Doenças Desmielinizantes

Prévia do material em texto

APG 5 S9P1
FIBRAS NERVOSAS MIELÍNICAS
No sistema nervoso periférico, logo após seus segmentos iniciais. cada axônio é circundado por células de Schwann. que se colocam em intervalos ao longo de seu comprimento. Nos axônios motores e na maioria dos sensitivos, essas células formam duas bainhas, a de mielina e de neurilema. Para isso, cada célula de Schwann forma um curto cilindro de mielina. Dentro do qual localiza-se o axônio; o restante da célula fica completamente achatado sobre a mielina, formando a segunda bainha. o neurilema. Essas bainhas interrompem- se em intervalos mais ou menos regulares para cada tipo de fibra. As interrupções são chamadas de nódulos de Ranvier e cada segmento de fibra situado entre eles é denominado internódulo. Cada internódulo compreende a região ocupada por uma célula de Schwann, portanto, cerca de mil células de Schwann podem participar da mielinização de um único axônio. No nível da arborização terminal do axônio, a bainha de mielina desaparece, mas o neurilema continua até às proximidades das terminações nervosas motoras ou sensitivas. As diversas etapas da mielinização no sistema nervoso periférico estão representadas inicialmente em uma das várias células de Schwann que se colocam ao longo dos axônios. Em cada célula de Schwann forma-se um sulco ou goteira que contém o axônio. Segue-se o fechamento dessa goteira, com formação de uma estrutura com dupla membrana chamada mesaxônio. Esse mesaxônio alonga-se e enrola-se ao redor do axônio diversas vezes. O restante da célula de Schwann (citoplasma e núcleo) forma o neurilema. Terminado o processo ao longo de toda a fibra, reconhecem-se os nódulos de Ranvier e os internódulos.
No sistema nervoso central, prolongamentos de oligodendrócitos proveem a bainha de mielina. No entanto, os corpos dessas células ficam a certa distância do axônio, de modo que não há formação de qualquer estrutura semelhante ao neurilema. Ao microscópio eletrônico, a bainha de mielina é formada por uma série de lamelas concêntricas, originadas de voltas de membrana da célula glial ao redor do axônio. No sistema nervoso central, o processo de mielinização é essencialmente similar ao que ocorre na fibra nervosa periférica, com a diferença de que são os processos dos oligodendrócitos os responsáveis pela formação de mielina. Ao contrário do que ocorre com a célula de Schwann, um mesmo oligodendrócito pode prover internódulos para 20 a 30 axônios.
A bainha de mielina, como a própria membrana plasmática que a origina, é composta basicamente de lipídios e proteínas, salientando-se a riqueza em fosfolípides. Ao longo dos axônios mielínicos, os canais de sódio e potássio sensíveis à voltagem encontram-se apenas nos nódulos de Ranvier. A condução do impulso nervoso é, portanto, saltatória, ou seja, potenciais de ação só ocorrem nos nódulos de Ranvier e saltam em direção ao nódulo mais distal, o que confere maior velocidade ao impulso nervoso. Isso é possível em razão do caráter isolante da bainha de mielina, que permite à corrente eletrônica, provocada por cada potencial de ação, percorrer todo o internódulo sem extinguir-se.
O processo de formação da bainha de mielina, ou mielinização, nas diversas áreas encefálicas, está diretamente relacionado à maturidade da função de cada uma delas. Nas áreas sensitivas, inicia-se durante a última parte do desenvolvimento fetal e continua durante o primeiro ano pós-natal. No córtex pré-frontal, só estará concluída na terceira década de vida. A compreensão do processo ajuda a entender a estrutura dessa bainha.
Patologia das doenças desmielinizantes
INTRODUÇÃO
Doenças desmielinizantes do sistema nervoso central têm sido tradicionalmente descritas como distúrbios idiopáticos adquiridos caracterizados por perda de mielina que ocorre em um contexto de inflamação com preservação relativa dos axônios. Este grupo de doenças desmielinizantes inflamatórias do SNC inclui esclerose múltipla (MS) e sua variante aguda, doença de Marburg; neuromielite óptica (NMO), também conhecida como doença de Devic; Esclerose concêntrica de Balo; encefalomielite disseminada aguda (ADEM); e a variante hiperaguda de ADEM, leucoencefalite hemorrágica aguda (AHL).
As doenças desmielinizantes são diagnosticadas com base em uma história clínica completa e exame neurológico, bem como líquido cefalorraquidiano (CSF), neuroimagem e neurofisiológica descobertas. Embora raramente seja necessário, biópsias ocasionalmente são realizados para excluir outras doenças tratáveis ​​(na maioria das vezes tumores) e estabelecer o diagnóstico de doença desmielinizante.
PATOLOGIA DE ESCLEROSE MÚLTIPLA
A EM é uma doença desmielinizante inflamatória incapacitante e crônica de etiologia ainda desconhecida. É a causa mais comum de deficiência não traumática em adultos jovens. O custo anual do MS é estimado em $ 2,5 milhões ao longo da vida de um indivíduo; aproximadamente 50% dos pacientes com esclerose múltipla tornam-se dependentes de auxílio para caminhar, e muitos precisam cadeira de rodas após 15 anos de doença. O norte dos Estados Unidos, Canadá e norte da Europa têm a maior incidência de esclerose múltipla e prevalência mundial.
A marca patológica da EM consiste em áreas de desmielinização focal, conhecidas como placas, caracterizada por gliose variável, inflamação, e preservação axonal relativa. Dessas placas, localização, número, tamanho e forma variam muito entre os pacientes com esclerose múltipla. Lesões são disseminadas em todo o SNC, mas têm uma predileção para nervos ópticos, medula espinhal subpial, tronco cerebral, cerebelo e substância branca periventricular.
O termo esclerose múltipla vem da aparência patológica da doença. Na autópsia, múltiplas áreas discretas rosa ou cinza que têm uma textura dura ou de borracha são identificadas dentro da substância branca do cérebro e da medula espinhal. Embora as lesões possam ocorrer em qualquer local dentro da região central do sistema nervoso, eles têm uma predileção pelo envolvimento de a substância branca periventricular, o corpo caloso, nervos ópticos e medula espinhal dorsal.
As lesões são compostas de áreas de perda de mielina e oligodendrócitos acompanhada por infiltrados de células inflamatórias, incluindo linfócitos e macrófagos. A perda focal da mielina normal indica um processo desmielinizante altamente específico e ajuda a distinguir MS das leucodistrofias. A relativa preservação de axônios e neurônios dentro dessas lesões ajuda a distinguir MS de outras doenças patológicas de processos destrutivos que são acompanhados por inflamação focal.
Embora a preservação relativa de axônios em placas de MS seja uma característica definidora da doença, ocorre a transecção axonal, que é irreversível, e presumivelmente leva à morte neuronal por degeneração walleriana. Todas as placas ativas ou agudas de EM mostram evidências de um foco de processo inflamatório com infiltrados de células T, células plasmáticas, e macrófagos cheios de restos de mielina. Tal como acontece com a placa crônica, as placas ativas são caracterizadas por desmielinização com preservação axonal relativa. Algumas placas contêm anticorpos e deposição de complemento, sugerindo ativação do sistema imunológico humoral. Outras placas são caracterizadas por perda de células oligodendrogliais proeminentes. Em formas progressivas de esclerose múltipla, placas inflamatórias ativas são encontradas com menos frequência. Se essas características histopatológicas de progressão da MS são secundárias a lesão inflamatória anterior ou representa um processo patológico distinto ainda precisa ser determinado. Suporte para uma etiologia autoimune para MS vem de estudos em animais. No entanto, a evidência de que a EM é causada por a autorreatividade de células T ou B é limitada. Desafiadora é a ideia de que as placas de esclerose múltipla são causadas por lesão tecidual mediada; a observação de que a perda de células oligodendrogliais pode preceder a infiltração inflamatória e sugere que a resposta inflamatória é secundária ao tecido lesão de etiologia aindadesconhecida.
Encefalomielite Disseminada Aguda ADEM e sua variante hiperaguda, AHL (ou Síndrome de Hurst)
São geralmente monofásicos distúrbios que surgem dias a semanas após um desafio antigênico (por exemplo, vacinação ou infecção). Eles podem ocorrer em qualquer idade, mas são mais comuns em crianças e adolescentes por causa de sua maior frequência de exposição a antígenos. Ambos os sexos são afetados igualmente. O curso clínico é rapidamente progressivo, levando a déficits neurológicos focais ou multifocais que são frequentemente associados a encefalopatia e consciência perturbada.
Os pacientes com ADEM são mais propensos do que os pacientes com EM a apresentar encefalopatia, nível deprimido de consciência, dor de cabeça, meningismo, Pleocitose do LCR ou lesões hiperintensas multifocais na ressonância magnética; nível deprimido de consciência é um critério clínico mais específico para ADEM confirmado patologicamente do que a encefalopatia, que sobrediagnosticou ADEM entre pacientes com EM.
O pico de gravidade ocorre dentro de vários dias. A mortalidade geral em ADEM é de 10% a 25%. Daqueles que sobrevivem, 80% fazem uma recuperação dramática com nenhum ou mínimo residual comprometimento funcional. Ao contrário do ADEM, o resultado de AHL é geralmente a morte ou grave deficiência, mas alguns pacientes se recuperam após redução agressiva médica e cirúrgica da pressão intracraniana elevada e administração de imunoglobulinas intravenosas. Lesões da ADEM são geralmente bilaterais, dentro da substância branca cerebral, tronco cerebral, cerebelo e medula espinhal, e parecem ser de idade histológica semelhante. Envolvimento da substância branca periventricular e matéria branca subpial do tronco cerebral e da medula espinhal é comum, enquanto o envolvimento dos gânglios espinhais e raízes e os nervos espinhais e cranianos é raro.
A patologia do ADEM consiste de “mangas” de desmielinização com indistintas margens que circundam vênulas pequenas e ingurgitadas e estão associados a infiltrados inflamatórios dominados por macrófagos carregados de mielina, alguns T e B linfócitos e células plasmáticas ocasionais e granulócitos. Figuras mitóticas e núcleos picnóticos são comuns entre as células que formam os infiltrados perivasculares. Os espaços perivasculares parecem ser expandidos como resultado de edema e destruição da mielina. Apesar da preservação axonal relativa, axonal lesão está presente. Em alguns casos de ADEM, áreas maiores de desmielinização ocorrem secundariamente à coalescência de muitas lesões desmielinizantes perivenosas.
A inflamação perivascular também é uma característica de Patologia de MS, os padrões de desmielinização em ADEM contrastam com as folhas confluentes de infiltração de macrófago misturado com reativo astrócitos em regiões completamente desmielinizadas que são típicos de uma placa de MS. Embora mais pronunciada na substância branca, a patologia cortical irregular e multifocal também é frequente no ADEM. O espectro de lesões corticais inclui lesões desmielinizadas subpiais e lesões intracorticais. Linfocítico leve a meningite está sempre presente. Um padrão distinto da ativação da microglia cortical caracterizada por agregados microgliais multifocais, não associados à desmielinização cortical, está espalhada em todo o córtex ou é normalmente concentrado adjacente a grandes neurônios piramidais em camada cortical.
Este padrão de ativação microglial cortical com agregados dispersos por todo o córtex, muitas vezes independentemente de qualquer evidência de desmielinização cortical, é exclusivo para ADEM e pode representar o substrato patológico de uma depressão do nível de consciência. Em casos mais graves de AHL, as lesões são assimétricas e pode ser confinado a um único hemisfério. Histologicamente, AHL consiste em lesões desmielinizantes perivasculares com lesões circulares hemorrágicas e exsudatos de fibrina em torno de pequenos, frequentemente necróticos, vasos sanguíneos. A inflamação perivascular é composta por células mononucleares e neutrófilos; neutrófilos também são frequentemente encontrados nas meninges. Edema e lesões axonais são conspícuas. Assim, a extensão de dano microvascular e a presença de hemorragia perivascular podem distinguir entre Lesões AHL e lesões ADEM.
Embora a doença antecedente de ADEM mais comum seja uma infecção respiratória inespecífica, a maioria dos casos fatais ocorreu após o sarampo e vacinações contra a varíola. Sarampo, rubéola, caxumba, varicela e vaccinia são as mais comuns doenças antecedentes em séries de autópsia. No entanto, casos de ADEM não fatais após influenza, mononucleose infecciosa, Mycoplasma pneumoniae, e certos medicamentos também foram descritos.
MIELITE TRANSVERSA AGUDA
A mielite transversa aguda (ATM) é a inflamação do cordão da coluna vertebral que resulta em deficiência motora e esfincteriana com um nível sensorial. ATM é geralmente bilateral e tende a causar mais fraqueza grave do que os ataques típicos de mielite parcial característica de MS. No entanto, ATM ocorre em muitos com MS em algum ponto durante o curso da doença e é a manifestação de apresentação em aproximadamente 1–2% dos casos. Outras causas de ATM incluem infecções (incluindo herpes zóster e herpes simplex), doenças vasculares do colágeno, sarcoidose, e doenças inflamatórias idiopáticas. ATM pode ser uma manifestação de apresentação de neuromielite optica.
Por ATM ser uma manifestação de muitos processos de doenças, o tratamento depende da etiologia subjacente. Pacientes apresentar ATM deve passar por imagem da medula espinhal para excluir etiologias compressivas, tumores e arteriovenosas malformações. Imagens do cérebro também são indicadas para procurar evidência de desmielinização disseminada. A análise do LCR é indicada para procurar possíveis etiologias infecciosas, assim como o exame de sangue para procurar evidências de inflamação sistêmica e infecção.
Em casos graves ou rapidamente progressivos, o empírico inicial o tratamento geralmente inclui a administração de glicocorticoides em altas doses e aciclovir intravenoso enquanto diagnóstico definitivo os testes estão pendentes. Em casos que não respondem a farmacoterapia, plasmaferese é indicada (normalmente sete rodadas de 1,5 volumes por troca).
Ocasionalmente, a inflamação da medula espinhal pode ter a aparência na imagem de um tumor e, raramente, da medula espinhal a biópsia pode ser necessária para o diagnóstico. Por causa do risco de lesão pós-cirúrgica irreversível, uma ampla avaliação pré-operatória para excluir outras possibilidades, incluindo neuromielite óptica, MS, sarcoidose e vasculite são essenciais. Infartos da artéria espinhal anterior e artéria de Adamkiewicz pode ser distinguido do ATM por ser preservado função da coluna dorsal no estabelecimento de fraqueza e perda sensorial espinotalâmica. No entanto, esse padrão não é invariável. Além disso, o aparecimento de um infarto da medula espinhal em ressonância magnética pode ser semelhante à do ATM.
NEUROMIELITE ÓPTICA
A neuromielite óptica (NMO ou doença de Devic) é uma variante rara de doença desmielinizante do sistema nervoso central. A co-ocorrência de ATM com neurite óptica, um cérebro normal na ressonância magnética no início e lesões da medula espinhal abrangendo três ou mais segmentos vertebrais do cordão são as marcas registradas dessa doença.
Da mesma forma que a ATM, a neuromielite óptica é uma síndrome com várias etiologias. A forma pode ser monofásica ou polifásica. Embora os pacientes com a forma monofásica se recuperem menos do que pacientes se recuperando do primeiro ataque da polifásica, os pacientes com doença polifásica estão em alto risco de mortalidade como consequência do comprometimento respiratório de lesões da medula cervical. Ataques agudos são tratados com uma combinação de glicocorticóides e troca de plasma.
Estudos patológicos mostraram que as lesões NMO estão associadas com deposição de anticorpos e formação de complemento. Um ensaio imunohistoquímico foi recentemente desenvolvido que identifica umautoanticorpo associado à doença dirigido contra a aquaporina-4 (AQP4), um canal de água expresso em células astrogliais. Este autoanticorpo, embora altamente específico, tem apenas 70% de sensibilidade. Em modelos animais, o anticorpo anti-AQP4 pode causar lesão de células astrogliais com histopatologia semelhante à observada em pacientes com NMO. Essas observações sugeriram que o sistema imunológico humoral tem um papel proeminente na patogênese.
Não há tratamentos comprovados que alteram o curso da doença; contudo, um pequeno estudo aberto de azatioprina em combinação com glicocorticoides, rituximabe e micofenolato mofetil relatou benefícios modestos.
Referências bibliográficas
1. BRUST, J. C. M. Current Diagnosis and Treatment Neurology. 2ª ed. Mc Graw Hill Lange, 2012;
2. MACHADO, A. B. M. Neuroanatomia funcional. 3ª Ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2014;
3. Popescu, B. F. G., & Lucchinetti, C. F. Pathology of Demyelinating Diseases. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 7(1), 185–217, 2012.