Tutoria 03 - Caso Clínico: Osteoporose Pós-Menopausa

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R.R., 54 anos, procura por atendimento médico ao apresentar dores nas “costas”. Após
vários exames, foi constatada perda de massa óssea por ocasião da osteoporose
pós-menopausa. Ela informou que nunca fez reposição hormonal. Apesar de ser tratada
com bisfosfonato há dois anos (usado uma vez ao dia, ao acordar, em jejum, ao menos 30
min antes de se alimentar), vinha tendo uma perda de massa óssea significativa. A paciente
negou fraturas e litíase renal, referiu dieta rica em cálcio, com complementação de cálcio
oral (500 mg/dia) ao levantar, e afirmou que evitava se expor ao sol por ter a pele muito
clara e, mesmo assim, sempre o fazia com protetores (filtros) solares. Negou doenças
crônicas, com exceção de uma depressão, que vinha fazendo acompanhamento
especializado há 8 meses. Ao exame físico, a paciente apresentou bom estado geral,
normocorada, afebril, anictérica, acianótica, hidratada, eupneica, orientada em tempo e
espaço. Sinais vitais normais. Sistema nervoso: sem alterações. Sistema cardiovascular
sem alterações. Hemograma sem alterações. Os exames complementares revelaram: cálcio
total = 8,9 mg/dL (valor normal 8,5 à 10,2 mg/dL); fósforo = 2,5 mg/dL (valor normal 2,5 à
4,5 mg/dL); creatinina = 0,8 mg/dL (valor normal 0,5 à 1,1 mg/dL); TSH = 1,8 μUI/L (valor
normal 0,3 à 4,5 μUI/L); PTH intacto = 82 pg/mL (valor normal 10 à 55 pg/mL); 25
Hidroxivitamina D = 16 ng/mL (valor normal > 30 ng/mL); CTX telopeptídeo carboxiterminal
do colágeno tipo 1 = 0,356 ng/mL (valor normal na vigência de bisfosfonatos < 0,200
ng/mL); calciúria 24h = 22 mg.
- Termos Desconhecidos
Litíase Renal = Pedra no rim
Afebril= Sem febre
Anictérica = Não apresenta| não manifesta icterícia
Acianótica = Coloração de pele normal
Eupneica = Com facilidade para respirar
Normocorada = Coloração normal
Hemograma = Exame de sangue
Osteoporose na Pós-Menopausa
A osteoporose é definida como uma doença esquelética sistêmica caracterizada pela
diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo com
consequente aumento a fragilidade e susceptibilidade à fratura (definição da OMS).
Os locais mais comuns de fratura são: rádio distal, coluna vertebral, colo femoral e trocânter
maior.
➥ Osteoporose Primária: aplica-se à perda óssea associada ao processo de
envelhecimento e, nas mulheres, à perdas adicionais relacionadas à menopausa.
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A osteoporose na pós-menopausa é caracterizada por perda progressiva da massa óssea,
que inicia na menopausa em função da deficiência de estrógeno, o que ocasiona maior
reabsorção óssea.
➥ Osteoporose Secundária: é causada por várias doenças sistêmicas, ou por uso de
medicações. Outros fatores podem agravar a perda óssea, como, por exemplo, deficiência
em vitamina D, hiperparatireoidismo secundário e hipercalciúria.
Acredita-se que a hipercalciúria idiopática, caracterizada por aumento do cálcio urinário na
vigência de normocalcemia, pode estar envolvida na patogênese da diminuição da massa
óssea.
Na menopausa aumenta a renovação e diminui a formação óssea em cada unidade de
remodelação, o que conduz a uma perda de massa óssea. O risco de osteoporose depende
do tanto da massa óssea máxima alcançada na idade adulta jovem quanto do índice de
perda da massa óssea nas épocas posteriores.
O estilo de vida é um importante determinante da probabilidade de desenvolver mais tarde
osteoporose. Dentre os fatores de risco está a ausência de atividade física regular e de
terapia de reposição hormonal, bem como fatores genéticos e os relativos à dieta.
Após a menopausa os ovários tornam-se inativos e ocorre mínima ou nenhuma liberação de
estrogênio, coincidindo com a redução da absorção de cálcio pelo intestino, devido à baixa
produção de calcitonina, hormônio que inibe a desmineralização óssea.
Tem se mostrado que uma alta ingestão de fosfato através dos alimentos conduz a um
aumento da excreção do hormônio paratireóide, apresentando um efeito inibidor sobre a
formação óssea.
- Fisiopatologia (Adaptado Sanarflix)
O osso é formado pela parte cortical e trabecular. O osso cortical corresponde a 80% e é a
parte mais densa, compacta e externa. O osso trabecular está no interior dos ossos e tem
aparência esponjosa. Mantém a força e a elasticidade dos ossos, além de alojar a medula
óssea.
O cálcio, na forma de carbonato de cálcio, é o principal constituinte inorgânico dos ossos,
seguido pelo fósforo. A matriz orgânica dos ossos consiste nos osteoides, sendo o
colágeno seu principal constituinte.
A formação e reabsorção óssea são processos contínuos e que ocorrem normalmente de
forma equilibrada. Os osteoblastos são as células responsáveis pela formação da matriz
orgânica e inorgânica do osso e os osteoclastos realizam a reabsorção óssea. Esses dois
processos são regulados pelo paratormônio (PTH), calcitonina, estrógeno, vitamina D,
citocinas e fatores locais, como prostaglandinas.
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O pico da massa óssea ocorre aos 30 anos e se estabiliza durante 10 anos. Depois disso,
ocorre perda progressiva da massa óssea, que ocorre de forma acelerada nas mulheres
após a menopausa.
Reposição Hormonal na Pós-Menopausa
➥ A Terapia de Reposição Hormonal como ação de intervenção na osteoporose: Há o
risco do desenvolvimento do câncer de mama e de endométrio, mas protege contra o risco
de fraturas na pós-menopausa e de doenças cardiovasculares.
É recomendada para a prevenção da osteoporose, pois possui capacidade de aumentar a
massa óssea, como demonstrado por vários estudos. Tanto a administração por via oral
quanto por via parenteral é efetiva na diminuição da reabsorção óssea em mulheres na
pós-menopausa.
Especialmente nos primeiros anos após a última menstruação, a TRH é a melhor opção
para prevenção de fraturas. A densidade mineral óssea aumenta quando se inicia o uso da
TRH logo após a menopausa, porém a estabilização da remodelação óssea também ocorre
quando a TRH é iniciada 10 anos ou mais após a menopausa. Baixas doses de estrogênios
e progestogênios também são efetivas para a proteção do osso.
Em pacientes com útero é necessário a adição de progestogênios para a proteção
endometrial. Drogas sintéticas, como a tibolona, com propriedades estrogênicas, também
apresentam efeitos benéficos sobre a massa óssea de mulheres pós-menopausa.
Além do aspecto preventivo, há o aumento da massa óssea com o uso de TRH a longo
prazo, mesmo em mulheres com osteoporose estabelecida, reduzindo em 50% o risco de
fratura vertebral.
➥ Estrógenos:
- Mecanismo de Ação: Atuam a nível dos osteoblastos, onde foram identificados
seus receptores, modulam a secreção endógena de calcitonina e incrementam o
número de seus receptores ósseos. Também aumentam os fatores de crescimento e
de TGF-β, proteína inibidora dos osteoclastos e estimuladora da função
osteoformadora dos osteoblastos. Como ações indiretas no metabolismo ósseo,
atribui-se aos estrógenos uma diminuição da sensibilidade óssea ao PTH,
incremento da reabsorção tubular de cálcio, aumento do número de receptores para
1,25(OH)2D3.
- Vias de Administração: As mais utilizadas são a via oral, transdérmica e
percutânea. O controle dos sintomas e a prevenção das consequências do
hipoestrogenismo dependem da taxa estrogênica plasmática atingida.
A administração oral produz flutuações nas concentrações séricas. Durante a
primeira passagem da droga pelo fígado as células hepáticas tornam-se expostas a
concentrações hormonais muito elevadas. Os níveis de estrogênio na veia
porta-hepática são de quatro e cinco vezes superiores ao da circulação geral;
A via oral tem a vantagem de ser uma via de fácil acesso e de possibilitar variação
de dose e interrupção imediata, se necessário.
A via transdérmica, ao contrário dos estrogênios orais, não causa efeitos
metabólicos hepáticos e também previne a perda de massa óssea. A administração
percutânea de estradiol através de um gel hidroalcoólico mostrou-se bastante eficaz
nos tratamentos.
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Obs: o objetivo principal da TRH é prevenir o processo acelerado de perda óssea e,
secundariamente, o tratamentoda osteoporose.
Calcitonina
A calcitonina é um hormônio produzido na glândula tireóide e é efetiva na diminuição da
atividade dos osteoclastos, inibindo a reabsorção óssea. Necessita de administração não
oral, uma vez que a absorção por essa via é baixa. A estabilização da densidade mineral
óssea é similar à observada com o uso do cálcio e da vitamina D.
Sua função é controlar a quantidade de cálcio que circula na corrente sanguínea, através de
efeitos como impedir a reabsorção de cálcio dos ossos, diminuir a absorção de cálcio pelo
intestino e aumentar a excreção pelos rins.
Cálcio e Vitamina D
➥ Hipovitaminose D: a deficiência da vitamina ocasiona menor absorção intestinal de
cálcio. Como consequência, o nível de PTH e a reabsorção óssea aumentam.
A absorção do cálcio está condicionada à presença de Vitamina D e ao aporte de cálcio na
alimentação. É necessário haver um suprimento constante de cálcio dietético biodisponível
para garantir massa óssea máxima.
A vitamina D (calcitriol) é um hormônio propriamente dito. A ingestão de vitamina D faz-se
necessária apenas em condições em que a exposição à luz solar é inadequada; ela é a
única vitamina que não é usualmente necessária na dieta. Ela faz parte de um grupo muito
próximo de esteróis e é produzida pela ação da luz ultravioleta sobre provitaminas
(7-deidrocolesterol em animais) . O 7-deidrocolesterol é sintetizado no fígado e encontrado
na pele. Os produtos da reação fotolítica são ergocalciferol (vitamina D2) e colecalciferol
(vitamina D3), respectivamente. Eles são equipotentes. Ambos são convertidos em uma
série de hidroxilados. No fígado a hidroxilação ocorre na posição 25, produzindo o
25-hidroxicolecalciferol e posteriormente nos rins ocorre uma outra hidroxilação na posição
1, produzindo o composto ativo 1α-,25-di-hidroxicolecalciferol.
Leite, óleo de peixe, gema de ovo e fígado são ricos em vitamina D. Insuficiente luz solar e
metabolismo elevado da vitamina D devido a baixa ingestão ou absorção de cálcio podem
levar à deficiência vitamínica.
O excesso de vitamina D causa absorção de cálcio aumentada e reabsorção óssea,
levando a hipercalcemia e deposição metastática de cálcio. Existe também uma tendência a
desenvolver pedras nos rins devido à hipercalciúria secundária à hipercalcemia.
O aumento da concentração do cálcio sérico freia a produção do hormônio paratireóide e a
síntese do calcitriol, produzindo uma maior excreção urinária de cálcio e a redução tanto da
reabsorção óssea quanto da absorção intestinal de cálcio.
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Paratormônio (PTH)
O paratormônio é o hormônio produzido pelas paratireoides e que tem como função manter
os níveis de cálcio, de fósforo e vitamina D em equilíbrio através de sua ação nos ossos,
intestino e rins.
O PTH estimula a formação e a reabsorção óssea, dependendo da forma de administração.
A infusão contínua causa a reabsorção óssea. Ao contrário, a administração intermitente
(via subcutânea) acarreta a formação óssea. Ensaio clínico controlado mostrou que a
administração diária subcutânea de PTH diminui o risco de fraturas em mulheres na
pós-menopausa com osteoporose.
O paratormônio é produzido em resposta às baixas concentrações de cálcio no sangue. Ele
atua nos ossos, rins e intestino com o objetivo de aumentar a disponibilidade de cálcio no
sangue e evitar a hipocalcemia. O PTH também é responsável por aumentar a absorção de
vitamina D pelo intestino.
A atividade do PTH é regulada por outro hormônio, a calcitonina, que começa a ser
produzida quando os níveis de cálcio se encontram muito altos, diminuindo assim a
produção de PTH e estimulando a excreção de cálcio na urina.
- Paratormônio alto: normalmente é indicativo de hiperparatireoidismo, além de
também poder indicar insuficiência renal crônica, deficiência de vitamina D e
hipercalciúria.
- Hiperparatireoidismo:
Hiperparatireoidismo Primário = quadro clínico de reabsorção de cálcio e fósforo no osso,
aumento da absorção de cálcio, aumento da reabsorção de cálcio no rim e aumento da
excreção de cálcio na urina. O hipertireoidismo primário está associado com a baixa
densidade mineral óssea (osteoporose),com relação ao rim, o aumento do cálcio no
sangue também faz aumentar sua excreção na urina predispondo a formação de cálculos
renais.
Alguns pacientes com HHP podem apresentar níveis normais de cálcio sérico.
Hiperparatireoidismo Secundário = está relacionado com a deficiência de vitamina D e os
níveis de cálcio podem se apresentar normais ou baixos, o que estimula a secreção do
PTH.
Bifosfonatos
Bisfosfonatos são medicamentos que alteram o metabolismo ósseo, aumentam a massa
óssea e diminuem o risco de fratura, bem como têm uma importante função no tratamento
de diversas desordens que afetam o tecido ósseo.
Os bisfosfonatos aumentam a massa óssea no fêmur e coluna. O uso do alendronato em
doses diárias ou semanais aumenta a densidade mineral óssea na coluna vertebral e no
fêmur. Ocorre redução no risco de fraturas vertebrais tanto em pacientes com fraturas como
em pacientes sem fraturas prévias. Os efeitos adversos mais frequentes são os
relacionados ao aparelho gastrointestinal. Deve ser administrado com água, 30 minutos
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antes do café da manhã, e a paciente não deve deitar-se ou recostar-se nos 30 minutos
subsequentes à ingestão de medicamentos.
A administração de risendronato 5mg por dia aumenta a densidade mineral óssea na
coluna vertebral e no colo do fêmur. Ocorre redução nas taxas de fraturas em pacientes
com e sem fraturas prévias. O uso do risendronato causa poucos efeitos gastrointestinais e
deve ser ingerido em jejum, com água, duas horas antes ou após uma refeição e a paciente
deve permanecer 30 minutos sem se deitar.
Osteoporose e Depressão
No geral, indivíduos deprimidos apresentam DMO mais baixa do que os não deprimidos. A
associação entre depressão e DMO foi semelhante na coluna, no quadril e no antebraço.
Foi mais forte nas mulheres do que nos homens e na pré-menopausa do que nas mulheres
na pós-menopausa. Indivíduos deprimidos tiveram níveis urinários aumentados de
marcadores de reabsorção óssea.
A depressão é um fator de risco significativo para a baixa de DMO. Mulheres na
pré-menopausa com diagnóstico de depressão estão particularmente sob alto risco de baixa
DMO associada à depressão.
Um dos mecanismos que poderiam explicar a relação entre depressão e problemas ósseos
é a ativação do sistema nervoso simpático, que atua no controle dos principais sistemas do
organismo, como o cardiovascular e o gastrointestinal, e também controla as células ósseas
por meio de neurotransmissores.
A depressão aumenta os níveis desses neurotransmissores (por exemplo, a serotonina) no
tecido ósseo, o que contribuiria para um pico de massa óssea menor.
Outra hipótese é a relação indireta da doença com hábitos do paciente: pouca atividade
física, aumento do tabagismo, alcoolismo, distúrbio nutricional ou pela medicação.
OBS: Serotonina: Neurotransmissor que em níveis elevados pode tornar os ossos mais
fracos(diminuição da densidade de massa óssea), aumentando o risco de sofrer
osteoporose.
C-Telopeptídeo (CTX)
É um produto da degradação do colágeno, marcador da reabsorção óssea. O colágeno tipo
I é sintetizado a partir de seu precursor, pró-colágeno tipo I, que contém extensões N e
C-terminais. Após um processo complexo, o pró-colágeno é convertido a colágeno pela
remoção enzimática dos N- e C-pró-peptídeos. Estes fragmentos são denominados
telopeptídeos. Níveis elevados são encontrados em crianças, pacientes com osteoporose,
hiperparatireoidismo e hipertireoidismo. É útil para a monitoração da resposta ao
tratamento. Bifosfonatos e estrógenos reduzem os níveis de telopeptídeos em 30 a 40%.
As ligações cruzadas dos telopeptídeos N e C do colágeno tipo 1 (NTX e CTX) são
liberadas por proteases durante a reabsorção óssea osteoclástica. O marcador de
reabsorção óssea do C-telopeptídeo reticulado do colágeno tipo 1 é um indicador altamente
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sensível de aumento da reabsorção óssea em mulheres na menopausa.O CTX diminui
dentro de semanas ou meses após o início do tratamento com bifosfonatos.
- Colágeno Tipo I
O colágeno hidrolisado tem função terapêutica positiva na osteoporose com potencial
aumento da densidade mineral óssea, efeito protetor da cartilagem articular e
principalmente no alívio sintomático em quadros de dor.
No tecido conjuntivo, o colágeno tipo I ou tropocolágeno é o mais abundante e a partir dele
são obtidos o colágeno parcialmente hidrolisado e o colágeno hidrolisado. O colágeno
hidrolisado dissolve-se na água ou salmoura tornando mais fácil a digestão e absorção,
bem como a produção de colágeno pelo organismo a partir de aminoácidos livres. A
característica mais importante do colágeno hidrolisado é a prevalência da glicina e prolina
em sua composição. Esses aminoácidos são essenciais para a estabilidade e a
regeneração das cartilagens.
A síntese do colágeno tipo I também desempenha importante papel na diferenciação
osteoblástica, melhorando a densidade mineral óssea, o conteúdo mineral ósseo e o
aumento da quantidade de colágeno tipo I na matriz óssea.
A perda óssea é decorrente de um desequilíbrio entre a formação e a reabsorção óssea,
especialmente em mulheres na pós-menopausa.
- O colágeno hidrolisado contribui para uma maior conservação, composição e
resistência óssea
- O colágeno modula a formação óssea e a mineralização da matriz óssea com
aumento no crescimento e diferenciação de células osteoblásticas e redução de
células osteoclásticas.
(Uma dieta inadequada de cálcio e de proteínas limitaria a reconstrução óssea)