Síndrome de Cushing

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Síndrome de Cushing
Renata Vale- 79
● Sinais e sintomas causados por uma secreção e/ou exposição prolongado aos glicocorticóides
○ Ex: Pacientes com doenças reumáticas e que utilizam medicamentos com
glicocorticóides durante muito tempo;
○ EX2: Pacientes com alta produção de cortisol.
Hormônios esteróides produzidos pelo córtex da adrenal - Principal: Cortisol!
Fisiologia do cortisol
● Camada fasciculada do córtex da glândula adrenal, que fica acima dos rins, libera
cortisol!
● Fisiologicamente, o cortisol é regulado pelo ciclo circadiano;
○ Pico durante a manhã e redução progressiva durante o dia.
● Dois estímulos para a liberação do cortisol
○ Hipotalâmico
■ CRH, que vai até a adeno-hipófise e estimula a liberação de ACTH;
■ ACTH estimula a produção de cortisol;
■ Cortisol é transportado no sangue pela proteína CBG;
■ Cortisol, por ser esteróide entra direto na célula e vai agir no receptor
intracelular, desencadeando a ação.
● Funções do cortisol
○ Hormônio do alerta, do estresse e da defesa!
○ Hiperglicêmico: ↑ RI - Desvia todo o metabolismo para o produção da
glicose!
■ Promove lipólise periférica e ↑ da gordura visceral;
■ Promove proteólise!
○ Efeitos no controle do humor, na resposta imunológica e no metabolismo de
carboidratos, lipídios e proteico;
○ Metabolismo ósseo: Concentrações altas estão associadas à osteoporose -
Perda de massa óssea;
■ Inibe a absorção de Ca tanto no intestino quanto no rim!
○ Trato gastrointestinal: Excesso pode provocar úlceras!
○ SNC: Excesso pode provocar distúrbios psiquiátricos!
○ Aparelho cardiovascular: ↑ a sensibilidade às catecolaminas ↑ da
vasoconstrição;
■ ↑ função cardíaca e o tônus vascular periférico.
○ Ação mineralocorticóide: Retenção de Na e eliminando K;
○ Excesso causa déficit de crescimento em crianças!
Causas
● Exógena: Uso crônico de corticoides (principal causa);
● Endógena: ACTH dependente;
○ Muito CRH ou ACTH!
○ Central
○ Adenoma Hipofisário produtor de ACTH!
■ Doença de Cushing!
● Microadenoma: 75 a 90% dos casos;
○ Tumor menos que 10 mm.
● 80% dos casos de Síndrome ACTH dependente;
● F: M - 8:1!
○ Mais mulher que homem!
● 20 e 50 anos!
○ Secreção ectópica de ACTH
■ Produção fora da hipófise!
■ 10 a 15% dos casos de síndrome de cushing!
■ Câncer - Principalmente de pulmão!
■ Carcinoma de pequenas células;
■ Carcinoma brônquico;
■ Câncer de vesícula, fígado, ovário e próstata!
○ Secreção ectópica de CRH
■ 1% dos casos de Síndrome de Cushing;
■ Câncer!
● Carcinoma brônquico;
● Carcinoma medular da tireoide;
● Câncer de próstata.
● Endógena: ACTH independente;
○ 20% dos casos de Síndrome de Cushing;
○ Adenomas adrenal: < 3 cm;
○ Carcinomas adrenal: > 6 cm;
■ Carcinomas: secretam androgênios (hiperandrogenismo)
● Alopécia androgênica, ↑ dos pêlos, das acnes, do clítoris!
○ Excesso de cortisol produzido diretamente pela suprarrenal;
■ Feedback negativo: ↓ de ACTH e CRH!
● Síndrome de McCune-Albright
○ Se associa à Síndrome de Cushing!
○ Endocrinopatias hiperfuncionantes;
■ Pode ter acromegalia, hipertireoidismo, hiperprolactinemia!
○ Manchas café com leite;
○ Displasia fibrosa mono ou poliostótica (um ou + ossos)
○ Mutação da proteína G estimulatória (↑ da produção na glândula).
● Complexo de Carney
○ Neoplasia endócrina múltipla familiar;
○ Achados:
■ Hiperpigmentação da pele e mucosas;
■ Mixomas cardíacos e cutâneos;
■ Adenomas hipofisários;
■ Neoplasia testicular;
■ Adenoma ou câncer de tireoide;
■ Cistos ovarianos.
● Hiperplasia adrenal macronodular
○ Estímulo crônico do ACTH;
○ Formação de nódulos adrenais;
○ Nódulos passam a ter produção autônoma de cortisol;
■ Síndrome ACTH independente!
○ Excesso de cortisol inibe o ACTH.
● Síndrome de Cushing iatrogênico
○ Uso prolongado de corticoide;
■ Principal causa de SC!!!!!
○ Oral, venoso, tópico, nasal e colírio;
○ Prednisona > 7,5 mg/dia;
○ Dexametasona > 0,75 mg/dia;
○ Hidrocortisona > 30 mg/dia.
● Pseudo-Cushing
○ Pode mimetizar os achados clínicos da síndrome de Cushing;
○ Hipercortisolismo discreto: CLU (Cortisol Livre Urinário) 2 a 3x o LSN (Limite
Superior da Normalidade);
○ Causas: Doenças psiquiátricas, obesidade, SOP e alcoolismo;
○ Tratamento da doença de base melhora o hipercortisolismo!
● Síndrome de Cushing Cíclica
○ Secreção excessiva de cortisol;
○ Esporádica e recorrente;
○ Períodos de secreção normal;
○ Desafio diagnóstico: exames nos períodos de secreção excessiva!
Manifestações clínicas
● Ganho ponderal/obesidade centrípeta (acúmulo de gordura visceral);
● Estrias violáceas: > 1 cm, no abdômen e flancos;
○ Clássico!
● Fácies em lua cheia;
● Gibosidade dorsal;
○ Acúmulo de gordura na região dorsal;
● Pele fina;
○ Cortisol é proteolítico - Quebra o colágeno da pele!
● Retardo do crescimento em crianças;
● Hematomas: fragilidade capilar;
○ Equimoses!
○ Proteólise!
● Hipertensão arterial.
○ Efeito mineralocorticóide.
● Diabetes mellitus;
○ ↑ RI e estímulo a produção endógena de glicose
● Úlceras no trato gastrointestinal;
● Alterações menstruais;
● Impotência sexual.
○ Cortisol ↓ o eixo gonadotrófico.
● Insônia;
● Alopécia androgênica;
○ Hiperandrogenia - Carcinomas suprarrenais!
● Depressão/labilidade emocional;
● Euforia e psicose;
● Osteopenia/ osteoporose;
● ↓ do HDL;
● ↑ dos TG.
Diagnóstico
● Confirmação da secreção excessiva de cortisol;
○ Primeira coisa a se fazer;
○ Exames de rastreamento!
■ Cortisol livre urinário em urina de 24h;
● Quantidade de cortisol que circulou no sangue durante as 24h;
● Avalia cortisol livre e não o total!
○ O que pode comprometer o total:
■ Uso de anticoncepcional oral;
● Primeira passagem hepática ↑CBG.
● Não sofre influência de condições que alterem os níveis de CBG;
● +: > 3x o LSN;
● Deve ser repetido em 3 ocasiões!
■ Teste de supressão com baixas doses de dexametasona
● 1 mg de dexa às 23h;
○ Espera-se que iniba a produção de ACTH;
○ Feedback negativo: Inibe a produção de cortisol!
● Dosagem do cortisol às 8h;
○ Normal: baixo!
○ Níveis < 1,8 ug/dl exclui o diagnóstico.
■ Cortisol à meia noite: sérico ou salivar.
● Perdem a secreção pulsátil;
● Níveis altos a meia noite - Cushing;
● Indivíduos sem Cushing: cortisol sérico < 1,8 ug/dl;
● Maioria com Cushing possui níveis séricos > 5 a 7,5 ug/dl
● Salivar mais usado.
○ Avalia a fração livre;
○ Maior conforto e indolor;
○ Pode ser feito ambulatorialmente;
○ +: níveis acima do valor de referência.
● Dosagem do ACTH
○ RNM: Ressonância Nuclear Magnética.
○ ACTH suprimido → TC de abdômen.
■ A procura de adenoma ou carcinoma na suprarrenal
● Potássio
○ Hipocalemia nos casos de SEA (Secreção ectópica de ACTH);
○ Maior liberação de ACTH;
○ Maiores níveis de cortisol;
○ Efeito mineralocorticóide do ACTH!
● Testes funcionais
○ Usados na diferenciação entre DC e SEA;
■ ACTH dependente!
○ Teste de supressão com altas doses de dexa;
■ O adenoma (DC) ainda responde com ↓ do ACTH a altas doses de corticoide;
■ Dosagem de cortisol basal e no final do teste após ingestão de dexa;
■ ↓ > 50% no cortisol: DC;
■ ↓ < 50%: SEA!
○ Teste do CRH;
■ DC responde com ↑ importante do ACTH e cortisol após estímulo com CRH;
■ Não distingue pessoas normais de pessoas com DC;
● Distingue DC e SEA!
■ Elevação no cortisol e ACTH - Doença de Cushing!
○ Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores.
■ Teste de maior precisão para diferenciar DC e SEA;
■ Colocação de cateteres nos seios petrosos;
■ Dosagem do ACTH no seio petroso e na periferia;
● Saber se a produção de ACTH é central ou ectópica.
● Relação ACTH basal central : periférico - 2:1 indica DC;
● Relação ACTH basal central : periférico após estímulo de 3:1 indica
DC;
Tratamento
● Doença de Cushing
○ Cirurgia transesfenoidal;
○ Radioterapia: casos resistentes ou recidivas;
○ Adrenalectomia bilateral (tirar as suprarrenais) persistente ou recidiva após cirurgia e
radioterapia.
■ Reposição crônica dos hormônios suprarrenais!
■ Síndrome de Nelson
● Tumor na hipófise ainda existe e cresce, invadindo as regiões
adjacentes;
● Níveis muito altos de ACTH - 1.000 - 10.000!
● Hiperpigmentaçãocutânea!
● Tratamento cirúrgico;
○ Geralmente não se consegue ressecar o tumor por completo,
por ser muito grande;
● Tumores adrenais
○ ACTH independente;
○ Tratamento cirúrgico;
■ Ao retirar uma glândula hiperfuncionante, a outra vai ficar atrofiada;
● Deficiência dos hormônios suprarrenais.
○ Reposição de glicocorticoide até recuperação da outra
glândula.
● Tratamento medicamentoso
○ Pré-operatório para estabilização clínica do paciente;
■ Diminui a produção até a cirurgia.
○ Pacientes que não obtiveram cura;
○ Recidiva;
○ Inibidores da esteroidogênese
■ Metirapona
● Inibe enzimas (11β-hidroxilase) responsáveis pela secreção de
cortisol;
● EA: insuficiência adrenal.
■ Etomidato
● Inibe a 11β-hidroxilase, 17α-hidroxilase e 17,20-liase;
● Uso limitado, pois é de uso EV (Emergência!);
○ Dose de ataque + manutenção.
● EA: insuficiência adrenal.
■ Cetoconazol
● Inibe enzimas P450: 11β-hidroxilase, 17β-hidroxilase e 17,20-liase e
18-hidroxilase;
● 2x ao dia: 600 - 1200 mg/dia;
● EA: hepatotoxicidade, rash cutâneo, náuseas, vômitos e
hipogonadismo.
○ Pode comprometer os hormônios esteróides.
■ Mitotano
● Bloqueia a clivagem do colesterol e a 11β-hidroxilase;
○ Hormônios esteróides são gerados a partir do colesterol.
● Pode ter efeito adrenolítico persistente, reduzindo o tamanho da
glândula;
● EA: sintomas de tratogastrointestinal e insuficiência adrenal.
○ Neuromoduladores do eixo Hipotálamo-Hipófise
■ Ciproeptadina
● Antagonista da serotonina e histamina;
● Parece reduzir a liberação de CRH;
● EA: sedação e aumento do apetite.
■ Cabergolina
● Tratamento de primeira escolha para hiperprolactinemia;
● Adenomas produtores de ACTH podem ter receptores para
dopamina;
● EA: astenia, tontura e náuseas.
■ Análogos da somatostatina
● Pasireotide
● Adenomas produtores de ACTH podem ter receptores para
somatostatina;
● EA: náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia, hiperglicemia e
colelitíase.