afetados 
pela sinalização via hormônios tireoideos ? 
Efeitos mediados por receptores de tireoide na transcrição genética e tradução são 
fundamentais na regulação do metabolismo da glicose. De acordo com os resultados de estudos 
com análise de microrregião de DNA complementar (cDNA) no fígado de camundongo, este 
órgão é um dos principais alvos dos hormônios da tireoide. Vários genes envolvidos na 
glicogênese, metabolismo glicogênio e sinalização de insulina que são regulados por hormônios 
da tireoide foram identificados. 
No estudo de Feng et al. [5], foi preparado o RNA de camundongos hipotireóides tratados com 
T3, rotulados com corante fluorescente, e hibridizados com a microrregião cDNA. Foi relatado 
um aumento na expressão mRNA glicose-6-fosfattase com T3. Esta enzima hidrólise glicose-6-
fosfato e completa o passo final em gliconeogênese e glicogenólise, desempenhando, portanto, 
um papel importante na regulação homeostática dos níveis de glicose no sangue. 
 Outro achado foi a diminuição da expressão mRNA de Akt2 (proteína quinase B), uma quinase 
serina/threonina que é uma molécula essencial na via de sinalização da insulina. Akt2 tem sido 
mostrado para promover a síntese de glicogênio no fígado, inativando glicogênio synthase 
quinase 3. Assim, uma diminuição na atividade Akt2 diminuiria a síntese de glicogênio 
explicando o efeito antagônico da insulina dos hormônios da tireoide no fígado. 
Além disso, também foi relatada uma indução de βreceptor 2-adrenérgico mRNA e repressão 
da proteína G inibitória (Gi) RNA da cascata de cyclase adenilato por T3. 
Todos esses resultados são a favor de uma influência permissiva do T3 nos efeitos glicogenóticos 
e gluconeogênicos da epinefrina e glucagon. 
Outras enzimas gluconeogênicas hepáticas que foram consideradas positivamente reguladas 
por hormônios da tireoide incluem a fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), a enzima que 
catalisa o passo de controle da taxa de gliconeogênese e piruvato carboxilase, envolvido na 
síntese de oxaloacetato de piruvato. A atividade catalítica do piruvato carboxilase foi encontrada 
aumentou aproximadamente 2 vezes em ratos hipertireóides em comparação com controles 
eutireóides não tratados ou tratados. 
Resumindo, todos esses achados ajudaram a entender que os hormônios da tireoide têm efeitos 
antagônicos de insulina no fígado que levam a um aumento da produção hepática de glicose, 
através de uma taxa aumentada de glicoênese e glicogenólise. 
• Efeitos diretos da tireoide no nível do tecido periférico: 
Ao contrário do que ocorre no nível do fígado, em tecidos periféricos, os hormônios da tireoide 
têm sido mostrados para exercer algumas de suas ações sinérgicamente com insulina. A 
regulação da expressão de genes como o GLUT-4 ou phosphoglycerate quinase (PGK), envolvido 
no transporte de glicose e glicolise, respectivamente, é uma boa prova de conceito. 
No músculo esquelético, o principal local de eliminação de glicose mediada pela insulina, o 
transportador de glicose GLUT4, é induzido por T3, revelando que pode aumentar o transporte 
de glicose basal e estimulado pela insulina neste tecido. Outro alvo T3 no músculo esquelético 
é a proteína de desacoplamento mitocondrial 3 (UCP3). A revelação dessa associação pode ser 
importante, uma vez que a redução progressiva dos níveis de UCP3 resulta na resistência à 
insulina acompanhada dediminuição da oxidação de ácidos graxos e uma sinalização de 
proteína ativada por monofosfato de adenosina (AMPK) menos intensa. 
Os fibroblastos de pele também têm sido usados para estudar genes de resposta hormonal da 
tireoide envolvidos no metabolismo em células humanas. Embora não sejam tão 
metabolicamente ativos quanto as células hepáticas, elas são facilmente obtidas e também, 
responsivas a hormônios da tireoide. Em fibroblastos humanos cultivados, observou que, ao 
contrário de uma regulação pós-transcrição relatada para outros fatores e hormônios de 
crescimento, o mRNA do fator de transcrição HIF-1α (fator indutível de hipóxia 1), um dos 
principais mediadores da glicólise, aumentou em resposta ao T3. Como o transportador de 
glicose GLUT1, várias enzimas de glicolise, e o exportador de lactato SLC16A3 também foram 
encontrados induzidos pelo T3 e são genes-alvo do fator de transcrição HIF-1α, os autores 
postularam que o efeito dos hormônios da tireoide na indução desses genes provavelmente foi 
indireto e HIF-1α mediado. Além disso, um novo mecanismo de ação da tireoide foi desvendado 
por esse grupo de pesquisadores. Foi demonstrado que t3 ligado a TRbeta, em vez de iniciar a 
transcrição genética no núcleo, ativa o caminho de sinalização fosfatilinositol 3-quinase (PI3K) 
no citosol, a fim de ativar hif-1α expressão genética. 
No nível celular, os hormônios da tireoide também podem aumentar a biogênese mitocondrial, 
a oxidação de ácidos graxos e a atividade do ciclo TCA. Esses achados são bastante relevantes, 
uma vez que o papel da disfunção mitocondrial, levando ao excesso de lipídios celulares e ao 
metabolismo oxidativo prejudicado, tem sido claramente demonstrado na patogênese do 
diabetes tipo 2. Além disso, foi descrito que, no músculo esquelético, a falta de hormônios da 
tireoide pode desregular a expressão genética mitocondrial. PPAR gamma coactivator-1 alpha 
(PGC-1 alfa), um regulador transcricional chave de conteúdo e função mitocondrial, oxidação de 
ácidos graxos e gliconeogênese, tem sido envolvido no processo pelo qual os hormônios da 
tireoide regulam a função mitocondrial. Foi demonstrado que a expressão genética alfa PGC-1 
é aumentada por T3, até 13 vezes 6 horas após o tratamento T3 
 
• Efeitos indiretos dos hormônios da tireoide no fígado 
Mostrou-se que o hipotálamo pode modular a produção de glicose endógena usando saídas 
autônomas simpáticas e parassimpáticas funcionalmente recíprocas para o fígado. Além disso, 
um caminho simpático do núcleo paraventricular hipotalâmico para o fígado foi proposto como 
um caminho central para a modulação do metabolismo hepático da glicose pelo hormônio da 
tireoide. Após a administração seletiva do núcleo paraventricular (PVN), t3 aumenta a produção 
de glicose endógena e glicose plasmática, e que esses efeitos hipotalâmicos T3 são mediados 
através de projeções simpáticas para o fígado. 
 Como os processos associados a Metabolismo glicídico são afetados 
pela sinalização via hormônios das adrenais? 
GLICOCORTICOIDES: Os glicocorticoides são hormônios com ação antagônica à insulina. 
Exercem ação predominante sobre o metabolismo intermediário, com efeitos principalmente 
sobre os tecidos hepático, muscular e adiposo 
No músculo esquelético, os glicocorticoides exercem efeitos catabólicos via aumento na 
proteólise, diminuição no transporte de aminoácidos para o interior do músculo (24), inibição 
da síntese de proteínas e indução da miostatina, um conhecido fator regulador negativo da 
massa muscular. Elevada atividade GC no músculo esquelético pode inibir a via de sinalização 
da insulina por diversos mecanismos, incluindo inibição da translocação de GLUT4 para a 
membrana celular e inibição da atividade da Lipoproteína Lipase (LPL) e, consequentemente, 
captação reduzida de triglicérides da circulação. Estas ações dos GCs na sinalização e regulação 
metabólica estão relacionadas com a quantidade de receptores de glicocorticoides nos tecidos 
sensíveis a insulina e com a disponibilidade de cortisol na forma ativa, que é 
Os GCs exercem alterações importantes também no metabolismo hepático. Estes esteroides 
conduzem à elevação da glicemia, atuando na captação, consumo periférico e produção de 
glicose. Estimulam a gliconeogênese hepática a partir da liberação de ácidos graxos e glicerol 
dos adipócitos e de aminoácidos provenientes da inibição na síntese protéica periférica. 
Especificamente, os GCs induzem a gliconeogênese hepática pela ativação dos receptores de 
glicocorticoides (GR) dessa via, que estimula a expressão da fosfoenolpiruvato carboxilase 
(PEPCK) e glicose-6-fosfatase (G6Pase), enzimas chaves da cascata de gliconeogênese. Isto 
resulta em aumento da produção hepática de glicose e hiperglicemia 
CATECOLAMINAS: A epinefrina promove a glicogenólise no músculo. O músculo em exercício 
pode, também, utilizar os ácidos graxos livres (FFAs), e a epinefrina e a norepinefrina promove 
m a lipólise no tecido adiposo. As ações descritas acima aumentam os níveis circulantes de 
lactato e glicerol que pode m ser usados pelo fígado como substrato gliconeogênico para 
aumentar a glicose. A epinefrina aumenta a glicose no sangue pelo aumento da glicogenólise e 
gliconeogênese hepática. A promoção de lipólise em tecido adiposo é, também, coordenada c o 
m o aumento da cetogênese hepática, induzido pela epinefrina. Finalmente, os efeitos das 
catecolaminas sobre o metabolismo são reforçados pelo fato de estimularem a secreção de 
glucagon (receptores p,) e inibirem a secreção de insulina (receptores a,)