Farmacologia dos Hormônios Sexuais

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Farmacologia dos Hormônios Sexuais
Androgênios
Cássia Mendes Ataide - UFMS
Hormônios esteroides são derivados do colesterol
Via de síntese dos hormônios esteroides da suprarrenal. O colesterol é convertido em pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral do citocromo P450. A pregnenolona é convertida em progesterona pela 3b-hidroxiesteroide-desidrogenase ou em
17a-OH-pregnenolona pela 17a-hidroxilase. A seguir, a 17a-OH-pregnenolona é convertida
em 17a-OH-progesterona pela 3b-hidroxiesteroide-desidrogenase, a 17a-OH-progesterona é
convertida em 11-desoxicortisol pela 21-hidroxilase, e, em seguida, o 11-desoxicortisol é convertido em cortisol pela 11b-hidroxilase. Além disso, a 17a-OH-progesterona pode ser convertida em androstenediona. Tanto a 17a-OH-pregnenolona quanto a 17a-OH-progesterona
podem ser convertidas nos androgênios DHEA e androstenediona, respectivamente. A DHEA
é convertida em androstenediona. As células na zona glomerulosa carecem da atividade da
17a-hidroxilase. Por conseguinte, a pregnenolona só pode ser convertida em progesterona. A
zona glomerulosa possui atividade da aldosterona-sintetase, que converte a desoxicorticosterona em corticosterona, a corticosterona em 18-hidroxicorticosterona e a 18-hidroxicorticosterona em aldosterona, o principal mineralocorticoide sintetizado pelas glândulas suprarrenais.
A linha indica as etapas que ocorrem fora das glândulas suprarrenais.
CYP17: atividade de hidroxilase e liase/desmolase 
· Alvo farmacológico
· A partir de sua atividade, ocorre a biossíntese dos hormônios andrógenos e estrógenos (cortisol tb)
· Age sobre a pregnelonona, formando a 17-hidroxipregnelolona 
· Atividade de liase/desmolase atua sobre a hidroxipregnelonona formando DHEA (precursor da testosterona)
HORMÔNIOS DA REPRODUÇÃO
Progestágenos progesterona e derivados
Andrógenos DHEA, androstenediona, testosterona e DHT
Estrógenos: 17β-estradiol, estrona e estriol
Estrógenos são obtidos pela aromatização de andrógenos, via aromatase
Mecanismos de ação
GnRH atua na adeno-hipófise e aumenta a produção das gonadotrofinas (LH, FSH - aumenta a produção de testosterona
A testosterona se liga a uma proteína de ligação de hormônios sexuais, que possui a forma livre lipofílica atravessa a membrana e se liga a um receptor andrógeno
· Pode ser convertida a DHT pela ação da 5-redutase antes de se ligar ao receptor 
Ao se ligar a um receptor andrógeno, o complexo vai até o núcleo, faz uma dimerização, se liga a regiões de resposta hormonal do DNA, afetando a transcrição gênica
MODOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS
GnRH atua nos receptores gonadotróficos
Antagonistas do receptor GnRH: ligam, mas não ativam o receptor
É secretado de forma pulsátil, o que é importante para o estímulo da síntese das gonadrotofinas 
· Se o GnRH for administrado de forma contínua, o efeito é de inibição da adeno-hipófise supressão da secreção de FSH e LH
5-redutase
Inibidores da enzima
Antagonistas dos receptores de andrógenos (RA)
INIBIDORES DOS HORMÔNIOS GONADAIS
Agonistas e antagonistas de GnRH
A administração contínua causa dessensibilização no receptor de GnRH (infrarregulação)
Dessa forma, será inibida a síntese de LH e FSH, causando supressão do eixo 
Leuprolida e Gosserrelina: indicados para o tratamento do câncer de próstata, de endometriose e de leiomioma (tumor benigno uterino) 
· Câncer de próstata necessita da testosterona para crescer
Nafarrelina: leiomioma, endometriose, 
Os antagonistas do GnRH bloqueiam os receptores 
Cetrorrelix e Ganirrelix: prevenção da ovulação prematura retardam a elevação do LH
· Mulheres com reprodução assistida 
Inibidores hormonais
Inibidores da síntese
Cetoconazol (antifúngico da classe dos “imidazois”) e Abiraterona: atuam inibindo CYP17 
· Reduz a produção de androgênios e estrógenos
· As atividades de hidroxilase e desmolase são importantes para a biossíntese desses hormônios
Cetoconazol, além da inibição da síntese hormonal, atua sobre proteínas de ligação dos hormônios sexuais, deslocando o estradiol e o e DHT
· Retira o estradiol da ligação com a proteína plasmática, levando a um aumento da razão estradiol:testosterona alguns homens que fazem uso podem desenvolver ginecomastia (reduz a síntese de testosterona + desloca o estradiol)
Cetoconazol não costuma ser utilizado para o tratamento do câncer de próstata, nem como um antiandrogênico por ter uma alta toxicidade
· Ginecomastia
· Insuficiência suprarrenal e hepatotoxicidade
Abiraterona: leva à redução da síntese do cortisol, acarretando no aumento da síntese de mineralocorticoides, os quais têm efeito de retenção hídrica 
· Efeito adverso: possível aumento da PA
· Monitorar pacientes: PA, concentração sérica de potássio e sinais e sintomas de retenção hídrica
O uso de corticosteroides (Prednisona, Prednisolona) pode auxiliar na redução desses efeitos adversos
Inibidores dos receptores
Inibidores (ou antagonistas) dos receptores de androgênios podem aumentar a síntese/secreção de testosterona
· Ao atuarem como antagonistas, tiram a retroalimentação negativa causada pela testosterona 
No câncer de próstata metastático, os inibidores dos RA costumam ser utilizados com análogos do GnRH (no caso, de modo contínuo)
Além de inibidores dos receptores de andrógenos, Ciproterona é uma progestina e Espironolactona, um antagonista da aldosterona
Ciproterona, Espironolactona, Flutamida são inibidores competitivos da ação da testosterona inibem de forma competitiva a ligação dos andrógenos endógenos aos receptores 
Bloqueia a ação de testosterona e DHT nos tecidos-alvo 
Ciproterona: efeito antiandrogênico
· Homens: câncer de próstata
· Mulheres: tratamento do hirsutismo
· Efeito progestacional (suprimir LH/FSH)
· Acne, alopecia androgênica, seborreia
· Efeitos colaterais: eventos tromboembólicos, tumor benigno cerebral (uso prolongado)
Flutamida: principal uso - câncer de próstata
Inibidores da 5-redutase 
Enzima que causa a conversão da testosterona em di-hidrotestosterona 
Efeito de redução da ação local da testosterona 
Tratamento da hiperplasia prostática benigna 
Finasterida: ação seletiva para redutase do tipo II (presente na próstata e folículos capilares)
Dutasterida: não seletiva (redutase tipo I e II)
Dutasterida possui início de ação mais lento e meia-vida mais longa que a Finasterida
Efeitos adversos: redução da libido e disfunção erétil
COMO A TESTOSTERONA PODE SER ADMINISTRADA
Não é utilizada VO por ser rapidamente metabolizada
Utilizada em situações de deficiência, principalmente no hipogonadismo masculino 
Cipionato e Enantato (ésteres) são injetados a cada 2-4 semanas
· Por serem de liberação lenta, pode haver a manutenção das concentrações fisiológicas 
A transdérmica não passa pelo metabolismo hepático de primeira passagem e permite uma manutenção mais constante das concentrações de testosterona
Aprovadas no Brasil: injetada e de gel transdérmico
Mulheres: Brasil não disponibiliza formulações comerciais (não se deve utilizar as aprovadas para homens)
Undecanoato de Testosterona: bastante lipofílica, esterificada
· Pode ser utilizada VO, mas é absorvida pelo sistema linfático (escapa do metabolismo hepático)
ALTERAÇÕES MOLECULARES DA TESTOSTERONA
Ésteres: enantato, cipionato e undecanoato liberação mais lenta da testosterona (precisa da clivagem e hidrólise da ligação éster)
Androgênios (17 ) alquilados: adiciona-se um grupo alquila à molécula de testosterona 
· Retarda o catabolismo hepático podem ser administrados VO
· Risco aumentado de hepatotoxicidade
· Metiltestosterona, oxandrolona, estanozolol
· Alguns possuem efeito anabólico maior que androgênico “esteroides anabólicos”
Um estudo em animais conseguiu separar a atividade androgênica e anabólica de alguns compostos, mas não se repetiu em humanos
· Indissociação da atividade androgênica:anabólica
· Esteroides anabólicos são poderosos androgênicos
USOS TERAPÊUTICOS 
Sinais e sintomas de deficiência androgênica, além da redução da quantidade de testosterona
Monitorização da eficácia através das concentrações séricas da testosterona· No hipogonadismo há da [testosterona]
Efeitos adversos: hepatotoxicidade, colestase, cistos hepáticos e câncer hepático (raro)
Dose elevada de testosterona pode causar: retenção de sal e água, eritrocitose, edema periférico, risco de hiperplasia prostática (benigna) e câncer de próstata
Discussão sobre o uso na senescência masculina riscos vs eficácia
· A reposição em homens com nível subnormal de testosterona relacionado com o envelhecimento pode melhorar alguns aspectos como massa magra, redução da adiposa, melhora da densidade óssea
· Sempre considerar o risco prostático 
Ao cessar o tratamento, pode voltar à situação habitual normal
Mulheres e crianças: virilização hirsutismo, perda de cabelo temporal (padrão masculino), acne
Fechamento prematuro das epífises em crianças