Síndrome do ovário policístico: causas e fisiopatologia

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SOP – Síndrome do ovário policístico
INTRODUÇÃO
é a endocrinopatia mais comum da mulher no período reprodutivo, manifestando-se desde a adolescência com distúrbio menstrual e hiperandrogenismo cutâneo, em geral, com infertilidade na idade adulta e risco de desenvolvimento de doenças cardiometabólicas, incluindo o diabetes melito antes e após a menopausa. Em geral, é definida como anovulação crônica associada à hiperandrogenismo. Contudo há mulheres que podem eventualmente ter ciclo menstrual regular. Portanto, a definição dessa síndrome ainda é tema de grande discussão e o seu diagnóstico é feito com base em critérios de especialistas. 
O critério diagnóstico mais abrangente é o Consenso de Rotterdam. 
Outros sinonímias: Síndrome de Stein-Leventhal, Micropolicistose Ovariana, Síndrome de Anovulação Androgênica e Síndrome de Anovulação Hiperandrogênica.
ETIOLOGIA
Crianças com baixo peso ao nascimento (menor que 2.500g ou menor que o percentil 10% do peso esperado para idade gestacional) ou macrossômicas (mais de 4.500g) ao nascimento têm maior risco de desenvolver a síndrome na vida adulta.
FISIOPATOLOGIA: 
O hiperandrogenismo é marcante em muitas mulheres com SOP e pode interferir com o sistema reprodutor, tanto em nível central (eixo córtico-hipotalámico-hipofisário), como perifericamente (ovários), levando à perda da ciclicidade funcional ovariana por retroalimentação inadequada. Haveria maior produção de androgênios, que causa anovulação e inadequação endometrial. No hipotálamo, os androgênios parecem desempenhar um papel na regulação da pulsatilidade do GnRH, que estaria relacionada com a liberação maior de hormônio luteinizante (LH) pela hipófise. Em algumas mulheres, pode haver redução do hormônio folículo-estimulante circulante (FSH) pelo aumento dos níveis de inibina Be pelos altos índices de estrona originados pela conversão da androstenediona pela aromatase. A predominância de LH sobre o FSH pode alterar o crescimento folicular e o aparecimento das alterações características da síndrome. Nesse contexto, há maior produção de androgênios, levando a um ciclo vicioso por retroalimentação inadequada. 
Sabe-se ainda que a insulina desempenha importante papel na fisiopatologia da SOP, por sua ação sinérgica ao LH nas células da teca interna e do estroma ovariano, com subsequente aumento da produção de androgênios. A hiperinsulinemia causa ainda redução dos níveis da globulina carreadora de esteroides sexuais (SHBG), permitindo que maior fração de androgênios circule em sua forma ativa, favorecendo o surgimento de lesões precursoras do câncer endometrial e infertilidade, como também disfunção endotelial, doença cardiovascular, obesidade, apneia do sono e doença hepática gordurosa não alcoólica.
FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL
Fase proliferativa: recrutamento folicular-> folículo dominante e as células q ficam são o corpo luteo. Inicia com fsh alto para recrutação folicular, e estes folículos produzem estradiol que proliferam o endométrio. Estradiol tem feedback negativo com fsh. No final da fase proliferativa há um pico de estradiol, que deflagra então um pico de LH (ambos com feedback positivo) que libera a ovulação. Precisar ter o pico, não basta ter sempre LH alto. O corpo luteo restante segue produzindo estradiol e progesterona, que começa subir na fase secretora.
Fase secretora: ao final desta fase, o corpo luteo esta regredindo, por isso há baixa produção de estradiol, por isso começa aumentar produção de fsh.
Esteroidogenese ovariana: folículo possui 2 camadas de células:
-externas – TECA: possui receptores pro LH que transforman colesterol em testosterona e androstenediona, ambos masculinos, e estes passam por difusão pras células da granulosa...
-INTERNAS- GRANULOSA: receptores de FSH, que transcreve uma enzima “aromatase” que converte os 2 androgenios acima em estradiol.
*((Formas de estrogênios: estradiol, estrona e estriol, sintetizados do colesterol)
O excesso de hormônios masculinos (da TECA) vai pra periferia, pro tecido adiposo, onde se armazena na forma de estroma. Pacientes obesas possuem mais hormônio masculino armazenado no tecido adiposo em excesso, convertendo-os mais ainda estrona. Esta paciente possui um nível elevado de estrona, que por feedback negativo, mantém o FSH baixo. A produção na hipófise de fsh fica cada vez mais reduzida, e o ciclo da mulher inicia já com fsh baixo, e da mesma forma, o LH mantém-se sempre alta (produção elevada na hipófise). 
Nos folicilos, (na TECA), LH aumentado significa alta conversão de colesterol em andrógenos, que são hormônios masculinos. Porém, alto estrogênio significa baixo FSH, então não ocorrera a conversão destes masculinos em estradiol na granulosa, pois a transformação depende de aromatase que só é produzida com níveis altos de fsh. Então os androgênios em excesso são acumulados por aumento da produção ovariano. Esse excesso vai pra periferia, que é convertido em estrona, reduzindo ainda mais a produção de fsh pela hipófise, num ciclo vicioso, piorando cada vez mais a síndrome. 
Ciclo menstrual desta paciente: inicia com LH alto e FSH baixo. FSH baixo não recruta folículos, não há há folículos produzindo estradiol, portanto não há seu pico, assim como não há o pico de LH, sem ovulação. Porem o baixo FSH faz um ligeiro recrutamento de folículos, o estrogênio é elevado por conta da estrona da conversão periférica. Ela não possui fase secretora, apenas proliferativa, e não produz progesterona. 
Policístico... porque pareciam ser vários cistos, mas na verdade eram vários folículos que não ovulam e se acumulam. Cisto é uma coleção de material ceroso. 
ENDOMETRIO
Sem progesterona, eternamente na fase proliferativa, estrógeno alto, o endométrio fica proliferando, muito proliferado, gerando uma hiperplasia, no futuro podendo desenvolver um câncer. A progesterona protege contra o câncer e contra o efeito proliferativo do estrogênio. 
OBESIDADE: por si só já aumenta resistência a insulina, gera hiperinsulinemia. Insulina interage com o LH na teca, aumentando mais a produção de andrógenos.
Paciente normal -> No fígado é produzido a proteína SHBG, que se liga a molécula de testosterona deixando-a inativa, ligando-se a ela. 
Paciente com SOP-> tem baixa produção de SHBG, liberando mais testosterona livre (causará o hirsutismo). 
CAUSAS: somente teorias. obesidade... mas 30% são magras. Adrenarca (pré-puberdade, quando aumentam os hormônios sexuais) exacerbada. Metabólico. Resistência a insulina aumentada. Hepatopatia. 
CLINICA:
-disturbio do padrão menstrual (amenorreia), menstruações infrequentes, o endométrio prolifera tanto a ponto de engrossar até causar uma isquemia apical, mas não é uma menstruação verdadeira. Sangra muito com fluxo intenso.
-hiperandrogenismo: hirsutismo, pelos maiores e mais grossos (escala de ferriman), acne, alopecia androgênica.
-obesidade em 60-70%
-ovario polimicrocistico.
-infertilidade pela anovulação
-hiperprolactinemia em 30% dos casos. Não se sabe porquê. 
-hiperinsulinemia pode causar acantose nigricans (manchas escuras axila, prega nucal)
DIAGNOSTICO
Ter 2 dos 3 critérios de roterdan.
-menstruações infrequentes-amenorreia
-hiperandrogenismo : clinico (ferriman acima de 8) ou laboratorial bioquímico
-US com ovário de aspecto polimicrocistico (12 ou mais folículos medindo entre 2-9mm diâmetro cada folículo ou ovário total medindo 10cm cúbicos)
O diagnóstico da SOP é eminentemente de exclusão, é imprescindível descartar outras causas de anovulação e de hiperandrogenismo. Há outras entidades que também cursam com hiperandrogenismo cutâneo: disfunção da tireoide, hiperprolactinemia, tumor ovariano ou da suprarrenal, defeitos de síntese da suprarrenal, síndrome de Cushing e uso de substâncias androgênicas (esteroides anabolizantes). 
Com relação à resistência insulínica, o sinal clínico mais importante a ser avaliado é a presença de acantose nigricante. 
Condições a excluir versus exames
Hiperprolactinemia = prolactina
Hiperplasia adrenal congênita= 21-hidroxilase, 17 alfa hidroxiprogesterona alteraçãona tireoide, tsh e t4 livre
Tumores secretores de androgênio ou uso exógeno = testosterona total livre e SDHEA
Síndrome de Cushing = cortisol salivar noturno as 23 horas ou teste de supressão com 1mg de dexametasona 
*administrar 1 mg de dexametasona por via oral, às 23horas do dia anterior e colher amostra de cortisol entre 7 e 8horas da manhã seguinte. Deve estar abaixo de 50nmol/L. Realizar em casos com suspeita clínica. 
Quanto à ultrassonogra a pélvica, sempre que possível, preferir a via transvaginal. 
Os exames hormonais devem ser realizados do 1º ao 9º dia do ciclo ou em qualquer época nas pacientes com amenorreia.
TRATAMENTO
- Dieta e exercício físico (perda de 5-7% peso)
- Progesterona 14º dia em diante por 14 dias e deixar menstruar.
- ACO para repor progesterona (efeito antiandrogenico) 
- Espironolactona: efeito antiandrogenico importante. Usado para reduzir o hirsutismo.
- Finasterida (calvice masculina é devido ao alto nível de hormônio masculino, levando a queda de cabelo. Assim, ela tbm pode ser usada em hirsutismo, visando combater esse excesso de hormônio, que na mulher: hirsutismo, diminuindo a qntd de pelos).
- Metformina somente para corrigir a resistência a insulina, em presença de acantose nigricans, ou de circunferência abdm acima de 82, glicemia de jejum aumentada. 
-Recomenda-se acompanhamento psicológico para diminuir o estresse, ansiedade/depressão nas mulheres com baixa estima. Quando a resposta à mudança do estilo de vida for inadequada está indicado o uso de fármacos.
--Os principais fármacos para corrigir a resistência insulínica são: metformina, pioglitazona e mioinositol. Nas pacientes obesas e com ovários policísticos, a liraglutida auxilia na perda de peso e melhorar a resistência insulínica. bariátrica tb é uma opção.
 --Quando há disfunção menstrual sem hiperandrogenismo cutâneo= emprego dos progestagênios: a) intermitente [por 10 dias (15º ao 25º dia do ciclo) a 14 dias (15º ao 29º dia do ciclo)], visando à normalização do padrão menstrual; b) contínuo. Em ambos os casos, promove proteção endometrial. 
--Prescrever progestacionais com baixa ação androgênica ou até antiandrogênica, por exemplo, o desogestrel (75μg ao dia). 
--Para regularizar o ciclo, pode-se ainda empregar o acetato de diidrogesterona, o acetato de medroxiprogesterona e a progesterona micronizada. 
--Nas mulheres em que o padrão menstrual não se regularizou com o uso de progestagênios, recomendam-se os anticoncepcionais hormonais combinados orais, que atenuam o hiperandrogenismo cutâneo moderado e evitam uma gravidez.
--Nos casos mais intensos de hirsutismo, pode-se usar contraceptivos hormonais orais associados a substâncias antiandrogênicas.
--O tratamento sistêmico deve ser feito, pelo menos, por 6 até 24 meses, As medidas cosméticas são recomendadas. 
Recomendações finais 
• A forma mais singela e eficaz de tratar o hirsutismo e regularizar a menstruação é ainda a pílula contraceptiva. Todavia pode haver necessidade de associar agentes antiandrogênicos nos casos de hiperandrogenismo mais intenso ou não responsivo.
• A infertilidade na SOP constitui ainda um desafio. Em muitos casos, a indução da ovulação pode ser suficiente, mas, em outros, há a necessidade de utilizar técnicas de reprodução assistida. 
Ovário policístico precisa ser tratado sempre, mesmo sem sintomas. 
 Consequências: DM-2, HAS, dislipidemia, síndrome metabólica, hiperplasia e câncer endometrial, câncer de mama