Hipersensibilidade e Reações Alérgicas

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Ana Luísa Rubim - 98
Imunologia
 Hipersensibilidade
· Introdução
Na alergia, a resposta imune estende-se além de seu limite habitual de reconhecimento exclusivo de patógenos estranhos para incluir também o que deveriam ser antígenos ambientais inócuos. Essa resposta é uma forma de hipersensibilidade, uma imunidade excessivamente zelosa que também pode assumir a forma de reatividade a antígenos próprios ou a antígenos de outra espécie. 
Deve-se ressaltar que os mecanismos subjacentes às reações de hipersensibilidade são os mesmos normalmente utilizados pelo corpo no combate à infecção; o problema é que essas reações ocorrem com intensidade muito mais alta, são dirigidas contra antígenos que não representam nenhuma ameaça e/ou estão ocorrendo em locais inapropriados no corpo. Os vários estados de hipersensibilidade foram originalmente classificados por Gell e Coombs em tipos I-IV:
• Tipo 1 -- respostas de hipersensibilidade imediata
• Tipo 2 – reações de hipersensibilidade mediada por anticorpos
• Tipo 3 – doenças do complexo imune
• Tipo 4 – reações mediadas por células (tardia)
· Tipo 1: Degranulação dos mastócitos mediada por IgE
A hipersensibilidade imediata trata-se de uma reação mediada pelo anticorpo IgE e por mastócitos a determinados antígenos, que causa um rápido vazamento vascular e secreções mucosas, geralmente acompanhados por inflamação. As reações hipersensibilidade imediata mediada pela IgE também são denominadas alergia, ou atopia, e diz-se que os indivíduos com uma forte propensão a desenvolver essas reações são atópicos. Tais reações podem afetar diversos tecidos, e apresentam uma gravidade variável em indivíduos diferentes. Os tipos comuns dessas reações incluem a febre do feno, alergias alimentares, asma brônquica e anafilaxia. 
A sequência de eventos no desenvolvimento das reações de hipersensibilidade imediata começa com a ativação de células TH2 e produção de anticorpos IgE em resposta a um antígeno, com a ligação da IgE a receptores de Fc dos mastócitos e, então, com a subsequente exposição ao antígeno, ligação cruzada da IgE ligada pelo antígeno reintroduzido e liberação de mediadores dos mastócitos. Alguns mediadores de mastócitos causam um rápido aumento na permeabilidade vascular e na contração do músculo liso, resultando em muitos dos sintomas dessas reações. Essa reação vascular e do músculo liso pode ocorrer minutos após a reintrodução do antígeno em um indivíduo pré-sensibilizado – daí a designação hipersensibilidade imediata. Outros mediadores de mastócitos são citocinas que recrutam neutrófilos e eosinófilos ao local da reação durante muitas horas. Esse componente inflamatório da hipersensibilidade imediata é denominado reação de fase tardia, e é responsável principalmente pela lesão tecidual que resulta de ataques repetidos de hipersensibilidade imediata.
Os antígenos que produzem as reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas) geralmente são chamados de alérgenos. Qualquer indivíduo atópico pode ser alérgico a um ou mais desses antígenos. Não se sabe por que apenas um pequeno subconjunto de antígenos ambientais comuns faz com que eles provoquem reações de TH2 e produção de IgE, ou quais características desses antígenos são responsáveis por seu comportamento como alérgenos.
Esses antígenos, assim que invadem o hospedeiro, induzem a diferenciação de células TCD4 em um subgrupo chamado de Th2. Duas das citocinas secretadas pelas células TH2, interleucina-4 (IL-4) e IL-13, estimulam linfócitos B específicos para os antígenos estranhos a mudarem para plasmócitos produtores de IgE. Anticorpos IgE produzidos em resposta a um alérgeno ligam-se a receptores de Fc de alta afinidade específicos da cadeia pesada ε e são expressos nos mastócitos. Assim, em um indivíduo atópico, os mastócitos são revestidos com anticorpo IgE específico do(s) antígeno(s) ao(s) qual(is) o indivíduo é alérgico. Esse processo de revestimento dos mastócitos com IgE é denominado sensibilização, porque o revestimento com IgE específico de um antígeno torna os mastócitos sensíveis à ativação pela exposição subsequente àquele antígeno.
O receptor de IgE de alta afinidade, denominado FcεRI, consiste em três cadeias de polipeptídeo, uma das quais se liga muito fortemente à porção Fc da cadeia pesada ε, com uma Kd de quase 10-11 M. (A concentração de IgE no plasma é de cerca de 10-9 M, de maneira que mesmo em indivíduos normais os mastócitos são sempre revestidos com IgE ligada a FcεRI.) As outras duas cadeias do receptor são proteínas sinalizadoras. O mesmo FcεRI também está presente nos basófilos, que são células circulantes com muitas das características dos mastócitos, mas o papel dos basófilos na hipersensibilidade imediata não está tão bem estabelecido como o papel dos mastócitos.
Quando mastócitos sensibilizados por IgE são expostos ao alérgeno, as células são ativadas para secretar os seus mediadores. A ativação do mastócito resulta da ligação do alérgeno a dois ou mais anticorpos IgE na célula. Quando isso acontece, as moléculas do FcεRI que carregam a IgE se entrecruzam, desencadeando sinais bioquímicos das cadeias transdutoras de sinais do FcεRI. Os sinais levam a três tipos de respostas no mastócito: liberação rápida de conteúdos granulosos (degranulação), síntese e secreção de mediadores lipídicos e síntese e secreção de citocinas.
Os mediadores mais importantes produzidos pelos mastócitos são aminas vasoativas e proteases armazenadas nos grânulos e liberadas deles, produtos recém-gerados e secretados do metabolismo do ácido araquidônico e citocinas. Esses mediadores têm ações diferentes. A principal amina, a histamina, causa a dilatação de pequenos vasos sanguíneos, aumenta a permeabilidade vascular e estimula a contração temporária do músculo liso. As proteases podem lesar tecidos locais. Os metabólitos do ácido araquidônico incluem as prostaglandinas, que causam dilatação vascular, e os leucotrienos, que estimulam a contração prolongada do músculo liso. As citocinas induzem inflamação local (a reação de fase tardia). Assim, os mediadores dos mastócitos são responsáveis por reações agudas vasculares e do músculo liso e pela inflamação, os principais atributos da hipersensibilidade imediata.
Citocinas produzidas pelos mastócitos estimulam o recrutamento de leucócitos, causando a reação de fase tardia. Os principais leucócitos envolvidos nessa reação são eosinófilos, neutrófilos e células TH2. O fator de necrose tumoral derivado dos mastócitos e a IL-4 promovem inflamação rica em neutrófilos e eosinófilos. Quimiocinas produzidas pelos mastócitos e pelas células epiteliais nos tecidos também contribuem para o recrutamento de leucócitos. Os eosinófilos e os neutrófilos liberam proteases, que causam lesão tecidual, e as células TH2 podem exacerbar a reação ao produzir mais citocinas. Os eosinófilos são componentes notórios de muitas reações alérgicas e uma causa importante de lesão tecidual nessas reações. Essas células são ativadas pela citocina IL-5, produzida por células TH2 e mastócitos.
 Obs: existem reações de hipersensibilidade que não são mediadas por IgE, uma vez que na superficie de mastócitos não existem somente receptores para IgE. Logo, se outra proteína é capaz de se ligar a um outro receptor da superficie dos mastócitos e tambem liberar uma quantidade grande de histamina, ela também é capaz de gerar uma reação.
As primeiras descrições de respostas inapropriadas a antígenos estranhos estão relacionadas com a anafilaxia (reação alérgica grave). Esse fenômeno caracteriza-se por intensa constrição dos bronquíolos e brônquios, contração do músculo liso e dilatação dos capilares. Podem ocorrer respostas anafiláticas potencialmente fatais e, em muitos casos, apenas uma injeção de epinefrina em tempo hábil, reverte rapidamente a ação da histamina sobre a contração do músculo liso e a dilatação capilar, pode evitar a morte.
· Tipo 2 Citotoxicidade dependente de anticorpos
Quando existe um antígeno presente na superfície de uma célula, o seu reconhecimento por um anticorpotem o potencial de levar à morte dessa célula por citotoxicidade mediada por complemento ou celular. Pode ocorrer ativação do complemento pela via clássica, e, a não ser que as células estejam protegidas por proteínas reguladoras do complemento (que, de fato, é habitualmente o caso), a produção do complexo de ataque à membrana (MAC) irá levar à morte celular. Na hipersensibilidade tipo II, a produção excessiva de MAC será sobrepujada pelo efeito protetor das proteínas reguladoras do complemento de superfície celular.
Ocorre um mecanismo citotóxico muito diferente, a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), quando células-alvo recobertas com anticorpos são destruídas por um processo não fagocitário extracelular, envolvendo leucócitos que se ligam ao alvo pelos seus receptores Fc específicos (p. ex., FcγR no caso da IgG). A ADCC pode ser mediada por vários tipos diferentes de leucócitos, incluindo células NK, monócitos, neutrófilos e eosinófilos. 
Do ponto de vista funcional, o esperado seria que esse mecanismo citotóxico extracelular fosse importante em situações nas quais o alvo é demasiado grande para ingestão por fagocitose (p. ex., grandes parasitas e tumores sólidos). Além disso, poderia atuar como sistema de apoio para a destruição mediada por células T.
Anticorpos causadores de doenças são com mais frequência anticorpos contra antígenos próprios (endógenos) e menos comumente específicos de antígenos estranhos (p. ex., microbianos).	
Anticorpos específicos de antígenos celulares e teciduais podem depositar-se nos tecidos e causar lesões ao induzir uma inflamação local, podem ligar-se e promover a destruição das células, ou podem interferir nas funções celulares normais. Anticorpos contra antígenos teciduais e complexos imunes depositados nos vasos induzem inflamação ao atraírem e ativarem leucócitos. Anticorpos IgG das subclasses IgG1 e IgG3 ligam-se a receptores Fc de neutrófilos e macrófagos e ativam esses leucócitos, resultando em inflamação. Os mesmos anticorpos, bem como a IgM, ativam o sistema do complemento pela via clássica, resultando na produção de subprodutos do complemento que recrutam leucócitos e induzem inflamação. Quando os leucócitos são ativados nos locais de depósito dos anticorpos, essas células produzem substâncias como intermediários reativos de oxigênio e enzimas lisossômicas que lesam os tecidos adjacentes. Se os anticorpos se ligam a células, como eritrócitos e plaquetas, as células são opsonizadas e podem ser ingeridas e destruídas pelos fagócitos do hospedeiro.
Alguns anticorpos podem causar doença sem induzir diretamente lesão tecidual. Por exemplo, anticorpos contra receptores hormonais podem inibir a função do receptor; em alguns casos de miastenia grave, anticorpos contra o receptor de acetilcolina inibem a transmissão neuromuscular e causam paralisia. Outros anticorpos podem ativar diretamente os receptores, imitando seus ligantes fisiológicos. Em uma forma de hipertireoidismo denominada doença de Graves, anticorpos contra o receptor do hormônio estimulante da tireoide estimulam as células da tireoide mesmo na ausência do hormônio.
· Tipo 3 Mediada por imunocomplexos
Acontece de maneira semelhante à tipo 2, mas a hipersensibilidade de tipo III ocorre quando existe um acúmulo de imunocomplexos (complexos antígeno-anticorpo) que não foram depurados adequadamente pelas células imunes inatas, levando a um aumento da resposta inflamatória e atraindo leucócitos. 
O corpo pode ser exposto a quantidades excessivas de antígeno durante um longo período de tempo em diversas circunstâncias: infecção persistente, autoimunidade contra componentes próprios e contato repetido com agentes ambientais. A união desses antígenos e anticorpos para formar um complexo no corpo pode dar origem a reações inflamatórias agudas por meio de uma variedade de mecanismos. 
Complexos intravasculares podem agregar as plaquetas com duas consequências: fornecem uma fonte de aminas vasoativas e também podem formar microtrombos, que podem resultar em isquemia local por oclusão do vaso. Os imunocomplexos também podem estimular os macrófagos, por meio de seus receptores Fcγ, para liberar as citocinas pró-inflamatórias IL-1β e TNF, intermediários reativos de oxigênio e óxido nítrico. 
Em um indivíduo saudável, os complexos antígeno:anticorpo são mantidos como complexes solúveis no sangue pelas proteínas C2 e C4 do sistema complemento. Estes complexos imunes ligam-se a receptores do complemento ou de células vermelhas, permitindo seu transporte até o baço, onde os complexos serão removidos e destruídos. A patologia pode ser percebida quando a produção de complexos é maior que o clearance. 
Os complexos que são insolúveis frequentemente não podem ser digeridos após fagocitose por macrófagos e, portanto, proporcionam um estímulo ativador persistente. Se o complemento for ativado, a geração do fator quimiotáxico C5a irá levar a um influxo de neutrófilos, que fagocitam (ou procuram fagocitar) os imunocomplexos. Por sua vez, isso resulta na liberação extracelular do conteúdo dos grânulos dos neutrófilos, particularmente quando o complexo é depositado sobre uma membrana basal e não pode ser fagocitado (a denominada “fagocitose frustrada”). Naturalmente, as enzimas proteolíticas (incluindo proteases neutras e colagenase), as enzimas formadoras de cinina, as proteínas policatiônicas e os intermediários reativos de oxigênio e nitrogênio que são liberados irão causar dano aos tecidos locais e intensificar as respostas inflamatórias. As anafilatoxinas C3a e C5a produzidas após a ativação do complemento irão desencadear a liberação de mediadores dos mastócitos, com consequentes alterações da permeabilidade vascular. Outros danos podem ser mediados por um processo designado como lise reativa, em que os C5, C6 e C7 ativados fixam-se à superfície de células adjacentes (embora não sejam sensibilizadas com anticorpo) e, subsequentemente, ligam-se a C8 e C9. Tendo em vista todas essas possíveis consequências da formação de imunocomplexos, a necessidade do sistema de inibidores presentes no corpo deve ficar absolutamente clara.
O resultado da formação de imunocomplexos depende não apenas das quantidades absolutas de antígeno e de anticorpo. Alguns indivíduos são mais propensos a terem uma reação de hipersensibilidade tipo III; isto pode ser devido a tendências intrínsecas ou pelo processo de doenças prévias. Tendências inerentes devem-se a deficiência das proteínas C2 e C4 do complemento, o que aumenta a precipitação por diminuir a solubilidade dos complexos. Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) é um exemplo de doença pré-existente com risco aumentado de reação de hipersensibilidade tipo III. Isto pode ser devido a redução de receptores de células complemento em suas células vermelhas, levando a uma diminuição do clearance. 
A ligação covalente C3b ao imunocomplexo impede as interações Fc–Fc necessárias para formar grandes agregados insolúveis, e esses pequenos complexos ligam-se aos receptores de complemento CR1 no eritrócito humano e são transportados até macrófagos fixos no fígado e no baço, onde são destruídos com segurança. Este constitui um importante papel do eritrócito, uma célula que, com frequência, é injustamente ignorada na discussão do sistema imune. Se houver defeitos nesse processo, por exemplo, deficiências de componentes na via clássica, ou, talvez, se houver sobrecarga do sistema, pode ocorrer doença disseminada, envolvendo o depósito de complexos nos rins, nas articulações, na pele e no plexo corióideo (redes de capilares nas paredes dos ventrículos do encéfalo).
· Tipo 4 Celular – linfócitos T (tipo tardio)
Diferentemente dos tipos I a III, que são mediados por anticorpos, a hipersensibilidade IV é mediada por células T. Embora o anticorpo possa estar presente em um estado pré-formado, as células T antígeno-específicas precisam de tempo para proliferar e, em seguida, sintetizar e secretar citocinas; por isso, é também designada como hipersensibilidade do “tipo tardio”.
As principais causasde reações de hipersensibilidade mediadas por células T são autoimunidade e respostas exageradas ou persistentes aos antígenos ambientais. As reações autoimunes em geral são direcionadas contra antígenos celulares com distribuição tecidual restrita. Portanto, as doenças autoimunes mediadas por célula T tendem a se limitar a alguns poucos órgãos, geralmente não sistêmicos. Exemplos: sensibilidade de contato às substâncias químicas, rejeição de transplantes e DM1.
A lesão da hipersensibilidade resulta de uma interação exagerada entre o antígeno e os mecanismos imunes celulares normais. Após sensibilização prévia, as células T de memória reconhecem o peptídio antigênico juntamente com moléculas do MHC II em uma célula apresentadora de antígeno (células dendrídicas) e são ativadas a sofrer proliferação. As células T estimuladas liberam várias citocinas que medeiam a resposta de hipersensibilidade subsequente, particularmente ao atrair e ativar macrófagos se pertencerem ao subgrupo Th1, ou eosinófilos, se forem células Th2. 
Em diferentes doenças mediadas pela célula T, a lesão tecidual é provocada pela inflamação induzida pelas citocinas que são produzidas principalmente pelas células T CD4+ ou pela eliminação das células do hospedeiro pelas T CD8+. As células T CD4+ podem reagir contra antígenos celulares ou teciduais e secretar citocinas que induzem inflamação local e ativam macrófagos. Diferentes doenças podem ser associadas à ativação de células TH1 e TH17. 
As células TH1 são a fonte de interferon-gama (IFN-g), a principal citocina ativadora de macrófagos, e as células TH17 são responsáveis pelo recrutamento de leucócitos, incluindo neutrófilos. A lesão tecidual verdadeira nessas doenças é causada, principalmente, por macrófagos e neutrófilos. 
A reação típica mediada pelas citocinas da célula T é a hipersensibilidade de tipo tardio (HTT), assim chamada porque ocorre de 24 a 48 horas após um indivíduo anteriormente exposto a um antígeno proteico ser desafiado com o antígeno. A reação ocorre tardiamente, porque leva muitas horas para os linfócitos T efetores circulantes voltarem ao local de teste do antígeno, responderem ao antígeno nesse local e induzirem uma reação detectável. Reações de HTT são manifestadas por infiltrados de células T e monócitos nos tecidos, edema e deposição de fibrina causada pela permeabilidade vascular aumentada em resposta às citocinas produzidas pelas células T CD4+, e dano tecidual induzido por produtos leucocitários, sobretudo macrófagos, ativados pelas células T.
Referências Bibliográficas:
· Imunologia e Microbiologia – Jeffrey
· Imunologia Celular e Molecular – Abbas, 8ed