Farmacologia dos androgênios

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FARMACOLOGIA
Androgênios
. GENERALIDADES BIOQUÍMICAS .
● Os hormônios esteróides são sintetizados a partir
do colesterol ⇒ várias enzimas importantes
envolvidas no processo de biossíntese.
● Atenção para a CYP17, que possui ação de
hidroxilase e liase (desmolase) ⇒ ela é importante
nesse tema porque é um fundamental alvo
farmacológico e é a partir dela que tem-se a
biossíntese dos hormônios esteróides.
● Além do seu papel na biossíntese de andrógenos
e estrógenos, a atividade de hidroxilase da CYP17
é, ainda, responsável pela biossíntese de cortisol
no córtex supra renal.
● Os estrógenos são obtidos a partir da
aromatização dos andrógenos via aromatases.
. TERMINOLOGIA .
● Andrógenos: termo que refere-se aos DHEA,
androstenediona, testosterona e DHT
(di-hidrotestosterona).
● Progestágenos: refere-se tanto a progesterona
quanto aos seus derivados.
● Estrógenos: refere-se a 17beta-estradiol,estrona e
estriol.
. MECANISMO DE AÇÃO .
● Eixo hipotálamo-hipófise-gônadas ⇒ ação do
GnRH, secretado de forma pulsátil, na
estimulação da produção de LH e FSH pela
hipófise, que por fim, irão colaborar para a
produção dos hormônios esteróides pelas
gônadas.
● A testosterona produzida pelas gônadas se liga
a uma globulina de ligação de hormônios
sexuais no plasma.
● Depois, na forma livre e lipofílica, a testosterona
atravessa a membrana da célula do tecido alvo e,
após ser convertida em DHT (pela ação da 5
alfa-redutase), ela se liga ao receptor andrógeno
dentro da célula;
● O complexo DHT + receptor andrógeno adentra o
núcleo e passa por uma dimerização, se ligando
a regiões de DNA que são elementos de resposta
hormonal, afetando as transcrições gênicas
dependentes de testosterona.
● O receptor andrógeno também é um importante
potencial alvo farmacológico.
. MODOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS .
Agonistas de GnRH:
● Contínuo.
● Diferentemente de como acontece naturalmente
no eixo, o agonista é administrado de forma
contínua e não pulsátil.
● Com uma concentração contínua, o resultado
não é uma estimulação e sim uma inibição da
adeno-hipófise.
● Suprime a secreção de LH e FSH pela hipófise.
Antagonistas do receptor de GnRH:
● Bloqueiam o receptor de GnRH sem ativá-lo.
● Inibe o eixo.
Inibidores da 5 alfa redutase:
● Impedem a conversão de testosterona em DHT.
Antagonistas do receptor de andrógeno:
● Se ligam ao receptor de andrógeno intracelular,
sem ativá-lo.
Testosterona exógena:
● A própria testosterona pode ser administrada e
suplementada de forma exógena.
. INIBIDORES DOS HORMÔNIOS GONADAIS .
● Nessa classe, incluem-se os antagonistas do
receptor de GnRH e os agonistas de GnRH
administrados de forma contínua.
Agonistas de GnRH (contínuo):
● A secreção de GnRH é feita de forma pulsátil
fisiologicamente, e só assim a ativação do eixo
acontece.
● A administração contínua de GnRH causa o efeito
oposto, e portanto, a inibição de gonadotrofinas,
suprimindo o eixo.
● Leuprolida e Gosserrelina ⇒ fármacos indicados
no tratamento de câncer de próstata, de
leiomioma e endometriose ⇒ tumores
dependentes de hormônio.
● Nafarrelina ⇒ fármaco indicados para
tratamento de leiomioma e endometriose.
Antagonistas de GnRH:
● Se ligam ao receptor de GnRH sem ativá-lo.
● Suprime o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e
limita a secreção de LH e FSH.
● Cetrorrelix e Ganirrelix: prevenção de ovulação
prematura ⇒ fundamentais no processo de
reprodução assistida.
. INIBIDORES DA SÍNTESE .
● Antiandrogênios
● Inibem a síntese do hormônio a partir da inibição
da enzima CYP17 (papel importante na biossíntese
dos andrógenos e do cortisol).
● Cetoconazol: inibe a produção de andrógenos,
estrógenos e cortisol.
● Além disso, esse fármaco atua deslocando o
estradiol da ligação protéica, aumentando a
razão estradiol:testosterona ⇒ possível
ginecomastia em homens que fazem esse
tratamento.
● Ele ainda possui uma alta toxicidade, podendo
induzir tanto insuficiência suprarrenal quanto
hepatotoxicidade.
● Pouco utilizado para o tratamento de câncer de
próstata, por conta de seus efeitos indesejados.
● Abiraterona: também inibe a enzima CYP17 e é
indicada no tratamento de câncer de próstata.
● É responsável pela redução da produção de
andrógenos e de cortisol.
● Ao causar diminuição na síntese de cortisol,
desenvolve-se um aumento na síntese de
mineralocorticóides ⇒ retenção hídrica ⇒
possível efeito adverso com aumento da pressão
arterial.
. INIBIDORES DA 5 -ALFA REDUTASE .
● Existem enzimas 5-alfa redutase do tipo I e do
tipo II. O tipo II está presente na próstata e em
folículos capilares.
● Os inibidores agem bloqueando a ação dessa
enzima e, dessa forma, impedindo a conversão
de testosterona em dihidrotestosterona.
● Finasterida: ação mais seletiva para a 5-alfa
redutase do tipo II.
● Dutasterida: ação não seletiva, agindo sobre o tipo
I e II + início de ação mais lento e meia-vida mais
longa.
● O efeito principal é a redução das ações locais
da testosterona.
● Indicadas para o tratamento da hiperplasia
prostática benigna.
● Entre os efeitos indesejados tem-se a redução da
libído e disfunção erétil.
. INIBIDORES DOS .
. RECEPTORES DE ANDRÓGENOS .
● São antagonistas do receptor de andrógeno (RA),
que se ligam a ele sem ativá-lo, sendo
considerados inibidores competitivos.
● Podem aumentar a secreção de testosterona por
conta da influência na retroalimentação
negativa fisiológica inerente ao eixo.
● Não é recomendado monoterapia para o
tratamento de câncer de próstata, sendo
indicado uma associação com os agonistas do
GnRH.
● Ciproterona: progestina + atuante como bloqueador
do RA. Nos homens é útil no tratamento de câncer
de próstata. Nas
mulheres é indicado
no tratamento de
hirsutismo [FOTO],
acne e seborréia.
● Espironolactona: antagonista da aldosterona + atua
como bloqueador de RA (mais fraco).
● Flutamida: principal uso no tratamento de câncer
de próstata.
. ADMINISTRAÇÃO DE TESTOSTERONA .
● A testosterona pura não pode ser administrada
via oral, uma vez que ela é rapidamente
metabolizada pelo fígado.
● Para que a testosterona possa ser administrada,
ela precisa estar preparada para terapia de
reposição.
● Só é recomendada para homens que realmente
necessitem, tendo sinais e sintomas de
hipogonadismo e baixas concentrações de
testosterona.
● É contraindicada para homens que têm câncer
de próstata.
Ésteres de testosterona:
● Enantato de testosterona e cipionato de testosterona
(ésteres de testosterona) ⇒ de administração
intramuscular.
○ Nesses fármacos, deve haver a clivagem da
ligação éster para a liberação da testosterona
para ser utilizada ⇒ lenta hidrólise que garante
a manutenção da concentração fisiológica de
testosterona durante o tratamento.
● Undecanoato: uma forma bastante lipofílica,
esterificada ⇒ administrada via oral, porém
absorvida pela via linfática, escapando do
metabolismo hepático de primeira passagem.
Androgênios alquilados:
● É adicionado um grupamento alquil na posição
17 da molécula da testosterona ⇒ retarda o
catabolismo hepático ⇒ esses androgênios
alquilados podem ser administrados via oral.
● Mesmo tendo essa ação androgênica via oral,
possuem o problema de risco aumentado de
hepatotoxicidade.
● Alguns deles são considerados mais anabólicos
do que androgênicos.
Testosterona de administração transdérmica:
● Gel tópico ou adesivo
● Não passa pelo metabolismo hepático de
primeira passagem e, portanto, colabora para a
manutenção de concentração fisiológica de
testosterona.
OBS: ATIVIDADE ANDROGÊNICA x ANABÓLICA
● Atividade androgênica: efeitos androgênicos de
um modo geral.
● Atividade anabólica: efeitos tróficos sobre os
músculos.
● Essa separação diante de fármacos, apesar de
ter sido observada em animais, não foi possível
observá-la em humanos.
● Todos os chamados esteróides anabólicos são
considerados poderosos fármacos
androgênicos, sem muitas possíveis dissociações
entre ambos efeitos.
Usos terapêuticos da testosterona:● HIPOGONADISMO:
● Redução das concentrações séricas de
testosterona ⇒ o objetivo do tratamento é repor
essa carência hormonal.
● Sinais e sintomas característicos: Diminuição da
libido e disfunção erétil; Depressão; Diminuição
do tecido muscular e de alguns aspectos da
força muscular.
● É importante a monitorização da eficácia do
tratamento através das dosagens de
concentrações séricas de testosterona ⇒ uma
dose excessiva de testosterona pode causar:
eritrocitose, retenção de sal e água, edema
periférico e aumento do risco de hiperplasia
prostática benigna ou câncer de próstata.
● É importante também monitorar os efeitos
deletérios ⇒ principalmente os androgênios
alquilados, considerados hepatotóxicos ⇒
colestase, cistos hepáticos e, ainda, câncer
hepatocelular.
● SENESCÊNCIA MASCULINA:
● Terapêutica muito discutida.
● É comum observar uma subdosagem de
testosterona relacionado ao envelhecimento ⇒
discute-se a reposição de testosterona buscando
melhorar aspectos: densidade mineral óssea,
aumentar a massa magra e reduzir a massa
adiposa.
● Entretanto, é importante considerar o aumento
do risco de hiperplasia prostática benigna e
câncer de próstata.
● AGENTES ANABÓLICOS PROTEICOS:
● São considerados esteróides anabólicos por
possuírem maiores efeitos anabólicos em
detrimento de efeitos androgênicos.
● Apesar dessa característica mais anabólica, os
efeitos adversos androgênicos são vários:
○ Supressão da função testicular endógena ⇒
feedback negativo influenciado: quanto mais
testosterona exógena altera os níveis séricos,
menos as gônadas são estimuladas a produzir
⇒ ‘já tem muito, não necessita de mais’
○ Redução da fertilidade
○ Ginecomastia ⇒ os estrogênios são originados
da aromatização de andrógenos ⇒ o excesso
de androgênio pode culminar no aumento de
estrógenos.
○ Hepatotoxicidade ⇒ principalmente dos
alquilados.
○ Virilização em mulheres⇒ hirsutismo, acne
○ Supressão do crescimento linear em crianças