Agentes anticoncepcionais

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Agentes anticoncepcionais
Os fármacos com base em hormônios sexuais femininos são utilizados principalmente para terapia de reposição hormonal e anticoncepção, sendo importantes também para tratamentos de infertilidade e câncer de mama. 
O hipotálamo libera de forma pulsátil o GnRH, que age nos gonadotrofos na adenohipófise para liberação de LH e FSH. O LH interage com seu receptor específico nas células da teca e aumenta a síntese de andrógenos, esses que serão convertidos em estrogênio nas células da granulosa com o auxílio da aromatase. Essa enzima possui atividade aumentada após a ligação do FSH em receptores específicos nas células da granulosa. Como estrógenos sintetizados tem-se o estradiol a partir da testosterona e a estrona a partir da androstenediona. 
Com a ação do LH e do FSH nos ovários tem-se o aumento da síntese de estrógeno e progesterona, que terão atuação em receptores específicos. Esses hormônios exercem alças de feedback negativo na hipófise para reduzir a secreção de LH e FSH, sendo que a progesterona também possui efeito de diminuição da secreção do GnRH por supressão do hipotálamo. 
O estrógeno interage com os receptores de estrógeno e promovem efeitos biológicos finais como desenvolvimento das mamas, promovem a proliferação do endométrio, promove um ligeiro aumento de HDL acompanhado de uma ligeira redução do LDL, é um vasodilatador com potencial antiaterogênico, além de aumentarem a massa óssea e a síntese de fatores de coagulação. Tais efeitos são importantes durante a menopausa, que é quando os níveis de estrógeno são bruscamente reduzidos, de modo que a terapia de reposição hormonal pode auxiliar nessas manifestações. 
Em contraceptivos orais o principal derivado de estrógeno utilizado é o etinilestradiol, que promove o aumento da potência do fármaco, além de inibir o metabolismo de primeira passagem hepático por deixar a molécula mais estável, aumentando sua disponibilidade. 
A progesterona diminui a proliferação do endométrio, transformando-o em um epitélio mais secretor, além de deixar as secreções cervicais mais espessas e viscosas, fato que explica o efeito de anticoncepção de fármacos a base de progesterona, que dificultam a passagem e ascensão do espermatozoide. Como exemplos de fármacos tem-se:
1) Moduladores seletivos dos receptores de estrógeno
É uma classe de fármacos com ação sobre os receptores de estrógenos (nucleares). Eles podem ser antagonistas, agonistas ou agonistas parciais dependendo do tecido em que atuam. Assim, irão promover efeitos estrogênicos em alguns tecidos e inibir esses efeitos em outros. Em primeiro lugar, há dois subtipos de receptores de estrógeno, REα e REβ, cuja expressão é específica do tecido. Além disso, existe a capacidade do receptor interagir com coativadores ou corepressores de acordo com sua modificação estrutural.
Quando o estradiol se liga ao receptor nuclear do estrógeno e promove a modulação da transcrição gênica. Nas mamas o estradiol tem efeito agonista, de modo que se liga ao receptor e promove uma mudança conformacional recrutando alguns coativadores que irão promover o aumento da transcrição gênica e da proliferação celular. Todavia, o fármaco modulador seletivo do receptor de estrogênio é antagonista nas mamas, de modo que se liga ao receptor e recruta corepressores, que irão reduzir a transcrição gênica e inibir a proliferação. 
Como exemplo, o tamoxifeno utilizado no câncer de mama é um antagonista do estrógeno nas mamas para inibir a proliferação das células, mas age nos ossos como agonistas para aumento da massa óssea e no endométrio aumentando a proliferação (risco de câncer endometrial). O raloxifeno é agonista no osso e antagonista na mama e no endométrio, de modo que retarda a progressão da osteoporose e reduz o risco de câncer endometrial ao mesmo tempo que diminui a proliferação das células da mama. 
	
	Mama
	Endométrio
	Osso
	Estrógeno
	+++
	+++
	+++
	Tamoxifeno
	-
	+
	+
	Raloxifeno
	-
	-
	++
Tem-se outra explicação para o mecanismo dos MSRE. Quando o estrógeno se liga ao receptor ele recruta inúmeros cofatores, esses que podem ser coativadores ou corepressores. No osso, o estrógeno recruta os cofatores X e o Y, promovendo o aumento da massa óssea com efeito de agonista pleno. Nesse mesmo local, o uso de MSRE recruta o fator X, tendo efeito de agonista parcial. 
Na mama, o estrógeno recruta o cofator Y, promovendo ação de agonista pleno e proliferação celular, enquanto que o MSRE se liga e só recruta X, de modo que não há expressão de genes, funcionando como um antagonista dos efeitos estrogênicos (imagem no final do resumo). 
2) Inibidores da aromatase
A aromatase converte andrógenos em estrógenos, de modo que seu inibidor promove a redução da produção estrogênica pelas células da granulosa. Essa inibição pode ser competitiva do fármaco com o hormônio (Anastrozol e Letrozol) ou por uma ligação covalente do fármaco com a enzima (Exemestano e Formestano). Desse modo, podem ter ação inibindo o crescimento de tumores dependentes de estrógenos. Todavia, podem aumentar o risco de fraturas osteoporótica, já que reduzem a quantidade de estrógenos, que teriam papel na proliferação óssea. 
3) Preparações de estrógenos
O estrógeno pode ser utilizado farmacologicamente como terapia de reposição hormonal e de contracepção. Como vias de administração cita-se por via oral, parenteral, transdérmica e tópica. Tem-se estrogênios naturais que podem ser administrados via intramuscular na forma de ésteres de estradiol, como também na forma transdérmica, tendo também estrógenos conjugados. Como estrogênios sintéticos tem-se o etinilestradiol com menor mecanismo de primeira passagem, podendo ser administrado por via oral. Além disso, tem-se o mestranol que é um pró-fármaco que é convertido posteriormente em etinilestradiol. Tanto o estrógeno quanto a progesterona existem na forma micronizada para melhorar a absorção oral e a biodisponibilidade. 
Efeitos colaterais: risco aumentado de câncer de mama pelo aumento da proliferação celular. Além disso, podem promover risco aumentado de câncer endometrial se administrado sem oposição de progestina, já que essa inibe a proliferação endometrial. Outro efeito relacionado pode ser o aumento da incidência de doença tromboembólica pelo aumento na síntese de fatores da coagulação, sendo que em mulheres fumantes podem aumentar as chances de embolismo pulmonar. 
Usos clínicos: podem ser utilizados como anticoncepcionais e durante a terapia de reposição hormonal na menopausa para melhora de sintomas vasomotores, osteoporose e atrofia e secura urogenital. Além disso, alguns estudos indicam os estrógenos como potenciais protetores do câncer de cólon. As mulheres com útero devem fazer a associação de estrogênios com progestinas para proteção contra câncer endometrial, já que o risco é maior com o uso do estrógeno sozinho. 
4) Progestinas 
São compostas por progesterona e seus derivados, sendo que atuam nos receptores de progesterona, mas fazem reação cruzada em receptores de testosterona, produzindo efeitos androgênicos semelhantes ao da testosterona. 
O fármaco ideal seria com ação nos receptores de progesterona, mas sem agir no receptor de testosterona, não tendo efeitos androgênicos. Em base molar, norgestrel e levonorgestrel são os que apresentam maior atividade androgênica, enquanto noretindrona e acetato de noretindrona apresentam atividade androgênica mais baixa. Progestagênios de terceira geração como etinodiol, norgestimato, gestodeno e desogestrel exibem reatividade cruzada ainda menor. com receptores de andrógeno. A drospirenona é antiandrogênica, tendo uso em casos de SOP, melhorando a ovulação. São utilizados em terapias de reposição hormonal e contraceptivos hormonais. 
5) Contraceptivos hormonais
Podem ser contraceptivos orais em combinação de estrógenos e progestinas, que suprimem a secreção de GnRH, LH, FSH e o desenvolvimento folicular, fato que inibe a ovulação. Além disso, inibem a gravidez por mecanismos secundários como alterações em peristaltismo tubário, reduçãoda receptividade endometrial e muco cervical mais espesso. Os estrógenos utilizados nos contraceptivos combinados consistem em etinilestradiol e mestranol (pró-fármaco). Podem ser disponíveis em três sistemas de liberação: anel vagina, adesivos transdérmicos e comprimidos orais. 
Além disso podem ser utilizados contraceptivos de progestina pura na forma de minipílulas e dispositivos intrauterinos. De modo geral buscam-se doses baixas e eficazes para causarem menos efeitos colaterais e garantirem a contracepção. 
O efeito final desses contraceptivos é a inibição da ovulação, de modo que agem suprimindo as gonadotrofinas ao ponto de não ter o surto de LH, além de suprimir o eixo HHO. Além disso, a progesterona não vai induzir a proliferação endometrial, não o deixando receptivo para nidação, além de deixar o muco mais espesso, deixando mais difícil de haver a ascensão do espermatozoide. 
Inibidores da aromatase
Competição fármaco-hormônio
Anastrozol e Letrozol
Ligação covalente com a enzima
Exemestano e Formestano