IATROGENIA MEDICAMENTOSA

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IATROGENIA MEDICAMENTOSA
1. Definir Iatrogenia e reconhecer seus mecanismos e manifestações mais frequentes 
Conceito
-Afecções decorrentes da intervenção médica, correta ou não e justificada ou não, da qual resultam consequências prejudiciais ao pct. As lesões podem ser:
1. Previsíveis e esperadas, 
1. Previsíveis e inesperadas ou 
1. Resultantes de falhas humanas, passíveis de suscitar responsabilidade legal os “erros médicos”, (imperícia, imprudência, negligência) se enquadram nessa categoria.
Classificação
1. AÇÃO: decorrente da ação médica → vai desde a relação com o pct passando pelo diagnóstico, terapia e prevenção. Imperícia ou imprudencia
1. OMISSÃO: falta de ação do médico quer no diagnóstico quer no tratamento, prejudicando a saúde do pct que além de perder a autoestima perde a confiança no médico.
3.De comunicação: grafia, 
Causas
-São múltiplas. 
- Há diferentes tipos de ação médica que constituem agressões ao pct, tais como: 
· MEDICAMENTOSA (polimedicação com seus EC); 
· PELA PALAVRA (relação médico/pct que deve resgatar os atributos do médico como intuição, empatia, humildade, capacidade de comunicação e resiliência); 
· CIRÚRGICA (todo ato constitui uma agressão pois faz-se o uso de anestesia e produtos químicos → acessos arteriais e venosos, intubação endotraqueal, prótese ventilatória, punção pleural ou drenagem pleural); etc.
· POR RAIOS IONIZANTES (seu uso pode produzir transtornos somáticos e genéticos por causa das radiações); 
· INSTRUMENTAL (uso da tecnologia como arma diagnóstica e terapêutica que implica em cuidados do médico que deve ter consciência moral e científica do instrumento tecnológico que vai usar, além de ter uma justificativa clínica para qualquer uso técnico evitando que ele seja aplicado visando lucro, prestígio ou poder).
· Medicamentos:
- As reações medicamentosas são a principal causa de manifestações iatrogênicas em todas as faixas etárias, principalmente na dos adultos mais velhos. 
- As reações adversas são as causas mais frequentes de doença iatrogênica prevenível implicadas em 5 a 17% dos internamentos em hospitais, sendo que a polimedicação aumenta os riscos dessas reações adversas. 
→ Causas de falhas mais comuns: 
· Administração das doses das medicações aos pcts, gerando eventos adversos evitáveis em menor grau; erros graves interceptados ou não-interceptados, em maior grau; 
· Na prescrição de medicamentos errados ou trocados; 
· Descontinuação da medicação precoce ou tardiamente; 
· Frequência de tomadas; 
· Administração de medicação incorreta; 
· Falta de controle de seus efeitos desejados que se tomam excessivos; 
· Não observação dos seus EC
- O uso de múltiplos ou de > 2 fármacos com a mesma atividade e o treinamento inadequado da equipe de saúde favorecem o aparecimento de efeitos adversos e das interações medicamentosas.
- Drogas mais frequentemente associadas a erros: as de ação cardiovascular (24%), anticoagulantes (20%) e antibióticos (13%).
→ Fatores que influenciam:
· Idade
- Fator com mais peso. 
- A incidência geral é cerca de 2-3x mais frequente nos idosos do que nos adultos jovens.
· Sexo → mulheres estão mais predispostas.
· Alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas decorrentes do envelhecimento fisiológico ATENÇÃO AOS IDOSOS!!!!!!!!!!!!!!!!!!
- Principais causadoras da modificação da absorção, distribuição e eliminação dos fármacos.
· Diminuição da água corporal
· Diminuição da massa muscular
· Aumento da massa gorda corporal
· Diminuição da albumina sérica
· Diminuição do fluxo sanguíneo esplênico
· Diminuição da massa do fígado e do número de hepatócitos
· Aumento do pH gástrico
· Diminuição do peristaltismo gástrico
· Diminuição da absorção do Ca ++ 
· Diminuição dos locais de ligação às proteínas
· Diminuição da atividade do citocromo P 450
· Diminuição da desmetilação hepática
· Diminuição do fluxo plasmático renal
· Diminuição da filtração glomerular
· Diminuição da dopamina
· Aumento da desinibição do SNC.
- No idoso, os fármacos têm aumento da sua absorção e do volume de distribuição. Os níveis de medicamento livre em circulação estão também aumentados, com o consequente aumento do risco de toxicidade.
- Diminuição da atividade do citocromo P 450 + diminuição da desmetilação hepática, conduz à redução do metabolismo dos medicamentos e contribui também para um aumento, na sua circulação, da sua forma não metabolizada. 
- A diminuição progressiva da atividade do rim (principalmente da filtração glomerular e do fluxo plasmático, que aos 70 anos estão < 50%) tem como resultado o aumento de duração de ação do fármaco, com o respectivo aumento da sua toxicidade.
· Polipatologia → aumenta o número de efeitos adversos dos medicamentos, com o consequente aumento da iatrogenia.
· Polimedicação → deve ser uma preocupação primordial na abordagem do doente idoso. 
· Utilização dos serviços
- O hiperconsumo de consultas aumenta a possibilidade de ignorar sintomas. Por outro lado, a existência de vários prescritores como os hospitalares, privados e medicinas alternativas, aumenta a iatrogenia. 
- O uso de processo único, como acontece nos cuidados primários, e as visitas frequentes ao Médico de Família, não alteram os padrões de efeitos iatrogênicos.
· Aderência terapêutica
- A má é um dos fatores também implicados → nem sempre leva apenas à subaderência mas também à sobreaderência. 
- A toma dos medicamentos, se a prescrição não foi claramente explicada, pode ser incorreta e feita de forma intermitente, principalmente quando estão associados problemas de isolamento social e perturbações mentais. 
· Automedicação → convencionais ou naturais.
· Alterações metabólicas iatrogênicas: hiperidratação e desidratação, hipopotassemia, desequilíbrio ácido-básico, glicídicas (hipoglicemia e hiperglicemia).
· Nutrição parenteral.
Manifestações
- Variadas, a depender do tipo de iatrogenia.
- Os atos iatrogênicos aumentam o sofrimento do pct, causam danos psíquicos, farmacológicos e instrumentais podendo causar sequelas e leva-los à morte, além de aumentar os custos do tratamento hospitalar. 
- Algumas doenças iatrogênicas mais comuns em medicina: 
· Hipersensibilidade ou intolerância medicamentosa. Exemplo: farmacodermias.
· Alteração da flora bacteriana intestinal por doses excessivas de ATB, originando superinfecções ou mesmo infecções oportunistas. 
· Doses insuficientes de ATB cronificando infecções por resistência bacteriana. 
· Rinite medicamentosa hipertrófica por uso excessivo de vasoconstritores tópicos nasais.
· Anestésicos tópicos como a neotutocaína ou mesmo manipulações ambulatoriais das vias aéreas superiores podem provocar bradicardia por descarga vagal, enquanto altas doses de lidocaína podem levar a convulsões e até mesmo parada cardíaca ou respiratória. 
· Ototoxicidade: depende da dose e da susceptibilidade individual. Ex: estreptomicina, gentamicina, kanamicina, neomicina, amicacina, tobramicina, metilmicina, quinino, mostarda nitrogenada, salicilatos, alguns diuréticos e outros.
· Uso de corticosteroides em portadores de úlcera gástrica ou duodenal, TB, DM, HAS, neuroses, psicoses, todas elas agravadas ou reativadas pelo seu uso.
· Diagnósticos não realizados, principalmente de lesões cancerosas, cujo diagnóstico precoce melhora o prognóstico da doença. 
· Sequelas cirúrgicas não evitáveis.
· Iatrogenia medicamentosa
- Muitas das manifestações são quimioterápicas, pneumonia, delirium (a mais frequente nos pós-operatórios dos idosos), pois o estresse fisiológico da cirurgia aumenta a suscetibilidade do SNC a certas drogas como os hipnóticos, os analgésicos e os antidepressivos. 
- Há muitos medicamentos perigosos como anticolinérgicos, os antiparkinsonianos, os antibuslamínicos, os antidepressivos tricíclicos que devem ser diminuídos ou mesmo suspensos antes de cirurgias.
- Percebe-se que os efeitos desejados são com frequência acompanhados por efeitos considerados indesejáveis. 
- Além das epigastralgias, tonturas, náuseas, tosses, cefaléias, e boca seca, podem ocorrer outros EC que são com frequênciauma extensão dos efeitos desejáveis, como crescimento bacteriano excessivo, e a supressão de bactérias naturais orais que pode levar ao crescimento excessivo de uma levedura unicelular na boca (candidíase). 
- A anemia por deficiência de ferro pode estar relacionada à perda de sangue por doença, medicações ou absorção diminuída causada por medicamentos ou hipocloridria.
- Muitos afetam a capacidade de sentir o gosto e o odor dos alimentos (drogas cardíacas, os antiasmáticos e anticolinérgicos, entre outros); afetam o estômago e os intestinos, com efeitos GI, como sangramento e ulceração (medicamentos antineoplásicos, imunossupressores, analgésicos e antiartríticos) e diarréia (antibióticos, agentes antivirais, antineoplássicos e agentes antigota, hipoglicemiantes orais e gastrointestinais); alterações de apetite que levam a perdas de peso indesejadas, desequilíbrio nutricional e hipertensão (um EC de medicamentos estimulantes de apetite, tanto que esse tipo de droga é CI para idosos hipertensos ou que tem doença cardíaca).
- Os EC sobre o SNC podem interferir na capacidade ou desejo de se alimentar. As drogas que causam sonolência, tontura, ataxia, confusão, cefaleia, tremor ou neuropatia periférica e fraqueza, podem levar a comprometimento nutricional, em particular em idosos ou com doenças crônicas.
- Muitas drogas podem causar toxicidades nos sistemas orgânicos específicos (hepatoxicidade, nefrotoxicidade, toxicidade pulmonar e ocular, pancreatite e outras). Acontece de tomar um medicamento para aliviar e/ou curar determinadas dores e, ao contrário, surgirem efeitos com essa toxicidade provocando lesão renal, hepatite, icterícia e até insuficiência hepática. 
- Corticosteroides, os agentes antirretrovirais, os diuréticos e os anti-hipertensivos → afetam o metabolismo de glicose, causando hipo ou hiperglicemia e, em alguns casos, diabetes manifesta
OBS: As reações iatrogênicas às drogas podem ser evitadas ou reduzidas em sua intensidade → 42% das complicações podem ser prevenidas e para tanto, seria importante, ao prescrever para o idoso, levar em consideração algumas normas fundamentais: 
· Diagnóstico correto das patologias (para prescrição apenas de medicamentos imprescindíveis); 
· Avaliação nutricional, das funções hepáticas e renal; 
· Utilização de menor número possível de medicamentos; 
· Emprego da menor dosagem necessária; 
· Revisão periódica da prescrição; 
· Instruções aos familiares e acompanhantes para que auxiliem e controlem o idoso na obediência à prescrição. 
- Na prática todos os indivíduos submetidos a terapia com ≥ 2 medicamentos estão expostos aos efeitos das interações adversas, mas determinados grupos são certamente mais suscetíveis, por exemplo, os idosos, os portadores de doenças crônicas, os usuários de dispositivos para infusão de medicamentos intravenosos ou de sonda enteral.
-A tomada de medicamentos envolve sequência de etapas – prescrição, comunicação, dispensação, administração e acompanhamento clínico – o que a torna um ato complexo e vulnerável às iatrogenias, particularmente em idosos. Este processo pode ser prevenido já na etapa inicial da prescrição.
-O número de medicamentos é o principal fator de risco para iatrogenia e reações adversas, havendo relação exponencial entre a polifarmácia e a probabilidade de reação adversa, interações medicamentosas e medicamentos inapropriados para idosos
· Iatrogenia em procedimentos diagnósticos
	Procedimento
	Iatrogenia
	Enema opaco
	Elevação da ureia e creatinina
	Colonoscopia
	Elevação da ureia e creatinina, hipoglicemia, delirium
· Iatrogenia de medidas terapêuticas e procedimentos
	Procedimento
	Iatrogenia
	Sonda nasogástrica
	Aspiração e infecção
	Sonda nasoenteral
	Aspiração, cateter em trato respiratório e sinusite
	Cateter venoso periférico
	Flebite
	Cateter central
	Infecção, acidentes de punção, pneumotórax
	Punção venosa profunda
	Punção da carótida
	Flebotomia
	Celulite
	IOT
	Parada cardiorrespiratória
	Sonda vesical de demora
	ITU
	Eletroconvulsoterapia
	Perda de memória
	Drenagem pleural
	Infecção
	Hemodiálise
	Hipotensão arterial
	Cirurgias
	Hemorragia, hematoma, deiscência, delirium e IAM
2. Definir interação medicamentosa, diferenciar as formas farmacocinética e farmacodinâmica, entender os mecanismos de indução/inibição enzimática do citocromo P450 e listar as principais medicações metabolizadas pelos CYP3A4 e CYP2C19
 Metabolismo e eliminação de fármacos
A eliminação de um fármaco representa sua exclusão irreversível do corpo. Ela ocorre por meio de dois processos: metabolismo e eliminação. O metabolismo consiste em anabolismo e catabolismo; isto é, de construção e degradação de substâncias, respectivamente, pela conversão enzimática de uma entidade química em outra dentro do organismo
O metabolismo de fármacos ocorre predominantemente no fígado, especialmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Algumas enzimas do P450 são extra-hepáticas e desempenham função importante na biossíntese dos hormônios e eicosanoides, mas aqui trataremos do catabolismo dos fármacos pelo sistema P450 hepático.
Metabolismo dos fármacos
· Modificação bioquímica que visa tornar a drga mais polar, mais solúvel na água, para facilitar a eliminação
· Ocorre principalmente no fígado no sistema enzimático do citocromo P450
· Envolve dois tipos de reação, conhecidos como de fase 1 e fase 2, que ocorrem de modo sequencial com frequência. Ambas as fases diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminação renal.
Fase 1: converte o fármaco original em um metabólito mais polar por meio de reações de oxidação, hidrólise e redução. O fígado é especialmente importante nas reações da fase 1. Muitas enzimas hepáticas que metabolizam fármacos, incluindo as enzimas CYP, estão inseridas no retículo endoplasmático liso.
-Sistema citocromo P450
· As enzimas do citocromo P450 são hemeproteínas abrangendo uma grande família (“superfamília”) de enzimas relacionadas, mas distintas (cada uma chamada de CYP, seguida por um conjunto de números e uma letra). Elas se diferenciam entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores (mais adiante) e na especificidade das reações que catalisam
· as três principais (CYP1, CYP2 e CYP3) estão envolvidas no metabolismo de fármacos no fígado humano
· A oxidação dos fármacos pelo sistema mono-oxigenase P450 requer fármaco (substrato, “FH”), enzima P450, oxigênio molecular, NADPH e NADPH-P450 redutase (a flavoproteína). 
· O mecanismo envolve um ciclo complexo, mas o resultado da reação é bem simples; ou seja, a adição de um átomo de oxigênio (do oxigênio molecular) ao fármaco para formar um produto hidroxilado (FOH), enquanto o outro átomo de oxigênio é convertido em água.  
1. Ferro na P450 encontra-se no estado férrico (retângulos rosa) ou no estado ferroso (retângulos azuis). 
2. O P450, que contém ferro férrico (Fe3+), combina-se com uma molécula do fármaco (“FH”); 
3. Recebe um elétron da NADPH-P450 redutase, que reduz o ferro para Fe2+; 
4. Combina-se com oxigênio molecular, um próton e um segundo elétron (da NADPH-P450 redutase ou do citocromo b5) para formar um complexo Fe2+OOH-FH. 
5. Esse complexo se combina com outro próton para produzir água e o complexo oxeno férrico (FeO)3+-FH. O (FeO)3+ extrai um átomo de hidrogênio do FH, com formação de um par de radicais livres de curta duração, liberação do fármaco oxidado (“FOH”) do complexo e regeneração da enzima P450.
-Nem todas as reações de oxidação dos fármacos envolvem o sistema P450. Vários fármacos são metabolizados no plasma (p. ex., hidrólise do suxametônio pela colinesterase plasmática), pulmão (p. ex., diversos prostanoides;) ou intestino (p. ex., tiramina, salbut). O etanol é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, a álcool desidrogenase, além do CYP2E1. Outras enzimas independentes do P450 envolvidas na oxidação dos fármacos incluem a xantina oxidase, que inativa a 6-mercaptopurina e a monoamino-oxidase, que inativa muitas aminas biologicamente ativas (p. ex., norepinefrina[noradrenalina], tiramina, 5-hidroxitriptamina
CYP3A4- metaboliza a maioria dos fármacos
-Reações de hidrólise
A hidrólise (p. ex., da aspirina) ocorre no plasma e em muitos tecidos. Tanto as ligações éster como as ligações de amida (estas menos facilmente) são suscetíveis à hidrólise. A redução é muito menos comum na fase 1 que a oxidação, mas a varfarina é inativada através da redução de uma cetona em um grupo hidroxil pelo CYP2A6.
Fase 2: inativa o composto para ser rapidamente eliminado pela urina por meio da reação de conjugação (ligação de um grupo substituinte). 
OBS: Algumas drogas são conjugadas sem passar pela fase 1
ocorrem principalmente no fígado. Se a molécula de um fármaco ou um produto da fase 1 tiver uma “alavanca” adequada (p. ex., um grupo hidroxil, tiol ou amino), torna-se suscetível à conjugação. O grupo químico inserido pode ser glicuronil (Fig. 9.3), sulfato, metilo ou acetilo. A glutationa conjuga fármacos ou os seus metabólitos da fase 1 através do seu grupo sulfídrico, como no caso da desintoxicação do paracet (Fig. 57.1). A glicuronidação envolve a formação de um composto de fosfato de alta energia (“doador”), o ácido uridinadifosfato glicurônico (UDPGA), a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para um átomo rico em elétrons (N, O ou S) no substrato, formando uma ligação amina, éster ou tiol. A UDP, que catalisa essas reações, tem especificidade para um amplo conjunto de substratos, o que abarca muitos fármacos e outras moléculas estranhas. Várias substâncias endógenas, incluindo a bilirrubina e os corticosteroides suprarrenais, são conjugadas pela mesma via de sinalização
Inibição enzimática do P450
-Os inibidores do P450 diferem em sua seletividade para as diversas isoformas da enzima, sendo classificados pelo seu mecanismo de ação. Alguns fármacos competem pelo ponto ativo, mas não são, em si, substratos (p. ex., a quinidina é um inibidor competitivo potente do CYP2D6, mas não é substrato para ele). Os inibidores não competitivos incluem fármacos como o cetoconazol, que forma um firme complexo com a forma Fe3+ do ferro hêmico do CYP3A4, causando inibição não competitiva reversível. Os denominados inibidores com base no mecanismo requerem oxidação por uma enzima P450. Exemplos incluem o contraceptivo oral gestodeno (CYP3A4) e o fármaco anti-helmíntico dietilcarbamazina (CYP2E1). Um produto da oxidação (p. ex., um provável intermediário epóxido do gestodeno) liga-se covalentemente à enzima, a qual depois se destrói (“inibição suicida
-A inibição enzimática, especialmente das enzimas CYP, reduz o metabolismo e, consequentemente, aumenta a ação de outros fármacos inativados pelas enzimas.
-Diminui: velocidade de produção de metabólitos, depuração total
-Aumenta: meia-vida plasmática da droga, concentração serica da droga livre e total (causa intoxicação), efeitos farmaclogicos se os metabolitos forem inativados
-Exemplos: cimetidina, eritromicina, cetoconazol, quinidina, dissulfiram (inibe acetaldeído desidrogenase acumulo de acetaldeido efeito toxico “antabuse ou dissulfiram”)
Os efeitos terapêuticos de alguns fármacos são uma consequência direta da inibição enzimática (p. ex., o alopurinol, o inibidor da xantina-oxidase, utilizado no tratamento da gota; Cap. 26). A xantina-oxidase metaboliza vários fármacos citotóxicos e imunossupressores, incluindo a mercaptopurina (o metabólito ativo da azatioprina), cuja ação é, então, potencializada e prolongada pelo alopurinol. O dissulfiram, um inibidor do aldeído desidrogenase, utilizado na produção de uma reação aversiva ao etanol (Cap. 49), também inibe o metabolismo de outros fármacos, incluindo a varfarina, a qual potencia. O metronidazol, um antimicrobiano utilizado no tratamento de infecções bacterianas anaeróbicas e de várias doenças protozoárias (Caps. 51 e 54), também inibe esta enzima e, por esse motivo, os pacientes a quem é prescrito este fármaco devem evitar o consumo de álcool.
Também existem exemplos de fármacos que inibem o metabolismo de outros fármacos, embora a inibição enzimática não seja o mecanismo principal de ação dos agentes agressores. Assim, os glicocorticosteroides e a cimetidina melhoram a ação de uma série de fármacos, incluindo alguns fármacos antidepressivos e citotóxicos.
Quando um fármaco atua através de um metabólito ativo, a inibição do seu metabolismo pode resultar em perda de atividade. Os inibidores da bomba de prótons (como o omeprazol, Cap. 30) e o fármaco antiagregante plaquetário clopidogrel (Cap. 24) têm sido largamente prescritos em conjunto (como o clopidogrel é frequentemente utilizado com outros fármacos antitrombóticos, há um risco alto de hemorragia no estômago – o omeprazol reduz este risco). O clopidogrel atua por meio de um metabólito ativo formado pelo CYP2C19 que é inibido pelo omeprazol e pode, assim, reduzir o efeito antiagregante plaquetário. Não está muito claro de que forma isto é clinicamente importante, mas a FDA (Food and Drug Administration) alertou para o uso em simultâneo desses fármacos.
Indução enzimática
-Diversos fármacos, tais como rifampicina, etanol e carbamazepina, aumentam a atividade dos sistemas microssômicos de oxidação e conjugação quando administrados repetidamente. Muitas substâncias químicas carcinogênicas (p. ex., benzopireno, 3-metil clorantreno) também têm esse efeito, que pode ser substancial. 
-É resultante da síntese aumentada e/ou redução da destruição das enzimas microssômicas
-A indução enzimática é uma causa importante da interação medicamentosa. 
-O início lento da indução e a recuperação lenta depois da retirada do agente indutor, em conjunto com o potencial de indução seletiva de uma ou mais isoenzimas CYP, contribuem para a natureza traiçoeira dos problemas clínicos que a indução representa. Os problemas clínicos derivados de tais interações são muito variados e incluem rejeição de transplantes devido à perda de efetividade de tratamentos imunossupressores, convulsões provocadas pela perda de eficácia de anticonvulsivantes, gravidez indesejada devido à perda de eficácia dos contraceptivos orais e trombose (perda de eficácia da varfarina) ou hemorragia (devido à incapacidade de reconhecer a necessidade de diminuir a dosagem de varfarina quando a indução abranda). 
-Mais de 200 fármacos provocam indução enzimática e, consequentemente, diminuem a atividade farmacológica de uma série de outros fármacos
- Uma vez que o agente indutor é muitas vezes também um substrato para as enzimas induzidas, o processo pode resultar em uma tolerância lentamente desenvolvida.
- Aumento: velocidade de biotransformação hepática da droga; velocidade de produção de metabólitos, depuração hepática da droga
- Diminui: meia-vida sérica da droga, concentração sérica da droga, efeitos farmacológicos
- Exemplos: álcool, omeprazol, fenobarbital, rifampicina
Efeito colateral: outros efeitos efeito adverso: sempre ruim
Interação medicamentosa
A administração de uma entidade química (A) pode alterar a ação de outra (B) por meio de um de dois mecanismos gerais:1
1. Modificação do efeito farmacológico de B sem alterar sua concentração no líquido intersticial (interação farmacodinâmica).
2. Alteração da concentração de B em seu local de ação (interação farmacocinética)
Interação farmacodinâmica
A interação farmacodinâmica pode ocorrer de muitas maneiras diferentes. Há muitos mecanismos e é provável que alguns exemplos de importância prática sejam mais úteis que as tentativas de classificá-los.
Aditivos, sinérgicos, antagônicos 
Aditivo- 2 medicamentos agem no mesmo processo fisiológico, contribuindo para o efeito final
Sinérgico- 2 medi fazem a mesma coisa
Antagonicos- 2 med competem pelo mesmo receptor ou tem efeitos antagonicos
•Os antagonistas de receptores β-adrenérgicos diminuem a eficácia dos agonistas de receptores β-adrenérgicos, como o salbut 
• Muitos diuréticos diminuem a concentração plasmática de K+ e, assim, predispõem à toxicidade da digoxina e à toxicidade com os fármacos antiarrítmicos do tipo III 
• A sildenafila inibe a isoformada fosfodiesterase (tipo V) que inativa o GMPc ; consequentemente, ela potencializa os nitratos orgânicos, que ativam a guanilil ciclase, e pode causar hipotensão grave em pacientes que usam esses fármacos.
• Os inibidores da monoamino-oxidase aumentam a quantidade de norepinefrina armazenada nos terminais nervosos noradrenérgicos e interagem perigosamente com alguns fármacos, como a efedrina ou a tiramina, que liberam a norepinefrina armazenada. Isso pode ocorrer também com alimentos ricos em tiramina – sobretudo queijos fermentados, como o Camember.
• A varfarina compete com a vitamina K, impedindo a síntese hepática de vários fatores de coagulação. Se a produção de vitamina K no intestino for inibida (p. ex., pelos antibióticos), a ação anticoagulante da varfarina é aumentada
• O risco de sangramento, especialmente do estômago, causado pela varfarina é aumentado pelos fármacos que causam hemorragia por mecanismos diferentes (p. ex., ácido acetilsalicílico, que inibe a biossíntese do tromboxano A2 plaquetário, e que pode danificar o estômago).
• As sulfonamidas impedem a síntese de ácido fólico pelas bactérias e outros microrganismos; a trimetoprima inibe sua redução à sua forma ativa de tetra-hidrofolato. Quando administrados em combinação, os fármacos têm ação sinérgica importante no tratamento da infecção por Pneumocystis 
• Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), como o ibuprofeno ou a indometacina, inibem a biossíntese de prostaglandinas, incluindo as prostaglandinas vasodilatadoras/natriuréticas renais (prostaglandina E2, prostaglandina I2). Se administrados a pacientes recebendo tratamento para hipertensão, eles aumentam a pressão sanguínea. Se administrados a pacientes tratados com diuréticos para insuficiência cardíaca crônica, causam retenção de eletrólitos e água e, como tal, descompensação cardíaca.2
• Os antagonistas do receptor H1 de histamina, como a prometazina, causam frequentemente sonolência como efeito adverso. É ainda mais problemático se esses fármacos forem ingeridos com álcool, o que pode levar a acidentes no trabalho ou no trânsito.
Interação farmacocinética
-Todos os quatro principais processos que determinam a farmacocinética – absorção, distribuição, metabolismo e excreção – podem ser afetados por fármacos
-São difíceis de prever, porque ocorrem com medicamentos de princípios ativos não relacionados. 
- Modificam a magnitude e duração do efeito, mas a resposta final do medicamento é preservada.
1. Interações da absorção
- Absorção é o processo de transferência do medicamento do local de administração para a corrente sanguínea → fluxo sanguíneo do TGI, pH, motilidade, dieta e presença de outras substâncias e o tipo de formulação farmacêutica interferem nesse evento.
- A absorção GI de fármacos pode ser afetada pelo uso concomitante de outros fármacos que: 
(1) possuam grande área de absorção no organismo, 
(2) sofram ligação ou quelação, 
(3) alterem o pH gástrico, 
(4) alterem a motilidade intestinal ou 
(5) afetem o transporte por proteínas como a glicoproteína P e transportadores de ânions orgânicos.
- Deve-se distinguir entre efeitos sobre a taxa de absorção e efeitos sobre a extensão da absorção → redução apenas na taxa de absorção raramente é relevante do ponto de vista clínico, enquanto a redução na extensão da absorção será clinicamente importante se resultar em concentrações séricas subterapêuticas.
a) Interações na distribuição
- Distribuição → deslocamento do medicamento da circulação sistêmica para os tecidos. 
- Depende do Volume de distribuição aparente (Vd) e da fração de ligação dos medicamentos às proteínas plasmáticas
- Medicamentos que possuem grande afinidade pelas proteínas plasmáticas quando associados com outros, podem agir como deslocadores e aumentar a concentração sérica (livre) do segundo, acarretando manifestações clínicas nem sempre benéficas. 
→ Mecanismos por meio dos quais as interações medicamentosas alteram a distribuição dos fármacos:
(1) Competição por ligação às proteínas plasmáticas
(2) Deslocamento dos sítios de ligação nos tecidos tende a aumentar transitoriamente a concentração sanguínea do fármaco deslocado
(3) Alterações nas barreiras teciduais, como inibição da glicoproteína P na barreira hematoencefálica 
1. Interações no metabolismo (biotransformação)***
- No processo de metabolização os medicamentos são transformados pelas enzimas microssomais hepáticas em frações menores, hidrossolúveis. 
- As interações que ocorrem nesta fase são precipitadas por medicamentos com capacidade de inibirem ou induzirem o sistema enzimático.
- O metabolismo do fármaco ocorre primariamente no fígado e na parede do intestino delgado, mas há outros locais, incluindo plasma, pulmões e rins. 
- Nesse nível, uma droga pode interferir na biotransformação de outra droga, seja aumentando (INDUÇÃO ENZIMÁTICA), seja reduzindo (INIBIÇÃO ENZIMÁTICA)
3. Identificar resumidamente os principais riscos potenciais de interação ou Iatrogenia das principais medicações apresentadas no caso: sinvastatina, anlodipino, losartana, acido acetilsalicílico, clopidogrel, diclofenaco, fluconazol, omeprazol
Sinvastatina
· Estatina: inibidor da hmg-coa redutase, que catalisa a conversão de HMG-CoA a ácido mevalônico
· Faz parte do grupo de inibidores competitivos, específicos e reversíveis da HMG-CoA redutase
· A diminuição da síntese hepática de colesterol suprarregula (upregulates) a síntese do receptor de LDL, aumentando a remoção de LDL do plasma para os hepatócitos. 
· O principal efeito bioquímico das estatinas, portanto, é reduzir o LDL plasmático. Também há certa redução dos triglicerídeos 
· São bem absorvidas e extraídas pelo fígado, seu local de ação, e sofrem extenso metabolismo pré-sistêmico por meio das vias citocromo P450 e glicuronidação. 
· A sinvastatina é um pró-fármaco inativo de lactona; é metabolizada no fígado dando origem à sua forma ativa, o ácido graxo β-hidroxilado correspondente plasmáticos e aumento do HDL.
· Interações e efeitos:
Potencializou discretamente o efeito de anticoagulantes cumarínicos
Risco de miopatia/ rabdomiólise 
-se manifesta como dor, dolorimento ou fraqueza muscular associado a aumentos de creatinina quinase (CK) > 10 vezes o limite superior da normalidade. A miopátia algumas vezes assume a rabdomiólise com ou sem insuficiência renal aguda secundária a mioglubinúria que, raramente, foi fatal. O risco de miopatia é aumentado por níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma.
-Interações com o CIP3A4: A sinvastatina é metabolizada pela isoenzima 3A4 do citocromo P450, mas não exerce atividade inibitória sobre ela; consequentemente, não é esperado que afete as concentrações plasmáticas de outros medicamentos metabolizados pela CIP3A4. Inibidores potentes de CIP3A4 (ciclosporina, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, inibidores da protease do HIV ou nefazodona) aumentam o risco de miopatia por reduzirem a eliminação da sinvastatina. 
-genfibrozila e outros fibratos (exceto fenofibrato) ou doses hipolipemiantes (> 1 g / dia) de niacina particularmente com doses mais altas de sinvastatina (interações com medicações hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administradas isoladamente)
-Amiodarona ou verapamil: o risco de miopatia / rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de amiodarona ou verapamil com doses mais altas de sinvastatina
-Diltiazem: pacientes em tratamento concomitante com diltiazem e sinvastatina na dose de 80 mg apresentaram pequeno aumento do risco de miopatia
-O suco de grapefruit contém um ou mais componentes que inibem o CIP3A4 e podem aumentar os níveis plasmáticos de medicamentos metabolizados por este sistema enzimático
Anlodipino
· Bloqueador do canal de cálcio: como resultado dessa ação, o anlodipino relaxa os vasos sanguíneos que irrigam o coração e o resto do corpo, aumentando a quantidade de sangue e oxigênio para o coração, reduzindo a sua cargade trabalho e, por relaxar os vasos sanguíneos, permite que o sangue passe através deles mais facilmente
· A administração de besilato de anlodipino com grapefruit ou suco de grapefruit não é recomendada uma vez que os efeitos deste medicamento podem ser reduzida
· O besilato de anlodipino em associação com medicamentos inibidores (por ex. cetoconazol, itraconazol e ritonavir) ou indutores (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) de CYP3A4 (enzima envolvida no metabolismo de algumas substâncias) deve ser feita com cautela. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal que recebem anlodipino.
Losartana
· BRA- bloqueador/antagonista dos receptores de angiotensina II: bloqueio dos receptores at1 da angiotensina II= inibe vasoconstrição e retenção hídrica 
· age dilatando os vasos sanguíneos para ajudar o coração a bombear o sangue para todo o corpo com mais facilidade. Essa ação ajuda a reduzir a pressão alta
· em geral, losartana potássica não interage com alimentos ou outros medicamentos que você possa estar tomando.
· A pressão sanguínea pode ser reduzida por um destes medicamentos ou uma destas classes de medicamentos: antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, baclofeno e amifostina; - medicamentos que retêm potássio ou podem aumentar os seus níveis [por exemplo, suplementos de potássio, substitutos do sal da dieta que contêm potássio, medicamentos poupadores de potássio como alguns diuréticos (amilorida, triantereno e espironolactona), heparina ou produtos que contenham trimetoprima]; - anti-inflamatórios não esteroidais tais como indometacina, incluindo inibidores da COX-2 (medicamentos que reduzem a inflamação e podem ser utilizados no auxílio do alívio da dor), porque podem reduzir o efeito de losartana potássica na diminuição da pressão sanguínea. 
· Seu médico pode ter que mudar a dose que você está utilizando e/ou tomar outras precauções se você estiver tomando um inibidor da ECA ou alisquireno
· Medicamentos que contêm lítio (um medicamento usado para o tratamento de certos tipos de depressão) não devem ser utilizados juntamente com losartana potássica sem a supervisão cuidadosa do seu médico. foram relatadas alterações séricas do lítio, incluindo casos de toxicidade, durante a administração concomitante com antagonistas dos receptores de angiotensina II, grupo no qual estão incluídos fármacos como a valsartana, losartana e irbesartana. A mesma informação está associada ao uso de lítio em conjunto com inibidores da ECA. O risco é aumentado em pacientes idosos ou que apresentam fatores de risco, tais como restrição de sódio, insuficiência renal, insuficiência cardíaca congestiva ou desidratação.
Clopidogrel
· Antiplaquetário antagonista do receptor de adenosina (P2Y12): inibem a agregação plaquetária induzida por ADP através de inibição irreversível dos receptores P2Y12, com os quais se ligam através de uma ponte dissulfeto
· É um pró-fármaco e é convertido no seu metabólito sulfidril ativo pelas enzimas CYP no fígado, incluindo a CYP2C19. 
· Os pacientes com alelos variantes de CYP2C19 (metabolizadores lentos) apresentam risco maior de insucesso terapêutico. Existe um potencial para interação com outros fármacos, como o omeprazol, que é metabolizado pelo CYP2C19, e, por esse motivo, a bula atual não recomenda a utilização do clopidogrel juntamente com inibidores da bomba de prótons.
· Como qualquer outro medicamento com ação antiplaquetária, clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de ferimento, cirurgia (inclusive dentária) ou doenças (como úlcera péptica ou qualquer outra doença capaz de causar sangramento), e em pacientes que estejam recebendo tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs).
· O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela caso você tenha lesões com propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular). Os medicamentos que podem induzir lesões gastrintestinais (como ácido acetilsalicílico - AAS e anti-inflamatórios não esteroidais-AINEs) devem ser usados com cautela se você estiver tomando clopidogrel. É possível que demore mais que o usual para parar o sangramento quando você tomar clopidogrel sozinho ou em combinação com AAS
· Trombolíticos (medicamentos usados para inibir a coagulação sanguínea): a segurança do uso em associação de clopidogrel, trombolíticos e heparina foi estudada em pacientes com IM. A incidência de hemorragias clinicamente significativas foi similar àquela observada quando foram administrados trombolíticos associados com heparina e AAS. 
· Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa (medicamentos usados para inibir a coagulação sanguínea): como há a possibilidade de interação entre clopidogrel e osinibidores da glicoproteína IIb/IIIa, a utilização em associação desses dois produtos deve ser feita com cautela. 
· Anticoagulantes injetáveis (como por exemplo, a heparina): como há uma possibilidade de interação entre o clopidogrel e a heparina, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado. Anticoagulante oral: devido ao risco aumentado de sangramento o uso em associação de varfarina e clopidogrel necessita ser avaliado com cautela. Ácido acetilsalicílico (AAS): devido a uma possível interação entre o clopidogrel e o AAS, o uso em associação desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto a associação de clopidogrel e AAS (75 – 325 mg uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano. Anti-inflamatórios não esteroidais - AINEs (medicamentos que tratam asinflamações): o uso deAINEs e clopidogrel em associação deve ser feito com cautela. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): como estes medicamentos afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina deve ser realizada com cautela. Outras terapias concomitantes: uma vez que clopidogrel produz um metabólito ativo através da enzima CYP2C19 (enzima do fígado), seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima resulte na diminuição do nível do metabólito ativo de clopidogrel. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da enzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol e esomeprazol) é desaconselhado. Caso um inibidor de bomba de próton seja usado concomitantemente ao clopidogrel, considerar o uso de um com menos atividade inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.
· uma vez que clopidogrel produz um metabólito ativo através da enzima CYP2C19 (enzima do fígado), seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima resulte na diminuição do nível do metabólito ativo de clopidogrel. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da enzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol e esomeprazol) é desaconselhado. Caso um inibidor de bomba de próton seja usado concomitantemente ao clopidogrel, considerar o uso de um com menos atividade inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol
Ácido acetilsalicílico
· anti-inflamatório, hoje em dia é pouco utilizada com esse propósito, tendo sido suplantada por outros AINEs mais bem tolerados. Atualmente, além do seu uso disseminado como um medicamento de venda livre, seu uso clínico é sobretudo como um fármaco cardiovascular, dada sua capacidade de causar uma prolongada inibição da COX-1 plaquetária e, portanto, reduzir sua agregação
· Enquato a inibição da função plaquetária é uma característica da maioria dos AINEs, o efeito da aspirina é mais duradouro. Isso ocorre porque a aspirina acetila de forma irreversível as enzimas COX, e enquanto essas proteínas podem ser substituídas em quase todas as células, as plaquetas, como não têm núcleo, não são capazes de realizar a síntese proteica de novo, permanecendo inativadas pelo seu tempo de vida (cerca de 10 dias). À medida que umafração de plaquetas é substituída dia a dia na medula óssea, sua inibição gradualmente diminui.
· Interações:
-A aspirina pode causar um aumento potencialmente perigoso do efeito da varfarina, em parte devido ao deslocamento desta última dos pontos de ligação das proteínas plasmáticas (Cap. 56), aumentando a sua concentração efetiva, e, em parte, porque seu efeito sobre plaquetas interfere com a homeostase (Cap. 24). A aspirina também antagoniza o efeito de alguns agentes anti-hipertensivos e uricosúricos, como a probenecida e a sulfimpirazona. Como a aspirina em baixas doses pode, por si só, reduzir a eliminação de uratos (Cap. 29), esta não deve ser usada na gota.
-Os salicilatos deslocam de sua ligação proteica a sulfolinureia, penicilina, tiroxina, tri-iodotironina, fenitoína e naproxeno, potencializando seus efeitos. Os salicilatos potencializam o efeito dos anticoagulantes orais e de probenecida. 
-Não é recomendado o uso prolongado e simultâneo de paracetamol, pois aumenta o risco de nefropatia. 
-Os acidificantes urinários (ácido ascórbico, fosfato sódico ou potássico, cloreto de amônio) dão lugar a maiores concentrações plasmáticas de salicilato, por diminuir sua excreção. 
-Os glicocorticoides aumentam a excreção de salicilato e, portanto, a dose deverá ser adequada. 
-O uso simultâneo com outros analgésicos anti-inflamatórios não esteroides pode aumentar o risco de hemorragias devido à inibição adicional da agregação plaquetária. 
-INTERAÇÕES ALIMENTARES A ingestão concomitante de álcool pode aumentar a hemorragia gastrintestinal devido à irritação pelo ácido acetilsalicílico. O álcool também pode potencializar o aumento do tempo de sangramento, induzido pelo ácido acetilsalicílico.
 Diclofenaco
Anti-hipertensivos, betabloqueadores e diuréticos: AINEs podem reduzir o efeito de anti-hipertensivos, como inibidores da ECA, betabloqueadores e diuréticos. Diuréticos também podem aumentar o efeito tóxico para os rins dos AINEs.
Lítio: AINEs podem diminuir a eliminação do lítio.
Metotrexato: AINEs podem reduzir a eliminação de metotrexato.
Anticoagulantes: AINEs podem aumentar os efeitos de anticoagulantes (ex.: varfarina).
Agentes anti-plaquetários e inibidores seletivos de reabsorção de serotonina: Aumentam o risco de hemorragia gastrintestinal quando são administrados concomitante com AINEs.
Aminoglicosídeos: AINEs podem diminuir a excreção de aminoglicosídeos.
Ácido acetilsalicílico: Assim como outros AINEs, geralmente não se recomenda a administração concomitante de ibuprofeno e ácido acetilsalicílico devido à possibilidade de aumento dos efeitos adversos.
Glicosídeos cardíacos: AINEs podem piorar a insuficiência do coração, reduzir a taxa de função dos rins e aumentar os níveis plasmáticos de glicosídeos cardiotônicos.
Colestiramina: A administração concomitante de ibuprofeno e colestiramina pode reduzir a absorção de ibuprofeno no trato gastrintestinal. No entanto, a sua significância clínica é desconhecida.
Ciclosporina: Pode ocorrer aumento do risco de efeito tóxico para os rins quando houver administração concomitante com AINEs.
Corticosteroides: Pode ocorrer aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrintestinal quando houver administração concomitante com AINEs.
Inibidores de COX-2 e outros AINEs: O uso concomitante de outros AINEs, incluindo inibidores seletivos de ciclooxigenase 2, deve ser evitado devido aos potenciais efeitos aditivos.
Extratos herbáceos: Ginkgo biloba pode potencializar o risco de hemorragia quando administrado concomitantemente com AINEs.
Antibióticos do grupo quinolona: Pacientes ingerindo AINEs e quinolonas podem ter um maior risco de desenvolver convulsões.
Sulfonilureias: Os AINEs podem potencializar os efeitos das sulfonilureias. Houve raros relatos de hipoglicemia em pacientes que utilizam sulfoniluréia e que receberam ibuprofeno.
Tacrolimus: Existe um possível risco de efeito tóxico para os rins quando AINEs e tacrolimus são administrados concomitantemente.
Zidovudina: Há um aumento no risco de efeito tóxico no sangue quando AINEs e zidovudina são administradas concomitantemente.
Inibidores da enzima CYP2C9: A administração de ibuprofeno com inibidores da enzima CYP2C9 (ex.: fluconazol) pode aumentar a exposição de ibuprofeno.
Fluconazol
cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo Torsade de Pointes, em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado concluiu que o tratamento concomitante com fluconazol 200mg uma vez ao dia e 20mg de cisaprida quatro vezes por dia produziu um aumento significante nos níveis plasmáticos de cisaprida e no prolongamento do intervalo QTc. A coadministração de fluconazol e cisaprida é contraindicada em pacientes recebendo fluconazol (vide item 4. Contraindicações). 
terfenadina: foram realizados estudos de interação devido à ocorrência de disritmias cardíacas sérias secundárias ao prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo antifúngicos azólicos juntamente com terfenadina. Um estudo na dose diária de 200mg de fluconazol não conseguiu demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Um outro estudo na dose diária de 400 mg e 800mg de fluconazol demonstrou que fluconazol tomado em doses de 400mg/dia ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando tomada concomitantemente. O uso combinado de fluconazol em doses de 400mg ou mais com terfenadina é contraindicado (vide item 4. Contraindicações). A coadministração de fluconazol em doses menores que 400 mg/dia com terfenadina deve ser monitorada cuidadosamente. 
astemizol: a administração concomitante de fluconazol com astemizol pode reduzir o clearance de astemizol. As concentrações plasmáticas aumentadas de astemizol resultantes podem levar ao prolongamento do intervalo QT e raras ocorrências de Torsade de Pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é contraindicada (vide item 4. Contraindicações). 
pimozida: apesar de não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com pimozida pode resultar em inibição do metabolismo de pimozida. Concentrações plasmáticas aumentadas de pimozida podem levar a um prolongamento do intervalo QT e a raras ocorrências de Torsade de Pointes. A coadministração de fluconazol e pimozida é contraindicada (vide item 4. Contraindicações). 
quinidina: embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com a quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado com prolongamento do intervalo QT e a ocorrências raras de Torsade de Pointes. A administração concomitante de fluconazol e quinidina é contraindicada 
eritromicina: o uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, Torsade de Pointes) e, consequentemente, morte cardíaca súbita. Esta combinação deve ser evitada
O fluconazol é um inibidor moderado das isoenzimas 2C9 e 3A4 do citocromo P450 (CYP). O fluconazol também é um inibidor da isoenzima CYP2C19. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo, existe um risco de aumento das concentrações plasmáticas de outros compostos metabolizados pela CYP2C9, pela CYP2C19 e pela CYP3A4 que sejam coadministrados com o fluconazol
alfentanila: um estudo observou uma redução do clearance e do volume de distribuição, bem como um prolongamento do t1/2 da alfentanila após tratamento concomitante com fluconazol. Um possível mecanismo de ação é a inibição da CYP3A4 pelo fluconazol.
amitriptilina, nortriptilina: o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5-nortriptilina e/ou Samitriptilina podem ser determinadas no início do tratamento combinado e após 1 semana
anfotericina B: a administração concomitante de fluconazol e anfotericina B em camundongos infectados normais e em camundongos imunodeprimidos apresentou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica por Candida albicans, nenhuma interação na infecçãointracraniana com Cryptococcus neoformans e antagonismo dos dois fármacos na infecção sistêmica com Aspergillus fumigatus. O significado clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.
anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de protrombina (12%) após a administração de varfarina em voluntários sadios do sexo masculino. Durante o período pós-comercialização, assim como outros antifúngicos azólicos, foram relatados eventos hemorrágicos (hematoma, epistaxe, sangramento gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no tempo de protrombina em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo de protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do tipo cumarínicos ou indandiona deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário ajuste de dose desses anticoagulantes.
azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18 voluntários saudáveis avaliou os efeitos da azitromicina, 1.200mg em dose única oral, sobre a farmacocinética de fluconazol, 800mg em dose única oral, assim como os efeitos de fluconazol sobre a farmacocinética de azitromicina
benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o fluconazol resultou em um aumento substancial na concentração e nos efeitos psicomotores do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais pronunciado após administração oral de fluconazol quando comparado à administração intravenosa. Se pacientes tratados com fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante com um benzodiazepínico, deve ser considerada uma diminuição na dose do benzodiazepínico e os pacientes devem ser apropriadamente monitorados.
carbamazepina: o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% na carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolvimento de toxicidade da carbamazepina. Podem ser necessários ajustes da dose da carbamazepina dependendo de determinações da concentração/efeito.
bloqueadores do canal de cálcio: determinados antagonistas de canal de cálcio di-hidropiridínicos (nifedipino, isradipino, anlodipino, verapamil e felodipino) são metabolizados pela CYP3A4. O fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica dos antagonistas do canal de cálcio. É recomendado o monitoramento frequente de eventos adversos.
celecoxibe: durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e celecoxibe (200 mg) a Cmáx e a AUC de celecoxibe aumentaram em 68% e 134%, respectivamente. Pode ser necessária a metade da dose de celecoxibe quando combinado com fluconazol.
ciclosporina: o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da ciclosporina. Esta combinação pode ser usada reduzindo a dose da ciclosporina, dependendo da concentração da ciclosporina.
halofantrina: o fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito inibitório sobre a CYP3A4.
inibidores da HMG-CoA redutase: o risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando fluconazol é coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina e a sinvastatina ou pela CYP2C9, como a fluvastatina.
losartana: fluconazol inibe o metabolismo de losartana a seu metabólito ativo (E-31 74), que é responsável pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina II, que ocorre durante o tratamento com losartana
metadona: fluconazol pode aumentar a concentração sérica da metadona
aines: o fluconazol possui o potencial de aumentar a exposição sistêmica de outros medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) que são metabolizados pela CYP2C9 (por exemplo, naproxeno, lomoxicam, meloxicam, diclofenaco).
olaparibe: inibidores moderados de CYP3A4, tais como o fluconazol, aumentam as concentrações plasmáticas de olaparibe
fenitoína: o fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína.
tofacitinibe: a exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é coadministrado com medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e inibição de CYP2C19 (por exemplo, o fluconazol).
tacrolimo: o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado por via oral em até 5 vezes por causa da inibição do metabolismo do tacrolimo pela CYP3A4 no intestino
sirolimo: fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimo presumivelmente por inibição do metabolismo de sirolimo pela CYP3A4 e pela P-glicoproteína
Omeprazol
O omeprazol age por inibição da H+K+ATPase, enzima localizada especificamente na célula parietal do estômago e responsável por uma das etapas finais no mecanismo de produção de ácido a nível gástrico.
Embora em menor proporção que os antagonistas H2, o omeprazol também pode inibir o metabolismo dos fármacos que dependem do citocromo P-450 monooxigenase hepática.
O uso de omeprazol com alguns tipos de medicamentos não é recomendado, mas poderá ser necessário. Nestes casos, seu médico poderá alterar a dose e a frequência dos medicamentos: atazanavir, clorazepato, delavirdine, metotrexato. Muitos medicamentos não devem ser utilizados junto com a alimentação ou com certos tipos de alimentos, pois podem ocorrer algumas alterações. A utilização de álcool e tabaco também pode causar interações com alguns medicamentos.
Anticoagulantes, cumarina ou derivados da indandiona; 
- Diazepam, fenitoína e varfarina (medicamentos metabolizados por oxidação hepática) podem ter sua eliminação retardada pelo omeprazol. - Benzodiazepínicos, ciclosporinas ou dissulfiram;
 - Depressores da medula óssea (a administração concomitante pode aumentar os efeitos leucopênicos e/ou trombocitopênicos de ambas as medicações, se necessário o uso concomitante, devem ser considerados os efeitos tóxicos); 
- Estudos de interação de omeprazol com outros fármacos indicaram que não há influência sobre outros fármacos como cafeína, fenacetina, teofilina, piroxicam, diclofenaco, naproxeno, propranolol, metoprolol, etanol, ciclosporina, lidocaína, quinidina, estradiol, eritromicina e budesonida. 
- Durante o tratamento concomitante de omeprazol e claritomicina, foi observado aumento nas concentrações plasmáticas de ambas as substâncias, mas não houve interação com o metronidazol ou a amoxicilina. 
As combinações contendo algumas das seguintes medicações, dependendo das quantidades presentes, podem causar alterações, devido ao aumento do pH gastrintestinal pelo omeprazol, podendo resultar na redução da absorção dos seguintes fármacos: 
- Ésteres de ampicilinas; 
- Sais de ferro; 
- Itraconazol e cetoconazol