FARMACOLOGIA NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

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Kaysa Suassuna – Medicina | FITS
 FÁRMACOS USADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
 Diz-se que há insuficiência cardíaca quando o débito cardíaco é inadequado ao provimento do oxigênio necessário para o corpo. A insuficiência cardíaca é uma doença progressiva que se caracteriza por redução gradual no desempenho cardíaco, pontuada em muitos casos por episódios de descompensação aguda que frequentemente demandam hospitalização. 
 Portanto, o tratamento é direcionado para duas metas distintas:
· Reduzir ao máximo possível os sintomas e a progressão da doença durante os períodos relativamente estáveis.
· Tratar os episódios agudos de descompensação cardíaca.
 Há dois tipos principais de insuficiência. Cerca de 50% dos pacientes mais jovens apresentam insuficiência sistólica, com redução da ação de bombeamento mecânico (contratilidade) e da fração de ejeção. O grupo remanescente apresenta insuficiência diastólica, na qual o enrijecimento e a perda do relaxamento adequado têm papel importante na redução do enchimento e do débito cardíaco. A fração de ejeção pode estar normal (preservada) na insuficiência diastólica ainda que o volume sistólico esteja muito reduzido. A proporção de pacientes com insuficiência diastólica aumenta com a idade.
Fisiopatologia da insuficiência cardíaca
 A insuficiência cardíaca é uma síndrome com muitas etiologias que pode envolver um ou ambos os ventrículos. O débito cardíaco geralmente está abaixo da faixa de normalidade (insuficiência de “baixo débito”). A disfunção sistólica, com débito cardíaco reduzido e fração de ejeção significativamente reduzida (FE < 45%; normal > 60%), é típica da insuficiência aguda, em especial daquela decorrente de infarto do miocárdio. Com frequência, ocorre disfunção diastólica como resultado da hipertrofia e do enrijecimento do miocárdio, sendo que, embora o débito cardíaco esteja reduzido, a fração de ejeção pode estar normal. Os pacientes com insuficiência cardíaca decorrente de disfunção diastólica geralmente não apresentam resposta ideal ao tratamento com agentes inotrópicos positivos.
 A insuficiência de “alto débito” é uma forma rara de insuficiência cardíaca. Nessa patologia, as demandas do organismo são tão grandes que mesmo o débito cardíaco aumentado é insuficiente. A insuficiência de alto débito pode resultar do hipertireoidismo, beribéri, anemia e shunts (desvios) arteriovenosos. Essa forma de insuficiência responde mal aos fármacos discutidos neste capítulo, devendo ser tratada por meio da correção da causa subjacente. 
 Os principais sinais e sintomas de todos os tipos de insuficiência cardíaca incluem taquicardia, redução da tolerância aos esforços, falta de ar e cardiomegalia. Edema periférico e pulmonar (a congestão da insuficiência cardíaca congestiva) são frequentes, mas não estão sempre presentes. A redução da tolerância aos esforços com fadiga muscular rápida é a principal consequência direta da redução do débito cardíaco. As outras manifestações resultam de tentativas do organismo de compensar o defeito cardíaco intrínseco. A compensação neuro-humoral (extrínseca) envolve dois mecanismos principais– o sistema nervoso simpático e a resposta hormonal de renina-angiotensina-aldosterona – além de vários outros. Nos pacientes com insuficiência cardíaca, parece haver redefinição do reflexo barorreceptor que passa a apresentar menor sensibilidade à pressão arterial. 
 Consequentemente, o estímulo sensorial do barorreceptor para o centro vasomotor é reduzido mesmo em pressões normais; o efluxo simpático é aumentado, e o efluxo parassimpático, diminuído. O aumento do efluxo simpático causa taquicardia, aumento da contratilidade cardíaca e do tônus vascular. O tônus vascular é adicionalmente aumentado pela angiotensina II e pela endotelina, um vasoconstritor potente liberado pelas células do endotélio vascular. A vasoconstrição aumenta a pós-carga, o que reduz ainda mais a fração de ejeção e o débito cardíaco. O resultado é o ciclo vicioso característico da insuficiência cardíaca.
 Os antagonistas neuro-humorais e os vasodilatadores reduzem a mortalidade por insuficiência cardíaca ao interromperem o ciclo e retardarem a espiral para baixo. Após uma exposição relativamente curta a esse estado de maior estimulação simpática, ocorrem alterações infrarreguladoras complexas no sistema efetor β1-adrenoceptor-proteína G cardíaco, que resultam em redução dos efeitos estimuladores. Os receptores β2 não são infrarregulados e podem apresentar maior acoplamento à cascata do 1,4,5-trifosfato de inositol-diacilglicerol (IP3-DAG). Também foi sugerido que os receptores β3 cardíacos (que não parecem ser infrarregulados na insuficiência) sejam mediadores dos efeitos inotrópicos negativos. A ativação β excessiva leva ao extravasamento do cálcio a partir do RS via canais RyR, e contribui para o enrijecimento dos ventrículos e arritmias. A ativação β prolongada também aumenta as caspases, as enzimas responsáveis pela apoptose. A produção aumentada de angiotensina II leva à secreção aumentada de aldosterona (com retenção de sódio e água), ao aumento da pós-carga e à remodelação do coração e dos vasos. Outros hormônios são liberados, inclusive peptídeo natriurético, endotelina e vasopressina. 
 Dentro do coração, foram comprovadas alterações induzidas pela insuficiência no manejo do cálcio no RS pela SERCA e pelo fosfolambano; nos fatores de transcrição que levam a hipertrofia e fibrose; na função mitocondrial, crítica para a produção de energia no coração sobrecarregado; e nos canais iônicos, em especial os de potássio, que facilitam a arritmogênese, causa primária de morte na insuficiência cardíaca. A fosforilação dos canais RyR no RS aumenta e a desfosforilação reduz a liberação de Ca2+. Estudos com animais indicam que a principal enzima responsável pela desfosforilação do RyR, a proteína fosfatase 1  (PP1), encontra-se suprarregulada na insuficiência cardíaca. Essas alterações celulares proporcionam muitos alvos potenciais para futuros fármacos. O mecanismo compensatório intrínseco mais importante é a hipertrofia do miocárdio. O aumento na massa muscular ajuda a manter o desempenho cardíaco.
 Contudo, após o efeito benéfico inicial, a hipertrofia pode causar alterações isquêmicas, comprometer o enchimento diastólico e alterar a geometria ventricular. Remodelamento é o termo aplicado à dilatação (diferente daquela decorrente do estiramento passivo) e outras alterações estruturais que ocorrem no miocárdio estressado. O remodelamento inclui proliferação de células do tecido conectivo, bem como de células miocárdicas anormais com algumas características bioquímicas dos miócitos fetais. Por fim, os miócitos no coração com insuficiência morrem em uma velocidade acelerada por meio da apoptose, deixando os miócitos remanescentes sujeitos a um estresse ainda maior.
Farmacologia básica dos FÁRMACOS usados na insuficiência cardíaca
 Digitálicos
  O principal digitálico, a digoxina, é responsável por aumentar a contração do músculo cardíaco. Em nível molecular, todos os glicosídeos cardíacos úteis do ponto de vista terapêutico inibem a Na+/K+-ATPase, o transportador ligado à membrana e com frequência chamado de bomba de sódio. É provável que essa ação inibitória seja em grande parte responsável pelo efeito terapêutico (inotropismo positivo), bem como pela principal toxicidade do digitálico.
 Os glicosídeos cardíacos aumentam a contração do sarcômero cardíaco ao elevarem a concentração de cálcio livre nas proximidades das proteínas contráteis durante a sístole. O aumento na concentração de cálcio resulta de um processo de duas etapas: primeiro, aumento da concentração de sódio intracelular em razão da inibição da Na+/K+- -ATPase; segundo, relativa redução da expulsão de cálcio da célula pelo transportador de sódio-cálcio, causado pelo aumento no sódio intracelular. O cálcio citoplasmático aumentado é sequestrado pela SERCA no RS para liberação posterior.Bipiridinas
 As bipiridinas aumentam a contratilidade miocárdica ao aumentarem o influxo de cálcio no coração durante o potencial de ação; também podem alterar os movimentos intracelulares do cálcio ao influenciarem o RS. Ademais, elas têm um importante efeito vasodilatador. A inibição da fosfodiesterase resulta em aumento do AMPc e da contratilidade e em vasodilatação. Um importante bipiridina é a milrinona.
OUTROS fármacos INOTRÓPICOS POSITIVOS USADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Beta agonistas
 Disponíveis na forma de ampola são usados com frequência em casos de emergência.
· Dobutamina: O agonista β1-seletivo que tem sido mais amplamente utilizado nos pacientes com insuficiência cardíaca.
· Dopamina: A dopamina também é usada no tratamento da insuficiência cardíaca aguda e pode ser particularmente útil quando há necessidade de elevar a pressão arterial.
Fármacos SEM EFEITOS INOTRÓPICOS POSITIVOS USADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
 Diuréticos
· Furosemida
· Espironolactona
· Hidroclorotiazida
 Os diuréticos, em especial a furosemida, são os fármacos de escolha na insuficiência cardíaca. Eles reduzem a retenção de sal e água, o edema e os sintomas. Eles não têm efeito direto sobre a contratilidade cardíaca; seu principal mecanismo de ação na insuficiência cardíaca é redução da pressão venosa e da pré-carga ventricular. A redução do tamanho cardíaco, que aumenta a eficiência da bomba, é da maior importância na insuficiência sistólica. Na insuficiência cardíaca associada à hipertensão arterial, a redução na pressão arterial também diminui a pós-carga. A espironolactona e a eplerenona, os diuréticos antagonistas da aldosterona, têm o benefício adicional de diminuir a morbidade e a mortalidade nos pacientes com insuficiência cardíaca grave que também recebam inibidores da ECA e outras terapias padronizadas. Um mecanismo que explicaria esse benefício seria a possibilidade, com base em evidência acumuladas, de a aldosterona também causar fibrose miocárdica e vascular e disfunção dos barorreceptores, além de seus efeitos renais.
 Inibidores da ECA
 Os inibidores da ECA, como o captopril são fármacos versáteis reduzem a resistência periférica e, portanto, a pós-carga; também reduzem a retenção de sal e água (ao diminuírem a secreção de aldosterona) e, consequentemente, a pré-carga. A diminuição nos níveis teciduais de angiotensina também reduz a atividade simpática por meio da atenuação dos efeitos pré-sinápticos da angiotensina sobre a liberação de norepinefrina. Por fim, esses fármacos reduzem o processo de remodelamento cardíaco e vascular em longo prazo, um efeito que pode ser responsável pela redução observada na mortalidade e na morbidade 
Bloqueadores do receptor de angiotensina
 Os bloqueadores do receptor AT1 de angiotensina, como a losartana, parecem ter efeitos benéficos similares aos inibidores da ECA, porém mais limitados. Os BRA devem ser considerados em pacientes intolerantes aos inibidores da ECA em razão de tosse incessante.
 Beta- bloqueadores
 Muitos pacientes com insuficiência cardíaca crônica respondem favoravelmente a determinados β-bloqueadores, apesar de esses medicamente serem capazes de desencadear descompensação aguda da função cardíaca. Os ensaios com bisoprolol, carvedilol, metoprolol e nebivolol mostraram redução na mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca grave estável, mas esse efeito não foi percebido com outro b-bloqueador, o bucindolol. 
· A ação benéfica do bloqueio β não está totalmente compreendida, mas entre os mecanismos sugeridos estão: Atenuação dos efeitos colaterais das altas concentrações de catecolaminas (incluindo apoptose);
· Suprarregulação dos receptores β;
· Redução da frequência cardíaca e do remodelamento por meio da inibição da atividade mitogênica das catecolaminas;
 Vasodilatadores
 Os vasodilatadores são efetivos na insuficiência cardíaca aguda por sua ação de redução na pré-carga (por meio de venodilatação), na pós-carga (por meio de dilatação arteriolar) ou em ambas. Algumas evidências sugerem que o uso em longo prazo de hidralazina e dinitrato de isossorbida também pode reduzir a remodelação danosa do coração
Manejo da insuficiência cardíaca crônica
Manejo da insuficiência cardíacaaguda
 A insuficiência cardíaca aguda ocorre com frequência em pacientes com insuficiência crônica. Esses episódios comumente estão associados a esforço aumentado, emoção, ingestão excessiva de sal, falta de adesão à terapia medicamentosa ou aumento da demanda metabólica ocasionado por febre, anemia, etc. Uma causa particularmente comum e importante de insuficiência aguda – com ou sem insuficiência crônica – é o infarto agudo do miocárdio. As medições de pressão arterial, débito cardíaco, índice do trabalho sistólico e pressão capilar pulmonar em cunha são particularmente úteis nos pacientes com infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca aguda.
 Os pacientes com infarto agudo do miocárdio são mais bem tratados com revascularização de emergência, usando angioplastia da coronária e stent, ou agente trombolítico. Mesmo com revascularização, esses pacientes podem evoluir com insuficiência aguda. O tratamento intravenoso é a regra na terapia medicamentosa da insuficiência cardíaca aguda. Entre os diuréticos, a furosemida é o mais comumente utilizado. Dopamina ou dobutamina são agentes inotrópicos positivos com ação de início imediato e curta duração; elas são mais úteis nos pacientes com insuficiência complicada por hipotensão grave. 
 O levosimendano foi aprovado para uso no tratamento da insuficiência aguda na Europa, e os resultados das avaliações comparativas com a dobutamina não foram inferiores. Os vasodilatadores usados em pacientes com descompensação aguda incluem o nitroprusseto, a nitroglicerina e a nesiritida. A redução na pós-carga com frequência melhora a fração de ejeção, mas não foi comprovada melhora na sobrevida. Um pequeno subgrupo de pacientes com insuficiência cardíaca aguda apresenta hiponatremia dilucional, presumivelmente em decorrência da atividade aumentada da vasopressina. Um antagonista do receptor V1a e V2, a conivaptana, está aprovado para tratamento parenteral da hiponatremia euvolêmica. 
 Diversos estudos clínicos indicaram que esse fármaco e os antagonistas V2 correlatos (tolvaptana) têm efeito benéfico em alguns pacientes com insuficiência cardíaca aguda e hiponatremia. Até o momento, os antagonistas da vasopressina não parecem reduzir a mortalidade. Há ensaios clínicos em curso avaliando o ativador da miosina, omecantiv mecarbil.
Caso Clínico de insuficiência cardíaca