Clinica na síndrome de Duchenne/Becker- Genética Médica

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Caroline Nascimento Fernandes
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença genética ligada ao X que
causa fraqueza progressiva e perda de músculo esquelético e miocárdio em meninos
devido à mutação da distrofina. A integridade de cada miócito esquelético e cardíaco
individual é significativamente comprometida sob estresse físico devido à ausência de
distrofina. A destruição progressiva da musculatura sistêmica e do miocárdio faz com que
os pacientes afetados desenvolvam deficiências de múltiplos órgãos, incluindo perda de
deambulação, física imobilidade, escoliose neuromuscular, contratura articular, doença
pulmonar restritiva, apneia obstrutiva do sono e cardiomiopatia. Existem alguns problemas
médicos relacionados ao sistema nervoso central, pois a distrofina também é expressa nos
tecidos neuronais.
A doença grave e progressiva é uma desordem muscular genética que afeta 1 em
3600-9300 nascidos vivos do sexo masculino. Embora os meninos afetados sejam
geralmente normais ao nascer, eles gradualmente apresentam fraqueza e desgaste
muscular, primeiro de músculos dos membros proximais, em seguida, estendendo-se para
os músculos mais distais. No início da adolescência, o sistema motor cria deficiência
intratável com um grau variável de disfunção do sistema de órgãos, incluindo escoliose
neuromuscular, articulação contratura, osteoporose (ortopédica), doença pulmonar restritiva,
infecção respiratória recorrente, apneia obstrutiva do sono, cardiomiopatia, insuficiência
cardíaca (cardíaca), dificuldade de alimentação e problemas psicossociais. Também ocorre
deficiência cognitiva e problemas neuropsicológicos e neurocomportamentais
A distrofina é a segunda maior proteína do corpo que serve como uma parte do
citoesqueleto conectando-se entre o aparelho contrátil e Matriz extracelular. Deficiência total
ou parcial de distrofina resulta em uma perda de integridade física das células musculares,
causando degeneração muscular. Os mecanismos de tratamento para reparação muscular
e regeneração muscular também estão comprometidos nas distrofinopatias. A perda
muscular ocorre quando a velocidade de degeneração excede a de reparo/regeneração de
células musculares esqueléticas; depois, tecido adiposo e fibroso substituem a perda de
células musculares. Embora a mutação esteja localizada dentro do mesmo gene da
distrofina,o fenótipo clínico é variável, dependendo do grau de envolvimento nos músculos
esqueléticos, miocárdio e SNC
A distrofia muscular de Duchenne é uma entidade clínica com completa ausência de
proteína distrofina tanto no músculo esquelético quanto no miocárdio devido à mutação
frameshift e tem o fenômeno clínico mais grave de todos. A distrofia muscular de Duchenne
freqüentemente ocorre denovo sem herança ligada ao X. Parece não haver correlação entre
o tamanho ou locais específicos de exclusão do genótipo e fenótipo clínico ou gravidade do
envolvimento músculo esquelético.
A distrofia muscular de Becker é uma deficiência parcial de distrofina com proteína
distrofina parcialmente funcional e, portanto, tem melhor fenótipo clínico do que DMD. O
envolvimento cardíaco ocorre mais tarde em BMD, mas a deterioração funcional pode ser
mais rápida e progressiva do que DMD, uma vez que começa a mostrar alterações
miopáticas no miocárdio. Cardiomiopatia dilatada familiar ligada ao X(DCM) se apresenta
com disfunção ventricular progressiva e dilatação da câmara sem anormalidade do músculo
esquelético ou envolvimento do SNC; no entanto, o fenótipo cardíaco é extremamente
variável em termos de gravidade e início. A correlação entre genótipo e fenótipo clínico nas
distrofinopatias: DMD, BMD e DCMLX permanecem amplamente imprevisíveis.
A principal característica clínica da DMD é caracterizada por progressiva fraqueza
muscular e definhamento começando no músculo do membro proximal e, em seguida, para
os músculos dos membros distais. Crianças afetadas inicialmente possuem atraso no
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desenvolvimento motor grosso, marcha anormal e dificuldade em subir escadas ou
levantar-se do chão. Eles então, inevitavelmente, ficam presos à cadeira de rodas,
geralmente aos 13 anos.
A imobilidade física acelera a diminuição da densidade óssea e o risco de fratura.
Escoliose neuromuscular e contraturas articulares podem se desenvolver à medida que a
fraqueza muscular piora. Assim, a atenuação do desgaste muscular e prevenção de
deformação esquelética secundária são metas.
Os corticosteróides são conhecidos por preservar a força do esqueleto e músculos,
mas o subjacente mecanismo não é bem compreendido. Recomendações atuais vão de
sugerir o início do tratamento com esteróides logo no momento do diagnóstico, geralmente
por volta dos 4–8 anos de idade. No entanto, a longo prazo as complicações de esteróides
precisam ser monitoradas de perto, incluindo: baixa estatura, puberdade retardada,
obesidade, osteoporose, catarata e depressão ou alteração psicológica. O tratamento com
esteróides também é conhecido por atenuar a progressão da cardiomiopatia [ 24 , 26]
A escoliose neuromuscular é uma complicação frequente na DMD porque os
músculos tronculares enfraquecem, geralmente depois que a deambulação é perdida. A
escoliose pode ser retardada pelo uso adequado de cadeira de rodas ou esteróide. A
correção cirúrgica da escoliose (fusão posterior) pode melhorar a função respiratória,
estabilidade de sentar na cadeira de rodas, prevenção de úlceras de pressão e melhora na
qualidade de vida. No entanto, a validade dos dados publicados sobre os benefícios clínicos
é um tanto limitado. Com base em nossa experiência, a correção cirúrgica da escoliose em
pacientes com DMD melhora significativamente a estabilidade funcional, estabilidade na
cadeira de rodas e qualidade de vida, sem notável complicações. A intervenção anterior é
recomendada enquanto a região lombar ainda está estável e reta para evitar a fusão da
crista ilíaca. Consulta ortopédica anual é garantida se a curva espinhal excede 20 graus.
Outro suporte não invasivo podem ser oferecidos em casos mais leves.
Densidade óssea diminuída, fraqueza muscular significativa e agilidade motora
tornam as fraturas ósseas mais comuns em pacientes com DMD. O uso de esteróides não
mostrou aumentar o risco de fratura. A fixação interna é necessária para fraturas graves de
membros inferiores em pacientes ambulatoriais, considerando que imobilização e gesso são
geralmente suficientes
O estado respiratório na DMD é caracterizado por insuflação ventilatória deficiente,
capacidade diminuída de tosse, aumento da incidência de infecção do trato respiratório e
distúrbios respiratórios do sono. Insuficiência ventilatória devido à fraqueza dos músculos
respiratórios foi responsável pela maior morbidade e mortalidade em pacientes com DMD.
Em particular, a fraqueza do diafragma avança após a perda de deambulação. A progressão
da escoliose neuromuscular pode resultar em perda de volume pulmonar, o que contribui
para a restrição pulmonar. A insuficiência respiratória aguda grave pode ser induzida por
pneumonia ou mesmo uma infecção benigna do trato respiratório superior na DMD como
resultado de secreção retida devido à incapacidade de tossir com eficácia. O treinamento de
tosse de rotina melhora a desobstrução das vias aéreas e reduz a atelectasia, pois os
músculos expiratórios podem ser mais afetados do que os músculos inspiratórios na DMD.
Outras questões críticas incluem o reconhecimento e tratamento de apneia obstrutiva do
sono que não é apenas responsável pelo ronco, como também pelo aumento do cansaço e
sonolência diurnos e dor de cabeça. Aqueles que se queixam desses sintomas devem fazer
polissonografia.
na DMD é heterogênea e provavelmente um resultado da atrofia do miocárdio e da
diminuição da função sistólica secundária a cardiomio progressivo. Embora tratemos
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rotineiramente a cardiomiopatia DMD como DCM, o coração afetadonem sempre mostra
dilatação ventricular. A maioria mostra dimensão ventricular normal com diminuição da
pressão sistólica ou da função diastólica, mas sempre com uma parede ventricular fina.
Assim, não é apropriado para descrever estereotipicamente a cardiomiopatia. Os primeiros
sinais clínicos visíveis de cardiomiopatia são função sistólica diminuída ou repouso
taquicardia sinusal . Danos miocárdicos e fibrose podem preceder visíveis disfunções
ventriculares, que pode ser detectada por ressonância magnética tardia. Atualmente, o
início precoce de Inibidor da ECA antes dos 10 anos é recomendado, como tratamento
precoce demonstrou ser eficaz na atenuação da cardiomiopatia na DMD Vários estudos
indicaram que o corticosteróide é benéfico na preservação da função miocárdica, assim
como no músculo esquelético.
Além dos tecidos musculares, a distrofina também é expressa na retina, rim e
sistema nervoso central (SNC). Por isso, há um aumento da incidência de deficiência
cognitiva, problemas neuropsicológicos e anormalidades neurocomportamentais.
Reconhecimento precoce e completo são necessários porque têm um grande impacto sobre
qualidade de vida, auto-estima e autoconfiança e pode afetar a compreensão e adesão aos
tratamentos médicos Os objetivos essenciais da gestão de DMD são preservar a função do
músculo esquelética, para otimizar o suporte do órgão e para melhorar a qualidade de vida.
Devido ao gerenciamento de suporte melhorado de pacientes com DMD, um a
longevidade melhorou significativamente nas últimas décadas. A média de vida desses
pacientes agora é relatada até o início dos 30 anos. Homens jovens com DMD precisam de
cuidados especializados de adultos. Contudo, a transição de jovens adultos com DMD de
pediátrico para adulto serviço de saúde é um processo complexo, demorado e contínuo. Os
desafios incluem conhecimento limitado das condições iniciais da criança entre os
prestadores de cuidados de adultos, informações fragmentadas e limitadas de serviços
especializados, e o fato de que a transição ocorre quando a progressão da doença está
piorando. Também aumentou estresse sobre os pais idosos, pois são os principais
cuidadores dos pacientes com DMD.
A distrofia muscular de Duchenne causa falência de múltiplos sistemas de órgãos
causada por fraqueza muscular progressiva e perda de peso, incluindo fraqueza
neuromuscular, esquelética (ortopédica), respiratória e cardíaca. Separadamente, certos
problemas relacionados ao SNC são relatados independente da degeneração muscular.
Avanço recente de o atendimento médico melhorou significativamente a expectativa de vida
e a qualidade do cuidado de pacientes com DMD.Assim, é crucial reconhecer e
compreender o subjacente mecanismos da doença para um melhor manejo do paciente.