Farmacologia colinérgica

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1 FARMACOLOGIA – JULIANA OLIVEIRA 
FARMACOLOGIA COLINÉRGICA 
 Entender as ações muscarínicas e nicotínicas da acetilcolina; 
 Revisar a fisiologia da transmissão colinérgica; 
 Síntese, armazenamento, liberação e degradação de acetilcolina; 
 Agonistas colinérgicos; 
 Anticolinesterásicos; 
 Antagonistas colinérgicos; 
DIVISÃO SIMPÁTICA X DIVISÃO PARASSIMPÁTICA: 
 
Ambas são idênticas até a primeira sinapse, pois possuem um neurônio colinérgico pré-ganglionar, libera a acetilcolina, a qual 
interage com os receptores nicotínicos no gânglio, ativam os neurônios pós-ganglionares e diferente do adrenérgico ele é 
colinérgico. Logo, o neurotransmissor liberado pelo neurônio pós-ganglionar parassimpático é o neurônio colinérgico. 
A acetilcolina liberada vai se ligar à receptores muscarínico ou nicotínicos, ocasionando a ativação da célula-alvo efetora. Os 
receptores muscarínicos tem 5 tipos, já os nicotínicos, que consistem em outro tipo de receptor, existem em 2 tipos. 
 
➔ Sistema colinérgico: 
Tem início com a captura de colina que é o precursor da 
acetilcolina, dentro do neurônio uma enzima chamada de 
colina acetiltransferase faz a junção da molécula de 
colina com a molécula de acetil CoA, dando origem ao 
neurotransmissor acetilcolina. Uma vez formado, esse 
neurotransmissor é envesiculado, produzindo potencial 
de ação, ocasionando a abertura dos canais de cálcio e 
canais de sódio, de forma que com a grande quantidade 
de cálcio as vesículas são mobilizadas para se fundirem à 
membrana e liberarem o neurotransmissor na fenda, 
podendo se ligar aos receptores muscarínicos, que 
são receptores metabotróbicos, ou seja, acoplados a 
proteína G ou os receptores nicotínicos, que são 
receptores ionotrópicos. 
 
Receptores muscarínicos → Receptores acoplados à proteína G, são metabotrópicos. 
Receptores nicotínicos → São canais iônicos e por isso são receptores ionotrópicos. 
 
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Além dessas duas possibilidades de ligação, a acetilcolina pode ser metabolizada, por meio da enzima acetilcolinesterase, a qual 
cliva a acetilcolina em colina e acetato, a colina tem possibilidade de ser recaptada novamente para ser utilizada como produto 
da reação da colina acetiltransferase. 
Obs: A acetilcolina permanece na fenda por cerca de 0,15 milisegundos. 
 
➔ Receptores colinérgicos: 
Tem-se dois grandes grupos, os grupos nicotínicos e os muscarínicos. 
 
▪ Nicotínicos: 
Tem-se dois tipos, os canais iônicos Nm e o Nn, o Nm refere-se aos receptores nicotínicos presentes no músculo, já os Nn 
são aqueles encontrados nos neurônios. Os receptores colinérgicos presentes nas placas motoras são nicotínicos, são 
receptores que quando estimulados provocam uma grande saída de potássio e uma grande entrada de sódio, dando início a 
despolarização, posterior influxo de cálcio e a contração muscular. Isso ocorre em milissegundos, pois, esses receptores são 
ultrarrápidos, de rápida resposta celular. 
 
▪ Muscarínicos: 
Os muscarínicos acoplados à proteína G, ionotrópicos, vão de M1 a M5, as localizações deles estão distribuídas em nosso 
organismo. 
P.ex.: 
I. O coração, no sistema simpático, tem-se receptores B1, no sistema parassimpático tem-se os receptores M2, 
assim, quando são ativados, provoca o oposto do efeito adrenérgico, ocasionando a redução na taxa, na força e 
velocidade de condução do estímulo elétrico. 
II. Tecidos eréteis e glândulas salivares também se tem uma ação oposta, de forma que no efeito adrenérgico tinha-se 
uma contração por A1, no sistema parassimpático tem-se o relaxamento ocasionado pelos receptores M3. 
 
Obs: O M4 e o M5 localizam-se predominantemente no sistema nervoso central, por isso, os receptores muscarínicos que 
importam aqui são os de M1 a M3. 
 
➔ Efeitos farmacológicos dos agonistas colinérgicos: 
SISTEMA CARDIOVASCULAR: 
▪ Efeito ionotrópico negativo ( força de contração cardíaca – M2) 
▪ Efeito cronotrópico negativo ( frequência cardíaca – M2) 
▪ Efeito dromotrópico negativo ( taxa condução nódulos sinoatrial, atrioventricular) – M2 
▪ Vasodilatação (todos os leitos vasculares – M3/NO) 
 
SISTEMA GASTROINTESTINAL: 
▪ Contração do músculo liso do TGI; 
▪ Estimulação da secreção ácida; 
 
SISTEMA GENITOURINÁRIO: 
▪ Contração do músculo destrusor da bexiga urinária; 
▪ Relaxamento dos músculos trígono e esfíncters; 
▪ Contração do músculo liso do epidídimo, ducto deferente, vesícula seminal e próstata; 
 
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▪ Contração do miométrio; 
▪ Envolvimento na proliferação celular da próstata e células de Sertoli e secreção da próstata e epidídimo. 
 
SISTEMA NERVOSO CENTRAL: 
▪ Regulação de funções cognitivas (memória e aprendizagem), comportamental, sensorial e motora; 
▪ Transmissão colinérgica tem importância em várias patologias como Alzheimer, Parkinson, esquizofrenia, depressão, 
entre outras. 
 
OUTROS EFEITOS: 
▪ Pulmão: Broncoconstrição e aumento da secreção traqueobrônquica. 
▪ Glândulas: Aumento da secreção salivar, sudorípara e lacrimal. 
▪ Olho: Contração dos músculos circular e ciliar da íris (acomodação visual); 
 
➔ Divisão da farmacologia colinérgica: 
▪ Os fármacos colinérgicos atuam em receptores muscarínicos ou nicotínicos onde pode-se encontrar agonistas 
muscarínicos e antagonistas muscarínicos. 
▪ Podem atuar nos gânglios, encontrando estimulantes ganglionares e bloqueadores ganglionares. 
▪ Atuam nos receptores nicotínicos e podem bloquear a transmissão neuromuscular, podem ser fármacos não 
despolarizantes, despolarizantes ou inibidores da síntese ou da liberação de acetilcolina. 
▪ Tem-se os intensificadores da transmissão colinérgicas, os quais, são inibidores da colinesterase e estimuladores 
da liberação da acetilcolina. 
 
Agonistas muscarínicos: 
➔ Classificação dos agonistas muscarínicos: 
Drogas de ação direta: 
São moléculas que quando se ligam aos receptores muscarínicos os ativam, intensificando a resposta parassimpática. 
 
Drogas de ação indireta: 
Inibem a ação da acetilcolinesterase, aumentando a resposta parassimpática e, consequentemente, o nível de acetilcolina. 
 
➔ Receptores muscarínicos: 
Toda resposta colinérgica é dependente dos receptores muscarínicos que estão acoplados na proteína G. 
M1, M3 e M5 são receptores excitatórios, são acoplados a proteína Gq, a qual ativa a fosfolipase C, aumentando a produção 
intracelular dos segundos mensageiros como IP3 e DAG, estimulando a abertura dos canais de potássio e consequentemente o 
cálcio intracelular. 
M2 e M4 são inibitórios, acoplados a proteína Gi, fazendo a inibição do adenilatociclase e reduzindo o AMPc de forma que 
haverá uma menor fosforilação de canais de cálcio, reduzindo a entrada de cálcio. Assim, onde tiver M2 e M4, tem-se menos 
cálcio. O M4 é o principal receptor responsável pelo feedback negativo. A diminuição de cálcio no cardiomiócito leva a 
diminuição da contração. 
 
 
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➔ Efeitos dos agonistas muscarínicos: 
EFEITOS CARDIOVASCULARES: 
▪ Diminuição da frequência e do débito cardíaco e vasodilatação generalizada, produzindo queda da pressão. 
 
EFEITOS SOBRE O MÚSCULO LISO: 
▪ Contração e aumento do peristaltismo gastrointestinal. 
▪ Brônquios e bexiga também se contraem. 
 
EFEITOS SOBRE SECREÇÕES SUDORÍPARAS, LACRIMAL, SALIVAR E BRÔNQUICA: 
▪ Provocam a estimulação de glândulas exócrinas. 
 
EFEITOS SOBRE O OLHO: 
▪ Contração do músculo ciliar. 
 
➔ Usos terapêuticos dos agonistas colinérgicos: 
O uso de cada agonista vai depender da afinidade para aquele tipo de receptor muscarínico. 
▪ Betanecol ou urecolina: 
Possui uma alta afinidade com a musculatura lisa do TGI e bexiga, estimulando-os, sendo muito importante e necessário em 
certos quadros neurológicos ou pós cirúrgicos de atonia. 
 
▪ Pilocarpina: 
É usada como colírio para glaucoma, reduzindo a pressão ocular e sendo também importante por via oralpara a xerostomia. 
 
▪ Cevimelina: 
É também importante para a xerostomia, no entanto, provoca menos efeitos colaterais do que a pilocarpina. 
 
▪ Agonistas M1-seletivos: 
Estão em estudos, a fim de tratar a doença de Alzheimer. Descobriu-se até então que esses agonistas reduzem a síntese de B-
amiloide, a qual está diretamente envolvida com a evolução da Alzheimer. 
 
➔ Reações adversas dos agonistas colinérgicos: 
As reações estão relacionadas diretamente com o receptor onde o fármaco está atuando. 
 
➔ Contra-indicações dos agonistas colinérgicos: 
Asma, distúrbios pépticos ácidos, hipotensão e insuficiência coronariana. 
 
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Agonistas indiretos (anticolinesterásicos): 
A nível de resposta intracelular o mecanismo é o mesmo, se o fármaco é um anticolinesterásico, ele vai reduzir a ação da 
acetilcolinesterase, se ele reduz a ação dessa, mais acetilcolina vai se ligar ao receptor M2, promovendo uma maior inativação da 
adenilciclase e AMPc. 
A enzima alvo é a acetilcolinesterase, a qual, cliva a acetilcolina em uma molécula de colina e acetato, assim, uma vez que essa 
enzima agiu, ela foi inativada como neurotransmissora, a partir disso a colina pode ser recaptada e somada à acetil CoA, vai dar 
origem a uma nova acetilcolina. 
A acetilcolinesterase faz parte da família de colinesterases, essa família também é presente no plasma, em tecidos como fígado, 
pele, cérebro, músculo liso, gastrintestinal. Assim, se o fármaco tiver o ester em sua composição, tem uma chance muito grande 
dele ser metabolizado pela butirilcolinesterase, mas nesse caso, fala-se da acetilcolinesterase, a qual tem como principal função a 
regulação da ACh livre nas terminações colinérgicas. 
➔ Efeito dos anticolinesterásicos: 
É um antagonista competitivo, ou seja, bloqueia o sítio de ligação da ACh, assim, ao invés da acetilcolina se ligar ao receptor e 
ser metabolizada ela tem a chance de se ligar novamente ao receptor muscarínico ou nicotínico, prolongando seu efeito. 
 
➔ Estrutura da acetilcolinesterase: 
É uma enzima que está disposta em um complexo interessante. Sua distribuição faz com que se aumente, e muito a capacidade 
de metabolização de acetilcolinesterase. 
 
➔ Sítio ativo da acetilcolinesterase: 
A enzima de acetilcolina precisa entrar no sítio para ser metabolizada, precisando interagir com a região de interação aniônica e 
o sítio de ligação esterásico. 
A molécula de acetilcolina tem um nitrogênio quaternário e com carga positiva, isso é importante porque essa região é uma 
região com carga negativa, assim, provavelmente tem-se asparadina, a qual, em pH fisiológico, encontra-se, majoritariamente, 
ionizado, assim, o nitrogênio tende a interagir com o resíduo da asparadina que é negativo. Além disso, a região de ligação do 
éster tem um resíduo de tirodina, de forma que a sua hidroxila é capaz de realizar uma ponte de hidrogênio com o éster da 
acetilcolina. 
 
Logo, os anticolinesterásicos vão interagir no mesmo local porque são antagonistas competitivos. 
➔ Classificação dos anticolinesterásicos: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Onde está a diferença que confere a um anticolinesterásico a duração de 5 minutos e outro a duração de 100h? 
A afinidade pelo alvo farmacológico, p.ex. o edrofônio permanece ligado a acetilcolinesterado em um curto período de tempo, 
já os organosfosforados permanecem ligados por muito tempo. 
➔ Classificação dos antagonistas quanto à ação: 
▪ Ação curta: 
P.ex. Edrofônio, o qual, liga-se ao sítio aniônico da enzima e é utilizada como finalidade diagnóstica, melhora a força 
muscular na miastenia gravis. 
 
▪ Duração média: 
P.ex. Neostigmina, piridostigmina e fisiostigmina. 
 
▪ Irreversíveis: 
P.ex. Compostos de fósforo pentavalente. 
 
 
 
➔ Acetilcolinesterase e inibidores reversíveis: 
 
 
 
Análogos de fisostigmina: 
▪ Miotina: 
Foram os primeiros a serem descobertos. São suscetíveis a hidrólise química, ou seja, conseguem ser clivadas sem a necessidade 
da acetilcolinesterase, além disso, atravessa a barreira hemato-encefálica, pois, é uma molécula neutra e tem capacidade de 
atravessar a barreira hematoencefálica. 
 
▪ Neostigmina: 
É mais resistente a hidrólise e não é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica. O fato dessa molécula ser mais protegida 
da reação química aumenta a sua meia vida. 
 
Organofosforados: São moléculas que tem uma duração do efeito de até 100 horas e, são conhecidos como pesticida ou gás 
sarin. Existe na forma de gás e está na classe dos gases nervosos. Interagem apenas com o sítio esterásico. 
 
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A hidroxila do sítio do resíduo de serina da região esterásica da acetilcolinesterase interage com o fósforo, assim, tem-se dois 
pares de elétrons sobrando, de forma que o fósforo, no organofosforado, fica carente de elétrons, sendo assim, o oxigênio doa 
esses elétrons para o fósforo formando uma reação covalente, a qual é estável. 
 
▪ Inseticidas: 
Normalmente são organofosforados que ao invés de ter oxigênio em um determinado local, tem-se o enxofre, contudo, nos 
mamífero, ao metabolizar o paration, essa molécula não é capaz de interagir com o nosso resíduo de serina, por isso não são 
tão agressivos para nós, no entanto, os insetos possuem uma enzima que troca o enxofre pelo oxigênio, levando a formação de 
um organofosforados que é letal, levando o inseto a uma crise colinérgica que irá inativar vários mecanismos nela. 
 
➔ Acetilcolinesterase e inibição irreversível: 
Assim, a partir do momento em que o gás sarin ou diflus reage com o sítio esterásico de uma acetilcolinesterase tem-se o 
bloqueio permanente da atividade dela, assim, não terá água que faça com que o resíduo de serina do sítio esterásico se desligue 
do gás sarin ou do diflus, no entanto, tem-se uma molécula química chamada de pralidoxima ou PAM que consegue reagir com 
o fósforo do sarin ou do diflus, assim, o nitrogênio do PAM reage com o fósforo formando um novo composto e desligando o 
S ou o D do sítio esterásico, assim, a acetilcolinesterase fica livre para metabolizar a acetilcolina. 
 
➔ Reativação da colinesterase: 
A presença dos organofosforados, tem-se uma redução da atividade da colinesterase de 100% para menos de 20% em menos de 
1 hora, por isso, quando utilizados nota-se pessoas intoxicadas, com salivação excessiva, que urinaram e defecaram em si, 
insuficiência respiratória, podendo ser reversível com a aplicação do antídoto. 
O pralidoxime é o antídoto para os organofosforados, a região do nitrogênio quaternário interage com a região aniônica do 
colinesterásico deslocando o fosfato ou os elétrons de volta para os resíduos de serina, fornecendo os dois pares de elétrons 
presentes no pralidoxime para o fosfato, com isso, tem-se a retirada do organosfosforado da acetilcolinesterase, estando livre 
para metabolizar uma nova acetilcolina. 
 
 
Uso clínico dos inibidores da acetlcolinesterase: 
São usados no olho, trato gastrointestinal, placa motora e reversão da toxicidade por agentes anticolinérgicos. 
▪ Olho: Sua ação é principalmente para glaucoma. 
 Podendo utilizar fisostigmina ou ecotiofato para ação prolongada. 
▪ TGI: Tem-se o aumento da motilidade no íleo paralítico ou atonia da bexiga. 
 Usa-se a neostigmina ou betanecol. 
▪ Placa motora: Utiliza-se a neostigmina na miastenia grave ou ptose palpebral. 
 Edrofônio no diagnóstico da miastenia grave. 
 Reversão do bloqueio neuromuscular no pós operatório utilizando a neostigmina. 
▪ Reversão da toxicidade por agentes anticolinérgicos: 
Fármacos como atropina e antidepressivos tricíclicos em doses elevadas estão ocasionando a toxicidade em paciente. 
A fisostigmina é preferida pois age no SNC devido a capacidade de perpassar a barreira hematoencefálica. 
 
Um paciente sem miastenia grave tema liberação de acetilcolina na placa motora, essa acetilcolina interage com receptores 
de acetilcolina na placa, normalmente receptores ionotrópicos e nicotínicos que levam ao influxo de íons que promovem a 
contração muscular. O paciente com miastenia grave produz anticorpos anti receptor de acetilcolina, os quais bloqueiam os 
receptores, de forma que se tem menos receptores disponíveis para a acetilcolina se ligar, com isso, tem-se uma menor 
abertura de canais iônicos, menor entrada de íons e, consequentemente, uma menor contração muscular, perdendo essa 
capacidade de controle. 
 
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Quando o paciente toma neostigmina ele restaura o PA atingido e resulta, fisiologicamente, no retorno da força de contração 
muscular. 
 
Inibidores da acetilcolinesterase usado no tratamento das demências: 
▪ Tacrina (não está mais em uso devido a toxicidade hepática); 
▪ Donepezila; 
▪ Rivastigmina; 
▪ Galantamina; 
 
Toxicidade e tratamento com inibidores da AchE: 
▪ Salivação; 
▪ Lacrimejamento; 
▪ Urina; 
▪ Diarréia; 
▪ Êmese; 
Os tratamentos são baseados no antagonismo muscarínico, de forma que o paciente toma uma dose excessiva de um inibidor de 
acetilcolinesterase ou um inibidor irreversível, ele precisa fazer uso de pralidoxima, propina, além disso, precisa de um 
suporte com a ventilação mecânica. 
Antagonistas muscarínicos: 
Atuam bloqueando a ligação da acetilcolina nos seus respectivos receptores. 
➔ Antagonistas colinérgicos: 
Se os antagonistas adrenérgicos apresentam efeitos farmacológicos opostos aos agonistas adrenérgicos, os antagonistas 
colinérgicos também apresentam efeitos opostos aos agonistas colinérgicos. 
▪ Inibição de secreções: Inibição baixa das glândulas lacrimais e salivares, brônquicas e sudoríparas, deixando a pele e a boca 
seca. 
▪ Efeitos sobre a frequência cardíaca: Taquicardia moderada e em doses baixas pode causar bradicardia paradoxal (atropina). 
▪ Efeitos sobre o olho: Dilatação da pupila (midríase) e não responde a luz, cicloplegia que torna a visão comprometida de 
perto. 
▪ Efeitos sobre o TGI: Tem-se uma inibição da motilidade gastrointestinal. 
▪ Efeitos sobre o músculo liso: Provoca o relaxamento da musculatura lisa da árvore brônquica e dos tratos biliares e 
urinário. 
▪ Efeitos sobre o SNC: A atropina produz principalmente efeitos excitatórios no SNC. Em doses baixas, causa leve 
inquietação, em doses altas provocam agitação e desorientação. 
A atropina foi o primeiro antagonista muscarínico, é um alcaloide natural extraído da atropa belladonna, pois, antigamente 
achava-se bonito mulheres com a pupila dilatada, a partir disso outros fármacos foram produzidos como a homatropina e o 
ipratrópio. 
Obs: A escopolamina é o princípio ativo do buscopam. 
Usos clínicos dos agentes antimuscarínicos: 
▪ Respiratório: Reduz a secreção brônquica, usa-se atropina. 
▪ Asma, usa-se ipratrópio, porquê relaxam a musculatura lisa bronquiolar. 
▪ Oftalmológico (midríase – cicloplegia) irite ou atropina. 
▪ Doença de Parkinson usa-se a benztropina; 
▪ Cardiovascular usa-se a atropina. 
▪ Cinetose usa-se a aescopolamina. 
▪ Envenenamento por pesticidas usa-se atropina. 
▪ Evenenamento por cogumelos usa-se atropina. 
▪ Gases dos nervos (Sarin) usa-se atropina. 
▪ Hiperatividade da bexiga: Usa-se o tolterodina, cloreto de tróspio, oxibutina, solifenacina e propantelina, atuam relaxando a 
musculatura da bexiga. 
▪ Bradicardia sinusal: Atropina; 
 
Efeitos adversos de antagonistas colinérgicos: 
Boca seca, taquicardia, visão borrada, dificuldade de micção e baixa motilidade TGI.