Farmacologia dos hormônios sexuais - andrógenos

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Farmacologia dos hormônios 
sexuais 
Os hormônios sexuais são hormônios esteroides 
derivados do colesterol. 
Biossíntese: 
 
Enzima do citocromo p 450 (CYP17)  17alfa-
hidroxilase e 17,20-desmolase. 
A hidroxilase age na pregnenolona transformando 
em 17-hidroxipregnenolona. E a desmolase atua 
sobre a 17-hidroxipregnenolona, transformando-a 
em DHEA (desidroepiandrosterona)  precursor 
da testosterona. 
Andrógenos: DHEA, androstenediona, 
testosterona e DHT. 
Estrógenos: 17beta-estradiol, estrona e estriol. 
Progestágenos: progesterona e derivados. 
GnRH (hormonio liberador de gonadotrofinas), 
liberado pelo hipotalamo, atua na adeno-hipofise, 
promovendo produção/liberação de LH e FSH 
(gonadotrofinas), que no sexo masculino 
promoverá a produção de testosterona. O GnRH 
é liberado de forma pulsátil; se ele for liberado de 
forma continua causa uma inibição e não 
estimulação da adeno-hipófise, leva a uma 
supressão da liberação de gonadotrofinas. 
A testosterona por ser lipofílica anda pelo sangue 
ligada a uma proteina ligadora de hormônios 
sexuais no plamas – globulina. Sua forma livre 
atravessa a membrana da célula, podendo ser 
transformada em DHT (di-hidrotestosteorna) 
pela ação da 5alfa-redutase; a DHT se liga a 
receptores de andrógenos dentro da célula, esse 
complexo então vai até o núcleo, faz uma 
dimerização, se liga a regiões do DNA que são 
elementos de resposta hormonal  afeta a 
transcrição gênica. 
**a testosterona é um pró-hormônio. 
Alvos farmacológicos: receptor do GnRH 
(antagonistas); 5alfa-redutase (inibidores); 
refceptores de andrógenos dentro das células 
(antagonistas). *a própria testosterona pode ser 
usada farmacologicamente. 
Inibidores dos receptores de GnRH 
Podem ser agonistas ou antagonistas de GnRH. 
A administração continua de GnRH pode levar a 
uma dessensibilização dos recepetores de GnRH, 
dessa forma, causa uma inibição da liberação de 
gonadotrofinas  supressão do eixo. Agonistas = 
análogos de GnRH; ex: leuprolida, gosserrelina 
e nafarrelina  indicados para o tratamento de 
tumores dependentes de hormônio, como o câncer 
de prostata e leiomioma (tumor uterino benigno) e 
na endometriose. 
Antagonistas de GnRH  se ligam aos receptores 
de GnRH bloqueando-os; também causa supressão 
do eixo, reduzindo a sintese de testosterona. Ex.: 
cetrorrelix e ganirrelix  indicados na 
prevenção de ovulação prematura nas mulheres 
que se submeteram a uma estimumlação ovariana 
(retardam a elevação do LH). 
Inibidores da sintese hormonal 
Cetoconazol e abiraterona  atuam inibindo a 
CYP17, que possui papel importante na síntese 
dos androgenos. Logo, o uso desses fármacos 
altera a síntese de androgenos, reduzindo suas 
concentrações. O cetoconazol também causa um 
deslocamento de estradiol, aumentando a razão 
estradiol/testosterona. A abiraterona, por reduzir 
também a sintesede cortisol, acarreta auemnto da 
produção de mineralocorticoides, que causam 
retenção hidríca, elevando a pressão arterial. 
*ambos podem ser usados no câncer de prostata, 
mas não é comum. 
Inibidores da 5alfa-redutase 
É a enzima que faz conversão de testosterona em 
di-hidrotestosterona. Ex.: finasterida – ação 
seletiva para redutase do tipo II, presente na 
prostata; dutasterida – não é seletiva, atua no tipo 
I e II. Esses fármacos impedem a ação dessa 
enzima, impedindo/reduzindo a ação local da 
testosterona. Usados no tratamento da hiperplasia 
prostática benigna. 
A dutasterida possui inicio de ação mais lento e 
meia-vida mais longa do que a finasterida. Eles 
causam redução da libído e disfunção erétil 
Inibidores dos receptores de andrógenos 
São antagonistas desses receptores/bloqueia-os. 
Eles podem aumentar a sintese de testosterona, 
pois retiram/inibem a retroalimentação negativa. 
Podem ser usados no câncer de próstata 
metastático juntamente com os análogos do 
GnRH. Ex.: ciproterona, flutamida e 
espironolactona. São inibidores competitivos. 
A ciproterona pode ser usada em condições 
clinicas que acontecem em virtude de elevadas 
concentrações de androgenios, como: acne, 
hirsutismo, alopecia androgênica e seborreia. 
Também pode ser usada no câncer de prostata. Ela 
também tem como efeitos colaterais possíveis 
eventos tromboembólicos, e seu uso prolongado 
pode acarretar em tumores benignos cerebrais. 
1. Ciproterona é um antiandrogênico que 
promove inibição competitiva dos efeitos 
androgênicos. Ela também é uma progestina. 
Possui efeito inibitório central. Este efeito 
antigonadotrópico reduz a secreção e 
concentrações séricas de testosterona. Este efeito 
antigonadotrópico também é observado quando 
ela é administrada com um agonista de GnRH 
(que pode causar aumento inicial de testosterona, 
sendo que este aumento inicial pode ser reduzido 
pela ciproterona). 2. Flutamida é um 
antiandrogênico não-esteróide. Alguns fármacos 
desta classe podem causar uma elevação da 
testosterona sérica, por aumento da secreção de 
LH. Por isso, algumas vezes são utilizados 
juntamente com análogos de GnRH. Este aumento 
de testosterona pode ocorrer pela ação da 
flutamida sobre o feedback negativo do eixo 
hipotálamo-hipófise-gônadas (como explicado na 
aula). Alguns outros fármacos da classe, como 
a Bicalutamida, apresentam este efeito menos 
pronunciado. 
Testosterona 
Não é utilizada via oral, pois tem um metabolismo 
hepático e é rapidamente degradada. Ela deve ser 
administrada em preparações, na terapia de 
reposição de testosterona, como no caso de 
hipogonadismo em homens. 
É administrada na forma de ésteres (são mais 
lipofílicos) via intramuscular; liberação mais 
lenta, pois necessita de clivagem. A administração 
da própria testosterona via transdérmica, foge do 
metabolismo hepático de 1° passagem. 
 
Undecanoato de testosterona  forma de éster 
bastante lipofílico, uso oral que é absorvido pela 
circulação linfática, também fugindo do 
metabolismo de 1° passagem. 
Androgênios alquilados  testosterona + grupo 
alquila. Essa alquilação retarda o catabolismo 
hepático; logo, essas substâncias podem ser 
administradas via oral. **risco aumentado de 
hepatotoxicidade. 
Alguns desses fármacos possuem efeito anabólico 
maior que o androgênico, por isso são chamados 
de esteroides anabolicos. *indissociação da 
atividade androgênica/anabólica. 
O uso terapêutico de testosterona é para sua 
reposição em casos de hipogonadismo, onde há 
deficiência desse hormônio. A eficácia deve ser 
monitorada, pela concentração sérica da 
testosterona; os efeitos adversos também devem 
ser monitorados. Uma dose elevada de 
testosterona pode causar eritrocitose (aumento da 
produção de glóbulos vermelhos), retenção de sal 
e água, edema periferico, risco de hiperplasia 
prostática e câncer de próstata. **possível uso na 
senescência masculina – ainda muito discutido. 
Efeitos adversos: supressão da função testicular 
endógena, redução da fertilidade, ginecomastia 
(pois os estrogenios são originados da 
aromatização dos androgenios – aumentadno um 
aumenta o outro), hepatotoxicidade, virilização 
em mulheres, supressão do cresciemnto linear em 
crianças (fecha as epífises).