INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS - explicação e exemplos

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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS 
 
− O FÁRMACO é administrado por uma via no seu sítio 
de administração, é absorvido, cai na circulação 
sistêmica, é biotransformado e é distribuído para os 
tecidos ou é excretado 
− O fármaco pode ir todo, em parte ou nada para o 
processo de biotransformação, dependendo da via em 
que é administrado 
 
 
ABSORÇÃO 
FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO 
RELACIONADOS COM A DROGA 
− Propriedades físico-químicas 
− Solubilidade (forma farmacêutica) 
− Lipossolubilidade (coeficiente de partição O/A) 
− Tamanho da molécula 
− pKa da droga – grau de ionização 
PKA DA DROGA (GRAU DE IONIZAÇÃO) 
− A característica ácido ou base do fármaco é intrínseca 
a ele e não muda 
− pKa é o pH em que a droga está 50% ionizada e 50% 
não ionizada 
 
− Quando um ácido fraco é protonado, ele está na sua 
forma neutra 
− Quando uma base é protonada, está na sua forma 
ionizada 
− Por isso, para ficar mais claro o entendimento, a 
equação de HH foi dividida em 2: uma para ácidos 
fracos e outra para bases fracas 
 
− Se há substâncias que alteram o pH do meio, isso vai 
impactar no grau de ionização das moléculas, seja 
ácido ou básico 
• Se altera o pH do estomago, por exemplo, ou de 
outros sítios, com certeza vai haver impacto na 
absorção de outras drogas 
• Assim, remédios antiácido podem alterar 
absorção de outros fármacos. Nem sempre isso 
vai ser clinicamente relevante → a prática vai 
mostrar 
COMO SE DÁ A INTERAÇÃO 
FARMACOCINÉTICA? 
− Alteram o pH intestinal: assim os fármacos que são 
absorvidos no intestino, predominantemente, sofrem 
alteração 
• Após a ingestão de alimentos, o pH do 
estômago aumenta → pode afetar a 
desintegração das cápsulas, drágeas ou 
comprimidos 
• Omeprazol e antiácidos também alteram pH e 
modificam a absorção de fármacos 
− Adsorção, quelação, complexação: exemplos: 
• 
Mg(OH)2 e Al(OH)3 e suplementação com Fe 
também pode gerar essa complexação e 
diminuir a absorção de drogas. Deve-se esperar 
cerca de 2 horas após ingestão dessas 
substâncias para se administrar o fármaco 
• 
OBS: óleo mineral não é absorvido / óleo 
vegetal é 
• 
O carvão ativado consegue se ligar a muitas 
drogas e pode ser usado em casos de 
intoxicação via oral recente, para impedir a 
absorção do fármaco, a partir da complexação 
do carvão nele 
− Alteração da motilidade intestinal: aceleração ou 
diminuição da motilidade altera o tempo em que o 
fármaco permanece no seu local de absorção 
• Metoclopramida (plasil), domperidona → 
aumentam a velocidade de esvaziamento 
gástrico (aumenta velocidade de absorção de 
várias classes de drogas) 
• Analgésicos opióides → Absorção mais lenta 
• Levodopa e penicilina são degradadas no 
estômago → maior permanência implica em 
menor disponibilidade 
− Interações com o Cit P450 intestinal: inibição ou 
indução enzimática pode alterar a biotransformação e 
absorção 
 
 
 
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO 
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
− Os fármacos usam proteínas plasmáticas para serem 
transportados e a fração livre é a que consegue cruzar 
as barreiras biológicas e chegar aos tecidos 
− As drogas podem se ligar com maior ou menor 
afinidade nessas proteínas 
− Muitos fármacos envolvem competição na ligação à 
proteínas plasmáticas 
• Em geral substâncias ativas ácidas se ligam às 
proteínas plasmáticas e deslocam outros 
fármacos. Se há 2 fármacos que se ligam à 
mesma proteína plasmática, vai haver 
competição. O fármaco A que tem maior 
afinidade de ligação pela proteína vai conseguir 
se ligar mais a ela e deslocar o fármaco B, 
fazendo com que aumente sua porção livre, se 
distribuindo mais rápido (pode provocar efeito 
mais intenso e mais curto, em vez de mais lento 
e menos intenso) 
• Fenilbutazona, oxifenbuzatona, sulfisoxazol, 
clofibrato e azapropazona deslocam os 
anticoagulantes orais 
• Fenilbutazona, oxifenbutazona, salicilatos e 
sulfonamídicos deslocam os hipoglicemiantes 
orais (deslocamento de hipoglicemiantes pode 
favorecer picos de hipoglicemia no paciente) 
• Se os fármacos A e B se ligam a sítios diferentes 
na mesma proteína, eles não vão se deslocar 
− A competição por locais de ligação não ocorre apenas 
entre fármacos, mas também entre fármacos e 
ligantes endógenos 
• Um exemplo de grande importância clínica é o 
deslocamento de bilirrubina por fármacos 
ácidos como as sulfonamidas 
 
OUTROS 
− Fluxo sanguíneo 
− Diferença de pH nos diferentes compartimentos 
− Permeabilidade capilar 
− Propriedades físico-químicas do fármaco 
• Lipossolubilidade 
• Afinidade química por algum componente 
celular 
• Ex. Pb → osso (sítio de armazenamento) 
− Presença de “barreiras biológicas” protegendo algum 
órgão 
• Barreira hemato-encefálica: células endoteliais 
justapostas, revestindo capilares por 
prolongamentos de astrócitos. Tem presença 
de glicoproteína P 
− Barreira hemato-placentária 
• Até 6 camadas celulares e tem enzimas e 
glicoproteína P 
− Barreira hemato-epididimária 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Droga → biotransformação → metabólito 
− Os dois processos mais importantes são indução e 
inibição enzimática 
− INDUÇÃO ENZIMÁTICA – aumenta a tx de 
síntese/atividade ou diminui a tx de degradação 
dessas enzimas 
• ↑ taxa de síntese ou ↓taxa de degradação 
• É mais relevante quando atinge o sistema 
microssomal hepático – enzima P450 
✓ Essas enzimas são dependentes da fase 1 
de biotransformação 
• Isoforma-dependente → tem fármacos que 
inibem mais uma ou outra CYP 
• Reversível 
• Fenobarbital, carbamazepina, etc 
• Se há indução enzimática, há mais 
biotransformação e mais formação de 
metabólito, sobrando menos fármaco original 
para desempenhar sua ação, caso o metabólito 
seja inativo, havendo diminuição dos efeitos. Se 
o metabólito for ativo, haverá exacerbação dos 
efeitos 
• Tem que prestar atenção nas outras terapias 
que o paciente está usando, avaliando possíveis 
efeitos que podem ocorrer 
− INIBIÇÃO ENZIMÁTICA – diminui a ação da enzima ou 
aumenta a taxa de degradação enzimática 
• Sistema microssomal hepático → cimetidina, 
cetoconazol 
• Monoaminooxidase - MAO → antidepressivos 
inibidores da MAO, anfetamina 
• Colinesterase → organofosforados, 
piridostigmina 
• Aldeído desidrogenase → dissulfiram 
• Há inibições reversíveis e irreversíveis (AAS 
inibe COX-1 irreversivelmente, aumentando a 
intensidade do efeito anti-agregante 
plaquetário) 
• A inibição enzimática diminui a metabolização 
dos fármacos, acumulando a droga original, 
aumentando seu efeito, caso o fármaco original 
seja ativo. Caso seu metabólito seja o ativo, o 
efeito irá diminuir 
EXCREÇÃO 
− Alteração na Excreção tubular renal 
• Esse processo depende de transportadores 
específicos. se 2 fármacos dependem do 
mesmo transportador para ser excretado, eles 
vão competir um com o outro. o que tem maior 
afinidade de ligação com os transportadores vai 
ser mais excretado, enquanto o outro irá 
acumular na circulação, aumentando sua meia 
vida, p 
• odendo causar toxicidade 
− Fluxo Sanguíneo renal 
• Aumento do fluxo gera maior excreção dos 
fármacos, pois maior é a taxa de filtração 
glomerular 
• Os AINES reduzem fluxo sanguíneo renal, 
reduzindo a excreção de alguns fármacos, 
principalmente daqueles que são excretados de 
maneira ativa, como o lítio 
− Excreção biliar e ciclo êntero hepático 
• Ex: antibióticos e anticoncepcionais 
− Alteração do PH Urinário 
• A alteração do pH urinário é uma estratégia 
usada para conseguir favorecer a excreção de 
determinados fármacos 
 
 
 
TRAPEAMENTO DE FÁRMACOS 
 
− Urina acida favorece excreção de bases, porque ioniza 
ela e impede sua reabsorção 
− Caso haja intoxicação por bases, como a 
metanfetamina, que é base fraca, pode-se usar 
fármacos que acidificam a urina para promover maior 
eliminação dela 
− Caso haja intoxicação com ácidos, como os 
barbitúricos, pode-se usar fármacos que aumentam o 
pH da urina para 
CICLO ÊNTERO-HEPÁTICO 
− Fármacos já conjugados no fígado,podem ser 
desconjugados pela microbiota intestinal e acaba 
sendo reabsorvido e voltando para o fígado pela veia 
porta, sendo novamente biotransformando e 
redistribuído pelo organismo 
 
EXEMPLOS DE INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS 
LIDOCAÍNA E ADRENALINA. 
− Essa interação é muito frequente para realizar-se 
anestesias locais, uma vez que os anestésicos, como a 
Lidocaína, por si só possuem atividade vasodilatadora. 
Assim, sua captação para o sangue é alta, o que torna 
sua potência muito elevada e reduz a duração da 
anestesia, podendo não durar o tempo necessário. 
Para isso, geralmente se é utilizado a combinação de 
Andrenalina, junto à Lidocaína, para que com sua ação 
vasoconstritora ao interagir com os receptores α-
adrenérgicos, reduza a captação sanguínea, 
aumentando a duração da anestesia e reduzindo o 
risco de intoxicação por anestésicos 
ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS COM ANTIÁCIDOS 
NA FORMA DE GÉIS, COMO HIDRÓXIDO DE 
ALUMÍNIO E HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO 
− Uma interação farmacocinética de sinergismo que 
atua no nível de absorção é após o uso de Ansiolíticos 
e Hipnóticos com antiácidos na forma de géis, como 
Hidróxido de Alumínio e Hidróxido de Magnésio, ou a 
combinação de ambos. Essa interação irá diminuir a 
velocidade de absorção de Ansiolíticos, como 
Diazepam, Alprazolam ou Clordiazepóxido, que 
geralmente são rapidamente absorvidos. A redução 
da absorção se da devido à alcalinização do pH 
gástrico e a consequente formação de precipitados. 
− Essa interação é de suma importância, pois prolonga 
os efeitos dos benzodiazepínicos, podendo, no 
entanto, causar um longo efeito sedativo e 
intoxicação. 
HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO COM HIDRÓXIDO DE 
MAGNÉSIO 
− A associação de Hidróxido de Alumínio com Hidróxido 
de Magnésio é muito comum em antiácidos (Gastrol, 
Estomazil, Gastrobion etc). Sendo que essa associação 
tem um efeito sinérgico por aumentar a neutralização 
do HCl gástrico e os seus efeitos adversos são 
reduzidos, já que o Hidróxido de Alumínio pode causar 
constipação e o Hidróxido de Magnésio pode provocar 
diarreia. Portanto, a associação diminui as chances do 
paciente ter diarreia ou constipação. 
OMEPRAZOL E CLONAZEPAM (RIVOTRIL) 
− Um exemplo de interação farmacocinética é a que 
ocorre entre omeprazol e clonazepam (rivotril). O 
rivotril, quando administrado sozinho é rapidamente 
absorvido, e suas concentrações plasmáticas máximas 
também são alcançadas rapidamente. Já o omeprazol, 
reduz a secreção gástrica, logo diminui o metabolismo 
oxidativo do clonazepam, fazendo com que a sua 
meia-vida de dure mais tempo, logo sua concentração 
no sangue aumenta e consequentemente a 
intensidade da sua ação também aumenta, podendo 
resultar em prolongamento do efeito sedativo e 
ataxia. Esse caso trata de uma interação 
medicamentosa de sinergismo farmacocinético 
envolvendo o processo de absorção. 
− o omeprazol produz uma inibição enzimática e como 
consequência há aumento da concentração dos 
benzodiazepínicos. Daí no caso seria um interação 
farmacocinética na biotransformação 
− O omeprazol é inibidor de algumas enzimas do 
citocromo P450, que são responsáveis por 
biotransformar diversos benzodiazepínicos em 
metabólitos menos ativos, inclusive o clonazepam. 
Segundo a bula do clonazepam, é necessário ter 
atenção aos fármacos que inibem o citocromo P450 
3A, pois esse seria um dos grandes responsáveis pela 
metabolização do clonazepam. 
CONTRACEPTIVOS ORAIS (CO) E ANTIBIÓTICOS 
− O estrógeno e a progesterona são exemplos de 
fármacos que passam pelo ciclo entero-hepático, pois 
os metabólitos inativos formados no fígado são 
levados na bile até o intestino e hidrolisados por 
bactérias da flora intestinal em estrógeno, que é 
reabsorvido e, consequentemente, a concentração de 
estrógeno circulante aumenta. Entretanto, os 
antibióticos, como a penicilina, podem atuar de 2 
formas para diminuir essa reabsorção de estrógeno: 
• 1- Os antibióticos podem destruir bactérias 
presentes na flora que seriam responsáveis pela 
hidrólise do metabólito. Isso diminui a 
reabsorção de estrógeno e, assim, não haverá 
aumento na concentração plasmática do 
hormônio. 
• 2- Os antibióticos podem aumentar a atividade 
das enzimas microssomais citocromo P450 no 
fígado, o que leva ao aumento na 
biotransformação do CO em metabólitos 
inativos. 
− Esses dois processos, quando somados, levam a queda 
da concentração plasmática de estrógenos 
PENICILINA COM A PROBENECIDA 
− A Penicilina é excretada em cerca de 90% por secreção 
tubular renal com uma velocidade de eliminação 
extremamente elevada. 
− Seu uso juntamente com a Probenecida permite que 
ela não seja excretada tão facilmente, uma vez que a 
Probenecida é um fármaco uricosúrico, usado no 
tratamento da gota. A Probenecida inibe os locais de 
transporte ativo tanto para reabsorção quanto para 
secreção de substâncias no túbulo renal proximal. 
Assim, a Penicilina não consegue ser excretada 
normalmente, uma vez que ela depende do transporte 
ativo para sofrer secreção tubular. 
− A Penicilina era administrada com a Probenecida 
normalmente no tratamento para gonorreia, 
entretanto houve desenvolvimento de resistência 
bacteriana da N. gonorrhoea. Na minha visão, é 
interessante observar essa interação, no caso 
pacientes que realizam o tratamento para gota com a 
Probenecida e precisam tomar a Penicilina, pois 
sabemos que é a alergia a Penicilina é muito comum, 
e a dificuldade de excreção desse antibacteriano pode 
agravar ainda mais o quadro de hipersensibilidade. 
 PITOLISANT E A DIGOXINA 
− Ela configura um Antagonismo de Biotransformação, 
ao passo que o Pitolisant diminui a meia-vida da 
digoxina, por meio da indução das enzimas CYP3A4 e 
CYP2B6, alterando o processo de metabolização e 
perfil terapêutico esperado da digoxina. 
INTOXICAÇÃO POR PARACETAMOL 
− O Paracetamol é um AINE comumente utilizado em 
dor e febre. Por ser um medicamento de venda livre a 
utilização dessa substância nem sempre ocorre de 
maneira adequada, aumentando as chances de 
intoxicação. O metabolismo hepático do paracetamol 
promove a formação do metabólito tóxico n-acetil-p-
benzoquinona (NAPQI). No entanto, a glutationa 
hepática se conjuga com esse metabólito tóxico e 
contribui para a sua excreção. O uso em doses 
terapêuticas do paracetamol produz o NAPQI em 
baixa quantidade, portanto a concentração da 
glutationa hepática é suficiente para a detoxificação 
desse metabólito. Em doses tóxicas do paracetamol 
(150mg/kg) há um excesso de formação do 
metabólito, podendo ocasionar a necrose dos 
hepatócitos. 
− A N-Acetilcisteína é o antídoto no caso da intoxicação 
pelo paracetamol, pois esse fármaco é um precursor 
da glutationa, aumentando a conjugação e os níveis de 
excreção do NAPQI. No entanto, o antídoto deve ser 
administrado rapidamente, pois após a instalação da 
necrose a N-acetilcisteína perde a sua eficácia 
ANTIRRETROVIRAL INIBIDOR DA PROTEASE (IP) 
RITONAVIR COM OUTRO IP, FREQUENTEMENTE 
O LOPINAVIR 
− Segundo Golan, o ritonavir é um fármaco que por 
causar efeitos gastrointestinais consideráveis pode 
gerar prejuízos ao tratamento a longo prazo, contudo 
esse fármaco é um excelente inibidor da enzima P450 
3A4, que é responsável por biotransformar outros 
inibidores da protease. Já o lopinavir, quando usado 
em monoterapia, tem prejuízo em seu efeito 
terapêutico por sofrer intenso metabolismo de 
primeira passagem. 
− Dessa maneira, usa-se o o ritonavir em uma 
quantidade inferior aquela que causaria grandes 
repercussões gastrointestinais, mas suficiente para 
inibir a CYP3A4, com isso o lopinavir sofre menor 
biotransformação dessa enzima, possibilitando 
alcançar concentrações terapêuticas. Entendo esse 
processo como um sinergismo farmacocinético (afeta 
biotransformação) por inibição enzimática, que 
suponho ser de potencialização, por reforçar as 
concentrações do lopinavir do organismo, porém 
estou aberto a correções. 
− Esse método é bastante usado na Terapia 
AntirretroviralAltamente Ativa (HAART), em que 
habitualmente se faz uso de inibidores da protease 
somado a fármacos de outras categorias, como 
inibidores não nuncleosídeos da transcriptase reversa 
(INNTR). 
BICARBONATO DE SÓDIO E FÁRMACOS ÁCIDOS 
− O Bicarbonato de Sódio é utilizado, normalmente, 
para tratar sintomas de azia e indigestão, devido à sua 
característica básica. No entanto, também é usado em 
casos de intoxicação, novamente em função de ser um 
sal com característica básica. Desse modo, esse 
fármaco é capaz de alcalinizar a urina e aumentar a 
excreção de medicamentos com características ácidas, 
como os barbitúricos (ex: fenobarbital). essa interação 
representa o trapeamento/aprisionamento de 
fármacos em compartimentos biológicos 
INIBIDORES DA ECA E LÍTIO 
− Inibidores da ECA (enzima conversora da 
angiotensina) como Captopril e Enalapril 
são utilizados em doenças cardiovasculares, como 
hipertensão arterial sistêmica. Interagem com lítio, 
aumentando sua concentração. Isso ocorre pela 
supressão do sistema renina-angiotensina-
aldosterona, com diminuição da concentração de 
sódio no túbulo proximal. O uso de um diurético 
concomitante aumenta os riscos de toxicidade por 
lítio. 
ASPIRINA E A FENILBUTAZONA (ANTI-
INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS) COM A 
VARFARINA (ANTICOAGULANTE). 
− Como exemplo de sinergismo farmacocinético que 
afeta a distribuição temos a interação entre a aspirina 
e a fenilbutazona (anti-inflamatórios não esteroidais) 
com a varfarina (anticoagulante). 
− Medicamentos que têm maior afinidade pelas 
proteínas plasmáticas quando administrados com 
outros, podem ter a ação de deslocadores, elevando a 
concentração sérica do outro, como os anti-
inflamatórios não esteroidais quando associados com 
o varfarina, uma vez que elevam a concentração sérica 
do anticoagulante e aumentam o potencial 
hemorrágico deste medicamento. 
DIURÉTICOS OSMÓTICOS COM O LÍTIO 
− Um ótimo exemplo de interação farmacocinética que 
atua na etapa de excreção são os diuréticos osmóticos 
com o Lítio. 
− O lítio, amplamente usado para tratamento de 
transtorno bipolar, tem sua excreção aumentada por 
meio da redução da reabsorção proximal de sódio 
causada pelos diuréticos osmóticos. Isso irá aumentar 
a excreção renal do lítio, causando a diminuição da sua 
concentração plasmática e possivelmente seu efeito 
terapêutico. 
VARFARINA E ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES 
SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA 
(ISRSS) 
− Um exemplo de interação medicamentosa ocorre no 
uso concomitante de varfarina e antidepressivos 
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina 
(ISRSs) como a fluoxetina. Essa interação ocorre de 
duas formas: 
− a) Na distribuição: A varfarina tem a albumina como 
principal proteína carregadora ligando-se fortemente 
a ela. Os ISRSs, principalmente a fluoxetina, também 
se ligam fortemente a albumina e assim têm a 
capacidade de deslocar a varfarina de sua ligação com 
a albumina, aumentando sua concentração livre e, 
consequentemente, seu efeito anticoagulante. 
− b) Na biotranformação: A varfarina é metabolizada 
por enzimas do citocromo P450, a CYP2C9 transforma 
a S-varfarina em metabólitos inativos e a R-varfarina é 
biotrasformada pela CYP2C19, CYP1A2 e a CYP3A4. Os 
ISRSs são conhecidos inibidores do citocromo P450. A 
fluoxetina possui essa característica inibitória, tendo 
ação principalmente sobre a CYP2C19, CYP2C9 e a 
CYP3A4. Dessa maneira, a fluoxetina atrapalha a 
biotransformação da varfarina aumentando a sua 
meia vida e seu efeito. 
− Visto isso, a varfarina e a fluoxetina apresentam 
sinergismo farmacocinético de potenciação, tanto na 
distribuição, como na biotranformação. Logo, o uso 
concomitante desses medicamentos aumenta o risco 
de hemorragias. 
CICLOSPORINA E ANTIFÚNGICOS DA CLASSE 
DOS AZÓIS 
− A ciclosporina é um fármaco indicado para a 
prevenção da rejeição de enxertos após transplantes 
alogênicos. Assim, o paciente em uso dessa medicação 
está com o sistema imune comprometido, sendo mais 
suscetível a infecções oportunistas, como as causadas 
por fungos, ou bactérias. Os antifúngicos da classe dos 
azóis são inibidores da CYP3A4, estabelecendo uma 
interação medicamentosa por reduzir a metabolização 
da ciclosporina, aumentando significativamente a sua 
concentração sanguínea, por ser metabolizada 
principalmente por essa enzima. O mesmo ocorre com 
o uso concomitante de antibióticos macrolídeos, 
como a eritromicina, que também são potentes 
inibidores da CYP3A4, aumentando o potencial de 
nefrotoxicidade e hepatotoxicidade da ciclosporina, 
sendo necessário um ajuste de dose durante a 
administração concomitante. 
ISONIAZIDA E ANTIÁCIDOS 
− Um exemplo de interação medicamentosa 
farmacocinética que interfere na etapa de absorção 
podemos citar o uso de isoniazida e antiácidos. A 
isoniazida é um dos principais fármacos utilizados no 
tratamento da tuberculose. É uma pré-droga que 
necessita ser ativada pela enzima 
catalase/peroxidase(KatG) do M.tuberculosis, 
consequentemente produzindo radicais reativos de 
oxigênio(superóxido/peróxido de hidrogênio e 
peroxinitrato) e radicais orgânicos que inibem a 
formação de ácido micólico da parede celular, 
causando dano ao DNA e consequentemente a morte 
do bacilo. A administração da isoniazida deve ser 
realizada com estômago vazio e requer um meio ácido 
para sua absorção. Dessa forma, medicamentos que 
aumentam o ph gástrico ( Antiácidos ) retardam a 
absorção da isoniazida diminuindo a sua 
biodisponibilidade. 
METOPROLOL FLUOXETINA/PAROXETINA 
− O uso de metoprolol e fluoxetina/paroxetina constitui 
um exemplo de interação farmacocinética. 
− O metoprolol é um beta-bloqueador cardiosseletivo 
que atua na inibição de receptores adrenérgicos β-1, 
localizados principalmente no coração, sendo 
indicado no tratamento de hipertensão arterial 
sistêmica e cardiopatias isquêmicas. 
− O fármaco é metabolizado extensivamente por 
enzimas do sistema citocromo P450 e dados in 
vivo indicam que cerca de 70% do metabolismo do 
metoprolol dependem da CYP2D6, uma enzima 
altamente polimórfica. Pensando nisso, os níveis 
plasmáticos de metoprolol podem ser influenciados 
por drogas que atuam como indutores ou inibidores 
enzimáticos, como por exemplo a 
fluoxetina/paroxetina. 
− Essas drogas antidepressivas são inibidores seletivos 
de recaptação de serotonina (ISRS) que atuam no 
metabolismo de inúmeras drogas e inibem a CYP2D6. 
Estudos in vitro evidenciaram o potencial efeito 
inibitório dos ISRS sobre a biotransformação do 
metoprolol. Em especial, a fluoxetina e a paroxetina, 
potentes inibidores da CYP2D6, estiveram 
relacionadas a menores níveis de biotransformação do 
fármaco, como é possível observar na tabela abaixo, 
retirada de Belpaire et al (1998). 
− Dessa forma, a potente inibição enzimática da CYP2D6 
pela fluoxetina/paroxetina, reduz o metabolismo do 
metoprolol, levando a concentrações mais altas deste 
beta-bloqueador. Distúrbios de condução, como a 
bradicardia severa, são manifestações da toxicidade 
do metoprolol. 
− Essa interação torna-se particularmente relevante 
quando consideramos que a depressão é muito 
comum em pacientes com doenças cardiovasculares e 
o metoprolol é frequentemente prescrito para 
pacientes com cardiopatia isquêmica, sendo comum 
encontrarmos essa associação na prática clínica. 
OPIÓIDES E ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS. 
 
− Como exemplo de interação medicamentosa 
farmacocinética que afeta a etapa de 
biotransformação tem-se o uso de opióides (como 
codeína) concomitante a antidepressivos tricíclicos. 
Essa interação é considerada desvantajosa, visto que 
diminui a analgesia causada pela codeína. 
Essa diminuição ocorre pois a codeína possui uma 
afinidade muito pequena para receptores opioídes e 
obtém seu efeito analgésico pela biotransformação 
em morfina. Nesse sentido, a enzima CYP 2D6, que 
realiza a O-demetilação da codeína para morfina, tem 
um papel essencial no efeito analgésico do 
medicamento. Contudo,a via dessa enzima é alterada 
por antidepressivos inibidores seletivos da CYP 2D6, 
como a amitriplina. 
DIGOXINA E ERITROMICINA 
− A digoxina é um glicosídeo cardíaco que funciona 
como cardiotônico. Quando administrada por via oral 
possui biodisponibilidade de 75%, pois bactérias da 
microbiota intestinal metabolizam esse fármaco em 
um metabólico inativo. 
− A eritromicina , por sua vez, é um macrolídeo 
bacteriostático, que bloqueia a fase de translocação 
da síntese proteica, na qual a subunidade maior do 
ribossomo “desliza” sobre a menor, para que os tRNA 
mudem de sítio e, com isso, impede várias atividades 
biológicas das bactérias. 
− Ao eliminar parte da microbiota entérica, a 
eritromicina favorece uma maior absorção da 
digoxina, aumentando sua biodisponibilidade e, 
portanto, sua toxicidade. 
− Ao considerar os fatos supracitados nota-se que 
a associação dos dois fármacos caracteriza-se como 
uma interação medicamentosa farmacocinética que 
interfere na fase de absorção.. 
SIBUTRAMINA E FINASTERIDA 
− A associação entre sibutramina e finasterida constitui 
uma interessante interação farmacocinética 
indesejável de sinergismo a nível do processo de 
biotransformação. 
− A sibutramina é um fármaco utilizado no tratamento 
da obesidade. É um inibidor da recaptação de 
serotonina e noradrenalina. 
− A finasterida é um antiandrógeno utilizado no 
tratamento da calvície e, em doses altas, hiperplasia 
prostática benigna. É um inibidor da 5-alfarredutase. 
− Os dois fármacos são metabolizados no fígado pela 
CYP3A4. A finasterida parece ter maior afinidade pela 
enzima, reduzindo a metabolização da sibutramina e, 
dessa forma, aumentando sua concentração e seus 
efeitos farmacológicos. Assim, há um aumento na 
inibição da recaptação da serotonina e noradrenalina 
e há liberação de dopamina na fenda sináptica (o que 
não ocorreria nas doses usuais). 
− Além disso, os dois fármacos possuem alta afinidade 
com proteínas plasmáticas. Ao que parece, a 
sibutramina que sofreu redução de metabolização e 
consequente aumento em sua concentração, desloca 
a finasterida de sua ligação com as proteínas, 
aumentando a fração livre de finasterida e, assim, 
inibindo ainda mais a metabolização da sibutramina. 
ANTICOAGULANTES ANTAGONISTAS DA 
VITAMINA E ANTIBIÓTICOS MACROLÍDEOS, 
COMO ERITROMICINA E CLARITROMICINA, 
− A interação de anticoagulantes antagonistas da 
vitamina K, como femprocumona e varfarina, com 
antibióticos macrolídeos, como eritromicina e 
claritromicina, pode desencadear hemorragias graves. 
Essas hemorragias podem ser causadas pelo fato 
desses macrolídeos inibirem o citocromo P450 3A4, 
importante na biotransformação da femprocumona, 
promovendo o consequente aumento da 
biodisponibilidade desse fármaco e do seu efeito 
anticoagulante. Por outro lado, a azitromicina 
mostrou quase nenhuma interação com as enzimas do 
citocromo P450. 
− A coadministração de antagonistas da 
vitamina K com antibióticos de amplo espectro, como 
amoxicilina (sozinha ou com ácido clavulânico), 
também parece ser determinante no aparecimento de 
hemorragias. No entanto, esse evento não deve ser 
confundido com uma interação farmacocinética, uma 
vez que, apesar de ter o mecanismo desconhecido, 
muito provavelmente se deve a inibição da agregação 
plaquetária causada pela amoxicilina. 
− Outro inibidor da CYP450, a flavonóide 
naringenina, uma substância presente em frutas 
cítricas, pode causar o aumento da biodisponibilidade 
de vários fármacos. Por esse motivo, o consumo de 
frutas e sucos cítricos deve ser evitado em pacientes 
recebendo tratamento com anticoagulantes 
antagonistas da vitamina K, para assim evitar a 
ocorrência de hemorragias. 
 SIDELAFIL E O RITONAVIR 
− Um exemplo de interação medicamentosa 
farmacocinética que atua como biotransformação é a 
interação entre o Sidelafil e o Ritonavir, este último 
causa a inibição do metabolismo do Sidelafil pelo 
CYP3A4. Tanto que, há uma presença acentuada da 
sidelafila nos níveis plasmáticos, devido a uma inibição 
da oxidação da fase I da via metabólica pelas 
isoenzimas do citocromo P450. 
LÍTIO 
− Eurípedes Jóse Ferreira, no auge dos seus 20 anos de 
idade, depois de um surto psicótico com traços 
maníacos, foi diagnosticado pelo seu psiquiatra, Dr. 
(sem doutorado) Marcelo Eurofarma de Melo, com 
Transtorno Bipolar, sendo-lhe informado que essa 
doença era "vitalícia". Com isso, como naquela época 
não haviam muitos estudos científicos (empíricos) na 
área, o salvador da pátria era a monoterapia com o 
famoso Carbonato de Lítio (isso mesmo, aquele metal 
leve da Tabela Periódica), em doses um pouco 
"elevadinhas", uns 1.800 mg por dia, dois 
comprimidos de 450 mg pra acorda, dois pra dormi. 
− Avançando um pouco no tempo, Eurípedes, 
agora com 70 anos de idade, teve melhora de suas 
crises maníacas e depressivas, umas vez que seguiu o 
tratamento à risca nesses últimos 50 anos. Porém, 
com o tempo, ele foi diagnosticado (sentenciado) 
também com mais 2 doenças "vitalícias": Hipertensão 
Arterial (tratada com Hidroclorotiazida, um diurético 
tiazídico) e Artrite Reumatoide (tratada com 
Indometacina, um anti-inflamatório não esteroidal). 
− Em um certo dia, desidratado pelo Verão 
intenso do deserto do Atacama, depois de comer um 
almoço sem graça e sem sal por conta da indicação da 
sua nutricionista para prevenir a pressão alta, 
Eurípedes foi direto ao banheiro: vômito, diarréia, dor 
abdominal, polidpsia; tremores nas mãos e nas 
pernas, frqueza muscular, letargia, vertigem; disartria, 
hiperreflexia, dismetria, edema........... E o pulso ainda 
pulsava !!! 
− O que será que estava acontecendo com o nosso 
protagonista? Já no pronto atendimento, depois de 
colhida a história do paciente e de alguns exames, já 
se lia no prontuário médico: CID 10 - T56.8 Efeito 
tóxico de outros metais. 
− Diante dessa situação, vamos analisar algumas 
interações medicamentosas que podem ter 
contribuido para que Eurípedes se envenenasse com 
aquilo que era pra ser o seu remédio. Todas elas são 
farmacocinéticas sinérgicas e atuam na modificação 
da etapa de excreção do lítio: 
• Indometacina: a Indometacina reduz a excreção 
de lítio provavelmente pela inibição de 
prostaglandinas 
• Hidroclorotiazida: excreção diminuída de lítio 
devido ao aumento da depleção de sódio e da 
absorção tubular de lítio 
• Desidratação: o volume diminuído de água 
dificulta a formação de urina, contribuindo para 
que a intoxicação ocorra 
• Dieta Hipossódica: O lítio compete com o sódio 
pela reabsorção nos túbulos proximais dos rins. 
Assim, quanto menor a quantidade de sódio no 
sangue, maior a reabsorção de lítio 
DIGOXINA E O VERAPAMIL 
− Um exemplo de interação farmacocinética que ocorre 
na fase de excreção é entre a digoxina e o verapamil. 
Ambos os medicamentos são administrados em casos 
de alterações cardíacas, a digoxina para aumentar a 
força de contração e o verapamil para arritmias e eles 
podem ser usados em conjunto em pacientes com 
fibrilações atriais mal controladas. Porém, o verapamil 
desloca a digoxina dos sítios de ligação tecidual e 
reduz a excreção renal dela e, assim, ocorre o 
aumento das concentrações plasmáticas da digoxina 
que, por sua vez, tem uma faixa terapêutica estreita 
entre 1-2,6 nmol/l (RANG & DALE) portanto, nesse 
caso, esse aumento da concentração pode causar 
toxicidade. 
PENICILINAS COM BLOQUEADORES DA 
BETALACTAMASE 
− Um exemplo que acredito que seja de 
biotransformação, mas não relacionado unicamente 
ao nosso corpo é a associação de penicilinas com 
bloqueadores da betalactamase. Algumas bactérias 
possuem a enzima betalactamase, que é responsável 
por destruir os antibióticos betalactamicos (como a 
penicilina). Ao fazer uso de um inibidor da 
betalactamase a hidrólise do antibiótico é impedida e 
sua ação potencializada. 
− Algo que me gerou dúvida foi se essa interaçãopode 
ser classificada como farmacocinética de 
biotransformação, por essa degradação do antibiótico 
betalactâmico acontecer nas bactérias e não em um 
processo fisiológico do corpo humano. 
METOTREXATO E OS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO 
ESTERÓIDES (AINES). 
− Um bom exemplo de interação farmacocinética é 
entre o metotrexato e os anti-inflamatórios não 
esteróides (AINEs). 
− O metotrexato é um fármaco utilizado para o 
tratamento inicial de artrite reumatoide. Ao ser 
administrado concomitantemente à aspirina, um 
AINE, o metotrexato é deslocado de seu sitio de 
ligação na albumina plasmática, reduzindo sua 
biodisponibilidade, o que afeta o processo 
de distribuição desse fármaco. 
− Além disso, ele tem sua excreção prejudicada devido à 
competição de ambos pela secreção tubular, o que 
leva a um aumento sérico do metotrexato. 
ERVA DE SÃO JOÃO COM CONTRACEPTIVOS 
ORAIS 
− Uma interação farmacocinética interessante e 
provavelmente pouco discutida, mas indesejada, é a 
do fitoterápico Erva de São João com contraceptivos 
orais. 
− O medicamento fitoterápico popularmente conhecido 
como Erva de São João, produto à base da 
espécie Hypericum perforatum L., é utilizado para o 
tratamento de depressão leve e moderada e 
ansiedade. Na Europa é líder em prescrição e seu 
consumo, no Brasil, se dá de forma indiscriminada, o 
que faz com que a população negligencie possíveis 
interações do medicamento com outras substâncias 
apenas por ser advindo de uma planta medicinal e de 
uso popular. 
− Dessa forma, no caso de mulheres que utilizam ambos 
os medicamentos, ocorre uma interação de 
antagonismo envolvendo a biotransformação, visto 
que há indução, por parte da Erva de São João, da via 
metabólica envolvendo o citocromo P450, acelerando 
o metabolismo dos contraceptivos orais. Como 
resultado, podem ocorrer sangramentos e falhas no 
anticoncepcional, além de uma possível gravidez 
indesejada. 
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− 
 
CIMETIDINA E PROPANOLOL 
− Cimetidina inibe competitivamente a ação da 
histamina nos receptores H2 das células parietais, 
reduzindo a secreção ácida gástrica durante o dia e em 
condições basais noturnas. Ela atua como inibidora 
enzimática. Esse fármaco também atua como inibidor 
enzimático, inibindo algumas enzimas do citocromo 
P450. Já o propanolol atua inibindo a estimulação 
simpática, causando redução da frequência cardíaca, 
entre outros efeitos. Assim, o uso concomitante de 
cimetidina e propanolol pode levar à bradicardia, pois 
a inibição de enzimas do p450 pela cimetidina 
interfere na biotransformação do propanolol, 
provocando um acúmulo do fármaco no organismo, 
intensificando a inibição do sistema simpático, 
exacerbando a bradicardia. 
ETANOL E ETILENOGLICOL 
− O etanol é utilizado no tratamento de paciente 
intoxicado pelo etilenoglicol (solvente industrial e 
usado como anticongelante), pois, o etilenoglicol é 
biotransformado em ácido oxálico (que causa 
nefrotoxicidade) e outros produtos tóxicos através da 
enzima desdrogenase alcoólica. 
− Assim, administrando o etanol, ocorre a ligação do 
etanol com esta enzima evitando a biotransformação 
do etilenoglicol, o que levaria a formação e deposição 
de cristais de oxalato nos rins, e, a produção de outros 
produtos tóxicos. Dessa forma, há uma interação na 
biotransformação do etilenoglicol.