Herpes Zoster

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Herpes Zoster
O que é ?
O herpes-zóster (HZ) é uma erupção cutânea vesicular dolorosa resultante da reativação do vírus varicela-zóster (VVZ) nos gânglios da raiz dorsal ou nos nervos cranianos, que ocorre décadas após a infecção primária de varicela. Entretanto, mesmo após a cicatrização cutânea, a dor pode persistir por meses e até anos. O termo neuralgia pós-herpética (NPH) é utilizado para denominar a persistência da dor. Assim, a herpes zoster é causa pelo mesmo vírus da catapora (varicela) onde é comum os indivíduos apresentarem coceiras e feridas típicas da catapora.
 Catapora e herpes-zóster são provocados pelo vírus da varicela zóster (herpes-vírus humano tipo 3), sendo a catapora a fase invasiva aguda do vírus e o herpes-zóster (herpes) a reativação da fase latente. O herpes-zóster causa inflamação do gânglio da raiz sensorial; da pele do dermátomo associado; e, algumas vezes, dos cornos posteriores e anteriores da massa cinzenta, das meninges e das raízes dorsais e anteriores. O herpes-zóster ocorre com frequência em idosos e pacientes infectados pelo HIV sendo mais grave em pessoas imunocomprometidas porque a imunidade mediada por células nesses pacientes é reduzida. Não há qualquer fator desencadeante evidente.
Etiologia 
O HZ é causado pela reativação do VVZ nos nervos cranianos e nos gânglios das raízes espinhais dorsais, geralmente deflagrada décadas após a infecção primária de varicela. Quando a imunidade celular específica para VVZ fica comprometida, ocorre a deflagração da doença.
Fisiopatologia do Vírus Varicela-zoster
O vírus varicela-zoster é o causador de uma das infecções virais mais comuns do sistema nervoso periférico. Após a varicela (catapora), uma infecção latente persiste dentro dos neurônios nos gânglios sensoriais da medula espinal e do tronco cerebral. Sua reativação é seguida de uma dolorosa erupção vesicular cutânea (herpes-zóster) na distribuição dos dermátomos sensoriais, mais frequentemente torácicos ou trigêmeos. 
O vírus pode ser transportado ao longo dos nervos sensoriais para a pele, onde ele estabelece
uma infecção ativa das células epidérmicas. Em uma pequena proporção de pacientes, a fraqueza é inclusive evidente na mesma distribuição. Embora os fatores que dão origem a reativação não sejam totalmente compreendidos, a diminuição da imunidade mediada por células é de grande importância em alguns casos.
Os gânglios afetados demonstram destruição e perda neuronal, geralmente acompanhadas por abundante infiltrado inflamatório mononuclear, sendo que necrose com hemorragia regionais também podem ser encontradas. Os nervos periféricos apresentam degeneração axonal após a morte dos neurônios sensoriais. A destruição focal dos grandes neurônios motores do corno anterior ou dos núcleos motores dos nervos cranianos pode ser vista em níveis correspondentes. Inclusões intranucleares em geral não são encontradas no sistema
nervoso periférico.
Vírus Varicela-zóster (Herpes-zóster)
A infecção primária por varicela se apresenta como catapora, uma das doenças exantemáticas da infância, geralmente sem qualquer evidência de envolvimento neurológico. Após a infecção cutânea, o vírus entra em uma fase latente no interior dos neurônios sensoriais da raiz dorsal ou do gânglio do nervo trigêmeo. 
A reativação da infecção em adultos (“cobreiro”) geralmente se manifesta como uma erupção vesicular e dolorosa da pele, com uma distribuição restrita a um único ou a poucos dermátomos. A reativação do herpes-zóster é geralmente um processo autolimitado, mas
pode ocorrer uma síndrome de neuralgia pós-herpética, particularmente quando ocorre após os 60 anos de idade, que inclui tanto dor persistente como uma sensação dolorosa após estímulos que habitualmente não levam à dor.
Envolvimento patente do SNC em decorrência do herpes-zóster é muito mais raro, mas pode ser grave. O herpes-zóster já foi associado à arterite granulomatosa, sendo que em um número limitado de casos já foram obtidas evidências de envolvimento viral por microscopia eletrônica ou por imunocitoquímica. Em indivíduos imunossuprimidos, o herpes-zóster pode causar encefalite aguda com numerosas lesões circunscritas e bem delimitadas, caracterizadas por desmielinização seguida por necrose.
FIGURA 28–24 A, Encefalite herpética mostrando a extensa destruição dos lobos frontal inferior e temporal anterior. B, O processo inflamatório necrosante é característico na encefalite herpética aguda.
Vírus Varicela-zoster (VZV)
Duas condições – catapora e herpes zoster – são causadas pelo VZV. A infecção aguda pelo VZV causa catapora; a reativação do VZV latente causa herpes zoster (também denominado de cobreiro). A catapora é branda em crianças, porém mais intensa em adultos e em indivíduos imunocomprometidos. O herpes zoster é uma fonte de morbidade em idosos e indivíduos imunossuprimidos.
Da mesma forma que o HSV, o VZV infecta membranas mucosas, pele e neurônios e causa uma infecção primária autolimitante em indivíduos imunocompetentes. Também da mesma forma que o HSV, o VZV escapa das respostas imunes e estabelece uma infecção latente nos gânglios sensoriais. Em contraste com o HSV, o VZV é transmitido de forma epidêmica por aerossois, dissemina-se hematogenicamente, e causa lesões cutâneas vesiculares disseminadas. 
O VZV infecta neurônios e/ou células satélites ao redor de neurônios nos gânglios da raiz dorsal e pode recorrer muitos anos após a infecção primária, causando herpes zoster. A recorrência localizada do VZV é mais frequente e dolorosa em dermátomos inervados pelo
gânglio trigêmeo, onde ele é mais provável de existir em um estado de latência. Em contraste com as numerosas recorrências do HSV, a maioria das pessoas não possui recorrência do VZV.
O VZV usualmente recorre apenas uma vez em indivíduos imunocompetentes, mas indivíduos imunossuprimidos e idosos podem ter múltiplas recorrências de VZV. A infecção pelo VZV é diagnosticada por meio de cultura viral ou detecção de antígenos virais em raspados celulares de lesões superficiais.
Morfologia
O aparecimento da catapora ocorrem aproximadamente 2 semanas após a infecção respiratória. As lesões aparecem em múltiplas ondas centrifugamente do torso para a cabeça e extremidades. Cada lesão progride rapidamente de uma mácula para uma vesícula, a qual se assemelha a uma gota de orvalho em uma pétala de rosa. Ao exame histológico, as vesículas de catapora contêm inclusões intranucleares nas células epiteliais
semelhantes àquelas do HSV-1. Após alguns dias, a maioria das vesículas de catapora se rompe, forma crosta, e se cura por regeneração, não deixando cicatrizes.
Entretanto, a superinfecção bacteriana das vesículas rompidas por trauma pode levar a destruição da camada epidérmica basal e cicatrização residual. O herpes zoster ocorre quando o VZV, que permaneceu latente no gânglio da raiz dorsal após uma prévia infecção por catapora, é reativado e infecta nervos sensorais que o carreiam para um ou mais dermátomos.
 Neste local, o vírus infecta queratinócitos e causa lesões vesiculares, as quais, diferentemente da catapora, são frequentemente ==associadas a prurido intenso, queimação, ou dor aguda devido à radiculoneurite simultânea. Essa dor é especialmente intensa quando os nervos trigêmeos são envolvidos; raramente, o núcleo geniculado está envolvido, causando paralisia facial (síndrome de Ramsay Hunt). Osgânglios sensoriais contêm um infiltrado denso, predominantemente mononuclear, com inclusões intranucleares herpéticas no interior dos neurônios e suas células de suporte. O VZV também pode causar pneumonia intersticial, encefalite, mielite transversa e lesões viscerais necrosantes, particularmente em pessoas imunossuprimidas.
 Possíveis causas 
A reativação ocorre principalmente em indivíduos imunocomprometidos por outras doenças, como câncer, síndrome da imunodeficiência adquirida, imumossupressão pós-transplante e quimioterapia. Há forte correlação entre a maior incidência de HZ com o aumento da idade, principalmente acima de 55 anos, porque aidade avançada está associada a um declínio na resposta imune mediada pelas células T.
Sinais e sintomas
Dor lancinante, disestesia, ou outra dor se desenvolve no local envolvido, seguida por exantema em 2 a 3 dias, normalmente com formação de vesículas em uma base eritematosa. O local geralmente é adjacente a um ou mais dermátomos na região torácica ou lombar, embora poucas lesões satélites possam também aparecer. As lesões são tipicamente unilaterais. Com frequência, o local é hiperestésico e a dor pode ser intensa. As lesões comumente continuam se formando durante cerca de 3 a 5 dias.
Herpes-zóster (dermátomo torácico)
© SPRINGER SCIENCE+BUSINESS MEDIA
Herpes-zóster (dermátomo lombar)
© SPRINGER SCIENCE+BUSINESS MEDIA
Herpes-zóster pode se disseminar para outras regiões da pele e para os órgãos viscerais, em especial em pacientes imunocomprometidos.
Quadro clínico 
O quadro clínico geralmente inicia com sintomas prodrômicos de dor, mal-estar, febre baixa, prurido e sensibilidade localizada. Na sequência, surge uma erupção cutânea, inicialmente com máculas e pápulas, evoluindo para vesículas, pústulas e crostas (Figuras 1 e 2). Novas lesões podem aparecer após 3 a 5 dias, apesar da terapia antiviral. A erupção geralmente fica seca, com crostas, em 7 a 10 dias,8 sendo que há resolução das lesões após um período médio de 2 a 3 semanas. Inicia-se com queimação leve a moderada na pele de um determinado dermátomo, frequentemente acompanhada de febre, calafrios, cefaleia e mal-estar, posteriormente evolui para eritema cutâneo eritematoso maculopapular até um estágio final de crostas. É comum se manifestar na região do tórax e face.
A distribuição é dermatômica (ou metamérica – seguindo o trajeto de um nervo), devido à propagação do vírus, podendo afetar qualquer dermátomo, juntamente com as suas mucosas. Raramente a lesão ultrapassa a linha média, característica consistente com o acometimento de um único gânglio dorsal da raiz ou nervo craniano. Os dermátomos torácico, trigeminal, lombar e cervical são os mais acometidos. Em indivíduos imunocomprometidos, podem ocorrer lesões fora do dermátomo afetado. A dor que acompanha as erupções cutâneas pode se manifestar com características distintas em diferentes pacientes, podendo ser leve ou intensa, em queimação ou lancinante. Pode, ainda, vir acompanhada de sintomas neurosensoriais, como parestesias, disestesias, alodínia ou hiperestesia.4 Algumas pessoas, porém, podem manifestar o sintoma de dor mesmo na ausência de erupção cutânea, uma condição rara denominada zoster sine herpete. No outro extremo, pacientes imunocomprometidos podem apresentar erupção cutânea disseminada, com viremia e novas lesões ocorrendo em até 2 semanas.
Diagnóstico 
É feito pela técnica de reação em cadeia de polimerase (PCR) para amplificar o DNA do VZV. O material usado para técnica de PCR pode ser coletado através de biópsia da pele, do fluido vesicular, da saliva ou do líquido cefalorraquidiano.
Tratamento
· Tratamento sintomático
· Antivirais (aciclovir, fanciclovir, valaciclovir) especialmente para pacientes imunocomprometidos
Compressas úmidas amenizam, mas analgésicos sistêmicos são frequentemente necessários.
 A terapia antiviral com aciclovir, valaciclovir ou fanciclovir é recomendada para todos os pacientes imunocomprometidos com herpes-zóster, bem como para os imunocompetentes com idade igual ou superior a 50 anos, dor moderada ou grave, erupção cutânea severa ou envolvimento fora do tronco. Esses três medicamentos têm eficácia comprovada por ensaios clínicos randomizados em termos de redução da formação de novas lesões, aceleração da resolução das lesões já existentes e diminuição da intensidade da dor aguda.
 O tratamento com valaciclovir ou fanciclovir parece ser superior ao tratamento com aciclovir para redução da dor associada ao herpes-zóster, exigindo, ainda, menos doses diárias, apesar de um preço mais elevado. Há evidências consistentes de que o aciclovir oral é ineficaz para reduzir a incidência de neuralgia pós-herpética e não há evidências suficientes para recomendar os outros antivirais para esta finalidade.
A. Aciclovir
O aciclovir (acicloguanosina) é o protótipo dos anti-herpéticos. Os herpes- vírus simples (HVS) tipos 1 e 2 (HVS1 e HVS2), o vírus varicela- -zóster (VVZ) e algumas infecções mediadas pelo vírus Epstein-Barr são sensíveis ao aciclovir. Ele é o tratamento de escolha para encefalite causada pelo HVS. O uso mais comum do aciclovir é no tratamento contra infecções por herpes genitais. O fármaco também é dado profilaticamente a pacientes soropositivos antes de transplantes de medula óssea e após transplante cardíaco, para protegê-los de infecções herpéticas.
1. Mecanismo de ação: O aciclovir, um análogo da guanosina, é monofosforiladona célula por uma enzima codificada pelo herpes-vírus, a timidinocinase (Fig. 45.8). Dessa forma, células infectadas pelo vírus são mais suscetíveis. O análogo monofosfatado é convertido às formas di e trifosfato pelas cinases das células do hospedeiro. O trifosfato de aciclovir compete com o trifosfato de desoxiguanosina como substrato da DNA-polimerase viral e é incorporado ao DNA viral, causando finalização prematura da cadeia
de DNA.
2. Farmacocinética: A administração de aciclovir pode ocorrer pelas vias IV, oral ou tópica (Nota: a eficácia das aplicações tópicas
é duvidosa). O fármaco distribui-se bem pelo organismo, incluindo o líquido cerebrospinal (LCS). O aciclovir é parcialmente biotransformado em um produto inativo. A excreção na urina ocorre por filtração glomerular e secreção tubular (Fig. 45.9). O aciclovir se acumula em pacientes com insuficiência renal. O éster valil, valaciclovir, tem maior biodisponibilidade oral do que o aciclovir. Esse éster é rapidamente hidrolisado a aciclovir e atinge os níveis comparáveis aos do aciclovir administrado por via IV.
3. Efeitos adversos: Os efeitos adversos do aciclovir dependem da via de administração. Por exemplo, pode ocorrer irritação local na aplicação tópica, e cefaleia, diarreia, náuseas e êmese após administração oral. Pode ocorrer disfunção renal transitória em casos de doses altas ou em pacientes desidratados que recebem o fármaco por via IV.
4. Resistência: Alteração ou falta de timidinocinase e DNA-polimerase tem sido encontrada em algumas linhagens virais resistentes e são isoladas mais comumente em pacientes imunocomprometidos. Nesta família, ocorre resistência cruzada com outros fármacos.
B. Cidofovir
O cidofovir está aprovado para o tratamento da retinite por citomegalovírus (CMV), em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquiridam (Aids). (Nota: O CMV é membro da família herpes-vírus). O cidofovir é um análogo nucleotídico da citosina, cuja fosforilação não depende de enzimas virais ou celulares. Ele inibe a síntese de DNA viral. A eliminação lenta do metabólito intracelular ativo permite longos intervalos entre dosificações e elimina o acesso venoso permanente, necessário no tratamento com ganciclovir. O cidofovir é administrado por via IV. A injeção intravítrea (injeção no humor aquoso, entre o cristalino e a retina) do cidofovir está associada ao risco de hipotonia e uveíte, por isso é reservado para casos extraordinários. O cidofovir produz toxicidade renal significativa (Fig. 45.10) e é contraindicado para pacientes com insuficiência renal preexistente e/ou que estejam recebendo fármacos nefrotóxicos. Ocorrem também neutropenia e acidose metabólica. São coadministrados com o cidofovir a probenecida, por via oral, e a salina normal, por via IV, para diminuir o risco de nefrotoxicidade. Desde a introdução
do tratamento antirretroviral altamente ativo (TARAA), diminuiu acentuadamente a prevalência de infecções por CMV em pacientes imunocomprometidos, como também a importância do cidofovir no tratamento desses pacientes.
Penciclovir e fanciclovir
O penciclovir é um derivado nucleosídico da guanosina acíclica ativo contra HVS1, HVS2 e VVZ. O penciclovir é administrado apenas topicamente (Fig. 45.13). Ele é monofosforiladopela timidinocinase viral, e enzimas celulares formam o nucleosídeo trifosfato, que inibe a DNA--polimerase do HVS. O trifosfato de penciclovir apresenta meia-vida intracelular muito mais longa do que o trifosfato de aciclovir. O penciclovir é escassamente absorvido por aplicação tópica e é bem tolerado. O fanciclovir, outro análogo acíclico da 2′-desoxiguanosina, é um pró- -fármaco biotransformado em penciclovir ativo. O espectro antiviral é similar ao do ganciclovir e está aprovado para o tratamento de herpes- -zóster agudo, infecção genital por HVS e herpes labial recorrente. O fármaco é eficaz por via oral (Fig. 45.13). Os efeitos adversos incluem cefaleia e náusea.
 O tratamento geralmente é prescrito por 7 dias na ausência de complicações do herpes-zóster, e as doses recomendadas são apresentadas na Tabela 2. As evidências estão bem estabelecidas quando a medicação antiviral é iniciada em até 72 horas após o início da erupção das lesões, porém muitos especialistas recomendam o inicio mesmo após 3 dias, em casos de novas lesões na pele ainda aparecendo ou complicações do herpes-zóster presentes. No período prodrômico da doença, o diagnóstico é difícil, pois pode demorar até três semanas para o aparecimento das lesões cutâneas. Assim, é frequente haver atraso no inicio do tratamento, que mostra melhores resultados quanto antes for instituído.
 Os efeitos colaterais mais frequentes dos antivirais são dor abdominal, náuseas, vômitos, cefaleia e tontura.14 Aciclovir venoso é recomendado para imunocomprometidos hospitalizados e na presença de complicações neurológicas graves. O uso de corticoides adicionados à terapia antiviral permanece controverso nos casos do herpes-zóster sem complicações. A administração por curta duração de prednisona parece reduzir a dor aguda, melhorar o desempenho nas atividades da vida diária e reduzir o tempo até a cura.15 Entretanto aumenta o risco de infecção secundária e não reduz a incidência de neuralgia pós-herpética
Prevenção
Precauções para evitar a transmissão 
Pacientes com herpes-zóster podem transmitir o VVZ a pessoas que não foram vacinadas e não tiveram infecção primária, que poderão, então, desenvolver a varicela. Entretanto, a capacidade de transmissão da doença é inferior à de pessoas com primoinfecção e, ao contrário da varicela, não há risco de transmissão intrauterina quando uma gestante desenvolve herpeszóster. Para as pessoas imunocompetentes com herpes-zóster acometendo um dermátomo, deverá haver precauções de contato, e as lesões devem ser cobertas se possível. Para as pessoas com lesões disseminadas e para imunodeprimidos com herpeszóster, precauções de contato e aérea são necessárias até que todas as lesões estejam encrustadas. A imunização passiva com imunoglobulina (125 U/kg), dentro de 96 horas da exposição a varicela-zóster é indicada para indivíduos imunodeprimidos suscetíveis e para mulheres grávidas suscetíveis expostos à varicela pela primeira vez, bem como para recém-nascidos cujas mães foram infectadas pouco antes do nascimento. A proteção em geral dura três semanas. 
Vacina contra o herpes-zóster 
A vacina contra herpes-zóster é recomendada pelo Comitê Consultivo em Práticas de Imunizações (ACIP) do Centro de Controle de Doenças (CDC) norte-americano para pessoas com 60 anos de idade ou mais, com o objetivo de prevenir herpes-zóster e suas complicações. Ela é composta pelo mesmo vírus atenuado presente na vacina contra varicela, porém em concentração 14 vezes superior, e é administrada em dose única. Este ano chegou ao mercado brasileiro, tendo custo ainda bastante elevado. Não há previsão para inclusão no calendário de imunizações do Ministério da Saúde. A eficácia da vacina na prevenção do herpes-zóster é de 70% para as pessoas de 50 a 59 anos de idade, 64% para as pessoas de 60 a 69 anos de idade e 38% para pessoas a partir de 70 anos de idade.17 Essa redução da eficácia com o aumento da idade não contraindica a vacinação em idosos, uma vez que essas pessoas são as que têm as apresentações clínicas mais graves.