Imunologia pdf

Prévia do material em texto

Imunologia 
Componentes celulares do sistema imune 
inato 
As células desse sistema, atuam como 
barreiras contra infecções e como sentinelas 
(como um soldado em posto) para detectar 
microorganismos e células que estejam 
danificadas em algum tecido 
• Barreiras Epiteliais: Os epitélios nas 
portas de entrada dos microrganismos 
atuam como barreiras físicas, produzem 
substâncias antimicrobianas e abrigam 
linfócitos intraepiteliais que “acreditam” 
serem capazes de matar microrganismos 
e células infectadas 
As principais entre o ambiente e o hospedeiro 
mamífero são: 
 A pele 
 As superfícies de mucosa dos tratos 
gastrintestinal, respiratório e 
geniturinário. 
OBS: a perda da integridade dessas camadas 
epiteliais por traumatismo ou outras causas 
predispõe um indivíduo às infecções 
 
• Células epiteliais: formam as zônulas de 
oclusão (tight junctions) umas com as 
outras, bloqueando a passagem de 
microrganismos entre as células. 
• Queratina: a camada externa que se 
acumula à medida que os queratinócitos 
na superfície morrem, serve para bloquear 
a penetração microbiana nas camadas 
mais profundas da epiderme. 
• Muco: uma secreção viscosa contendo 
glicoproteínas chamadas mucinas, é 
produzido por células epiteliais 
respiratórias, gastrintestinais e urogenitais. 
 
A função dessas barreiras é intensificada pela 
ação ciliar na árvore brônquica e pelo 
peristaltismo no intestino, facilitando a 
eliminação dos corpos estranhos. Outros 
mecanismos de defesa epitelial evoluíram 
para complementar a barreira mecânica. 
 
➢ Essas células e alguns leucócitos 
produzem peptídeos com 
propriedades antimicrobianas. 
 
Duas famílias com estruturas diferentes de 
peptídeos antimicrobianos são as: 
 
• Defensinas: produzidas por células 
epiteliais de superfícies mucosas e por 
leucócitos contendo grânulos, incluindo 
neutrófilos, células natural killer e 
linfócitos T citotóxicos; são pequenos 
peptídeos (29-34 aminoácidos) com 
regiões catiônicas e hidrofóbicas + 3 
ligações de dissulfelto intracadeia. 
As duas famílias de defensinas humanas são 
classificadas em α e β, elas se diferenciam 
pela localização da ligação 
As ações protetoras incluem: 
 
• Toxicidade direta aos microrganismos, 
incluindo bactérias, fungos e vírus 
envelopados 
• Ativação de células envolvidas na 
resposta inflamatória aos 
microrganismos. 
• Elas matam microrganismos por meio 
de vários mecanismos, muitos 
dependem da habilidade de se inserir e 
desorganizar as funções das 
membranas microbianas 
 
 
• Catelicidinas: produzidas por 
neutrófilos e células epiteliais, quando 
ativas, dão proteção contra infecções 
por múltiplos mecanismos, incluindo 
toxicidade direta a uma ampla gama 
de microrganismos, e ativam várias 
respostas em leucócitos. 
 O fragmento C-terminal, chamado LL-
37, pode se ligar e neutralizar LPS, o 
componente tóxico da parede externa 
de bactérias Gram-negativas 
reconhecido por TLR4. 
 
Os epitélios de barreira contêm certos tipos de 
linfócitos, incluindo linfócitos T intraepiteliais, 
que reconhecem e respondem aos 
microrganismos comumente encontrados 
 
Embora a maioria dos linfócitos T 
sejam mediadores de imunidade 
adaptativa, uma característica comum 
das células T intraepitliais é 
diversidade limitada de receptores 
antigênicos, comparada com a maioria 
das células T no sistema imune 
adaptativo. 
 
Acredita-se que esses linfócitos T 
intraepiteliais reconhecem um número 
pequeno de estruturas Microbianas. E 
também é possível que esses linfócitos 
sejam ativados pelas citocinas e outras 
moléculas produzidas por células epiteliais 
em resposta ao estresse e não pelo 
reconhecimento do antígeno. 
 
Fagócitos 
Constituem a primeira linha de defesa contra 
microrganismos que rompem as barreiras 
epiteliais. 
• Macrófagos (Alguns macrófagos 
ativados também produzem fatores de 
crescimento para fibroblastos e células 
endoteliais que participam no reparo 
dos tecidos após as infecções e 
lesões.) 
• Neutrófilos 
Tem grande importância e a gente consegue 
ver por conta da alta frequência de infecções 
fúngicas e bacterianas letais em pacientes 
com baixas contagens de neutrófilos no 
sangue. Isso pode ser decorrente de: 
 
• Cânceres de medula óssea 
• Quimioterapia e tratamento com 
radiação (que destrói as células 
imaturas na medula óssea) 
• Deficiências hereditárias nas 
funções de neutrófilos e 
macrófagos. 
 
Alguns macrófagos estão sempre presentes 
na maioria dos tecidos e atuam como 
sentinelas de infecção, enquanto outros 
fagócitos, incluindo monócitos e neutrófilos, 
são recrutados para os tecidos infeccionados 
em resposta aos microrganismos ou aos 
sinais gerados pelas células sentinela 
 
1. A fagocitose é um processo 
dependente de energia e ativo de 
englobamento de partículas 
grandes>0,5 m de diâmetro no interior 
de vesículas. 
2. As vesículas fagocíticas se fundem aos 
lisossomos, onde então as partículas 
ingeridas são destruídas. 
3. Assim, os mecanismos de killing, que 
potencialmente poderiam lesar o 
fagócito, são isolados do restante da 
célula. 
 
 
Células Dendríticas (DCs) 
Detectam de forma rápida e eficiente os 
invasores, devido à sua localização nos 
tecidos e expressão de numerosos receptores 
de reconhecimento de padrão para PAMPs e 
DAMPs 
 
Secretam citocinas inflamatórias que 
promovem o recrutamento de leucócitos 
adicionais vindos do sangue. E a 
subpopulação de DCs plasmacitoides 
constitui a principal fonte de citocinas 
antivirais: os interferons do tipo I, produzidas 
em resposta a infecções virais 
 
• As reações das DCs na resposta inata 
inicial intensificam a habilidade das 
DCs de ativar células T na resposta 
imune adaptativa subsequente. 
• Além disso, dependendo da natureza 
do microrganismo indutor da resposta 
inata, uma DC direcionará a 
diferenciação da célula T naive para 
tipos distintos de células efetoras, 
como células Th1 produtoras de 
interferon-γ ou células 
Th17produtoras de IL-17. 
 
Células Linfoides Inatas produtoras de 
Citocinas (ICLs) 
Derivadas da medula óssea com morfologia 
de linfócito, descobertas como células 
produtoras de citocinas similares as 
produzidas pelas células T, mas sem TCRs. 
 
Por que são chamadas de linfoides e não 
linfócitos? 
Pois não expressam receptores antigênicos 
diversificados clonalmente distribuídos como 
se observa nos linfócitos T com os quais se 
assemelham. 
 
Existem três subpopulações de células 
linfoides inatas que surgem do mesmo 
precursor lindoide que origina as cl B e T, mas 
as etapas não são totalmente conhecidas. 
• ILC1 
• ILC2 
• ILC3 
 
Elas produzem diferentes citocinas e 
expressam diferentes fatores de transcrição. 
Cada citocina produzida por cada 
subpopulação determinam os papéis dessas 
células na defesa, sendo necessários fatores 
de transcrição para a diferenciação e função 
de cada uma. 
 
Subpopulações de ILC podem participar da 
defesa do hospedeiro contra patógenos 
distintos, e também podem estar 
envolvidas em distúrbios inflamatórios: 
 
• As ILC1 são importantes para a defesa 
contra microrganismos intracelulares. 
• As ILC2 são importantes na defesa 
contra parasitas helmintos e também 
contribuem para as doenças alérgicas. 
• As ILC3 são encontradas em sítios de 
mucosa e participam na defesa contra 
fungos e bactérias extracelulares, e na 
manutenção da integridade das 
barreiras epiteliais 
 
 
 
 
 
Células Natural Killer (NK) 
 
São células citotóxicas que exercem 
papéis importantes contra vírus e bactérias 
intracelulares. 
• O nome natural killer vem do fato de 
sua principal função ser o killing de 
células infectadas, de forma similar às 
células killer do sistema imune 
adaptativo, os linfócitos T citotóxicos 
(CTLs), e, estão sempre prontas para 
agir, desenvolvidas, na ausência de 
diferenciação adicional portanto, 
natural. 
 
Constituem 5-15% das células 
mononucleares presentes no sangue e no 
baço. São raras em outros órgãos linfoides,porém são mais abundantes em certos órgãos 
como o fígado e a placenta 
 
Tem estudo que aborda como se elas 
fossem ILC1 por secretarem IFN-γ, mas o 
que diferencia é o local onde encontramos: 
• As ILCs são encontradas nos tecidos 
periféricos e raramente no sangue e 
órgãos linfoides 
 
1. No início do curso de uma infecção 
viral, as células NK são expandidas e 
ativadas pelo reconhecimento de 
ligantes ativadores presentes nas 
células infectadas 
2. O IFN-γ ativa macrófagos a destruírem 
microrganismos fagocitados 
3. As NK tem grânulos que contém 
proteínas (assim como mas CTLs), 
quando elas são ativadas acontece a 
exocitose que libera essas proteínas na 
parte adjacente das células-alvo. 
4. As granzimas (enzimas proteolíticas) 
vão iniciar com uma sequência de 
sinalização que causa a morte das 
células-alvo por apoptose 
5. Quando essas células infectadas por 
vírus ou bactérias intracelulares 
morrem as NK eliminam os 
reservatórios de infecção. 
 
 
• Os receptores de ativação das NK 
estimulam proteínas quinases que 
fosforilam substratos de sinalização 
downstream 
• Os receptores de inibição estimulam 
fosfatases que contrapõem as 
quinases. 
 
 
 
Em geral, os receptores ativadores 
reconhecem ligantes em células infectadas e 
lesadas, enquanto os receptores inibidores 
reconhecem ligantes em células sadias 
normais 
Exemplos: 
• receptores de célula killer do tipo 
imunoglobulina (Ig) 
• NKG2D (pertencente à família de 
lectinas tipo C) 
• CD16 (receptor de baixa afinidade para 
anticorpos IgG.) 
• KIRs inibidores se ligam a várias 
moléculas de MHC 
• Heterodímero CD94/NKG2A 
Os receptores ativadores têm motivos de 
ativação com base na tirosina do 
imunorreceptor, os inibidores também, mas 
eles vão bloquear os sinais ativadores 
 
Linfócitos T e B com Diversidade Limitada 
de Receptor Antigênico 
 
A maioria são do sistema imune adaptativo e 
tem repertório de especificidade bem grande, 
só que certas populações pequenas de 
linfócitos expressam receptores antigênicos 
estruturalmente iguais àqueles das células T e 
B, mas esses receptores exibem pouquíssima 
diversidade. 
 
• T natural killer invariantes (iNKT) 
• T invariantes associadas à mucosa 
(MAIT) 
• T intraepiteliais com TCRs αβ 
 
Embora essas células T e B desempenhem 
funções similares àquelas exercidas por suas 
contrapartes clonalmente mais diversificadas, 
a natureza de suas especificidades as coloca 
em uma categoria especial de linfócitos que 
são mais próximos das células da imunidade 
inata do que das células da imunidade 
adaptativa 
Mastócitos 
 
Células sentinelas presentes na pele, epitélio 
de mucosa e tecidos conectivos que 
rapidamente secretam citocinas pró-
inflamatórias e mediadores lipídicos em 
resposta à infecção e outros estímulos. 
 
Contêm grânulos citoplasmáticos abundantes 
repletos de vários mediadores inflamatórios 
que são liberados quando as células são 
ativadas, seja por produtos microbianos ou 
por um mecanismo especial dependente de 
anticorpo. Os conteúdos dos grânulos incluem 
aminas vasoativas como a histamina 
causadoras de vasodilatação e 
permeabilidade capilar aumentada, bem como 
enzimas proteolíticas capazes de matar 
bactérias ou inativar toxinas microbianas. 
Sintetizam e secretam: 
• mediadores lipídicos como as 
prostaglandinas 
• citocinas como o TNF. 
 Geralmente estão localizados nas 
adjacências dos vasos sanguíneos, 
portanto seus conteúdos de grânulos 
liberados rapidamente induzem 
alterações nos vasos sanguíneos que 
promovem inflamação aguda 
 
Resposta Inflamatória 
O principal meio usado pelo sistema imune 
inato para lidar com infecções e lesão tecidual 
é estimular a inflamação aguda. 
• Consiste no acúmulo de leucócitos, 
proteínas plasmáticas e líquido 
derivado do sangue em um sítio de 
infecção ou lesão tecidual 
extravascular. 
 
Os leucócitos e proteínas plasmáticas, 
normalmente circulam no sangue e são 
recrutados para os sítios de infecção e lesão, 
onde desempenham as funções efetoras que 
matam microrganismos e iniciam o reparo do 
tecido danificado. 
 
➢ o primeiro leucócito a ser recrutado é o 
neutrófilo, por ser o leucócito mais 
abundante no sangue e o que responde 
mais rápido aos sinais quimiotáticos. 
➢ Os monócitos sanguíneos, que se 
transformam em macrófagos no tecido, 
tornam-se cada vez mais proeminentes 
com o passar do tempo e podem formar 
a população dominante em algumas 
reações. 
 
Proteínas plasmáticas importantes que 
entram nos sítios inflamatórios: 
 
• proteínas do complemento, 
• os anticorpos 
• reagentes de fase aguda 
 
A distribuição desses componentes no sítio 
inflamatório depende de alterações 
reversíveis que ocorrem nos vasos 
sanguíneos junto ao tecido infectado ou 
lesado: 
 
 Fluxo sanguíneo aumentado para o 
tecido, decorrente de vasodilatação 
 Aumento da aderência dos leucócitos 
circulantes ao revestimento endotelial 
das vênulas 
 Permeabilidade aumentada dos 
capilares e vênulas aos fluidos e 
proteínas plasmáticas. 
 
Essas alterações são induzidas por citocinas 
e pequenas moléculas mediadoras 
inicialmente derivadas de células sentinela 
residentes no tecido: 
 
 Mastócitos 
 Macrófagos 
 DCs 
 Células endoteliais, em resposta à 
estimulação por PAMPs e DAMPs 
 
À medida que o processo inflamatório se 
desenvolve, os mediadores podem ser 
derivados dos 
leucócitos recém-chegados e ativados, bem 
como de proteínas do complemento. 
 
A inflamação aguda pode se desenvolver em 
questão de minutos a horas e durar dias. 
A inflamação crônica é um processo que 
passa a assumir o controle a partir da 
inflamação aguda, quando a infecção 
não é eliminada ou a lesão tecidual é 
prolongada. 
 
 Em geral, envolve o recrutamento e 
ativação de monócitos e linfócitos. 
 Os sítios de inflamação crônica sofrem 
remodelamento tecidual, com 
angiogênese e fibrose. 
 Embora estímulos imunes inatos 
possam contribuir para a inflamação 
crônica, também pode haver 
envolvimento do sistema imune 
adaptativo, porque as citocinas 
produzidas pelas células T são 
potentes indutores de inflamação. 
 
Citocinas Pró-inflamatórias da Imunidade 
Inata 
 
São produzidas principalmente por 
macrófagos e DCs teciduais 
 
• Atuam sobre as células que estão 
próximas à célula de origem 
 
• Diferentes citocinas têm ações similares 
ou sobrepostas, ou são funcionalmente 
singulares 
 
• Exercem vários papéis: indução de 
inflamação, inibição da replicação viral, 
promoção de respostas de célula T e 
limitação das respostas imunes inatas. 
 
• Muitas são produzidas por células imunes 
inatas, como TNF, IL-17, IL-5 e IFN-γ, 
também são produzidas por linfócitos T em 
respostas imunes adaptativas 
 
Três das citocinas pró-inflamatórias mais 
importantes do sistema imune inato são: 
 
TNF, IL-1 e IL-6. 
 
Fator de Necrose Tumoral (TNF-α) 
 
Produzidos nos macrófagos e DCs, e existem 
dois tipos: I (TNF-RI) e II (TNF-RII). A ligação 
da citocina a alguns membros da família, 
como TNF-RI, pode levar ao recrutamento de 
uma proteína adaptadora que ativa caspases 
e deflagra apoptose. Assim, diferentes 
membros da família do receptor de TNF 
podem induzir expressão gênica ou morte 
celular, sendo que alguns podem fazer as 
duas coisas. 
 
Interleucina-1 
 
A principal fonte celular de IL-1 são os 
fagócitos mononucleares ativados. Existem 
duas formas de IL-1 chamadas IL-1α e IL-1β, 
que apresentam menos de 30% semelhança 
entre si, mas se ligam aos mesmos receptores 
de superfície celular e tem as mesmas 
atividades biológicas. 
 
Interleucina-6 
É sintetizada por fagócitos mononucleares, 
DCs, células endoteliais vasculares, 
fibroblastos e outras células em resposta aos 
PAMPs e também à IL-1 e ao TNF. 
 
• Tem efeitos locais e sistêmicos 
 
• Induz a síntese de reagentes de fase 
aguda pelo fígado, estimula a produção de 
neutrófilos na medula óssea promove a 
diferenciação de células T auxiliares 
produtoras de IL-17. 
 
• Um dos principais contribuidorespara a 
inflamação em várias doenças 
inflamatórias humanas, entre as quais a 
artrite reumatoide, e anticorpos 
específicos para o receptor de IL-6 são 
usados no tratamento de algumas formas 
de artrite 
 
Ações locais e sistêmicas das citocinas na 
inflamação. 
 
TNF, IL-1 e IL-6 produzem múltiplos efeitos 
locais e sistêmicos. 
 
• TNF e IL-1: atuam nos leucócitos e no 
endotélio induzindo inflamação aguda, 
e ambas induzem expressão de IL-6 
em leucócitos e outros tipos celulares. 
 
• TNF, IL-1 e IL-6: medeiam os efeitos 
sistêmicos protetores da inflamação, 
incluindo a indução de febre, síntese de 
proteínas de fase aguda pelo fígado, e 
produção aumentada de leucócitos 
pela medula óssea. 
 
• 
• TNF sistêmico: pode causar 
anormalidades patológicas que levam 
ao choque séptico, incluindo a função 
cardíaca diminuída, trombose, 
vazamento capilar e anormalidades 
metabólicas decorrentes de resistência 
à insulina. 
 
Classes de moléculas microbicidas que 
são comprovadamente as mais 
importantes: 
 
Espécies reativas de oxigênio: neutrófilos 
ativados e, em menor extensão, macrófagos, 
convertem o oxigênio molecular em ROS, que 
são agentes oxidantes altamente reativos 
contendo radicais livres que destroem 
microrganismos. 
 
Óxido nítrico: macrófagos produzem 
espécies reativas de nitrogênio, 
principalmente óxido nítrico, por meio da ação 
de uma enzima chamada óxido nítrico sintase 
induzível (INOS) 
 
• Dentro dos fagolisossomos, o óxido 
nítrico pode se combinar ao peróxido 
de hidrogênio ou ao superóxido, 
gerados pela oxidase do fagócito, e 
produzir radicais peroxinitrito altamente 
reativos que podem matar 
microrganismos 
 
Enzimas proteolíticas: neutrófilos e 
macrófagos ativados produzem várias 
enzimas proteolíticas nos fagolisossomos, as 
quais atuam destruindo os microrganismos