Patologia - Esclerose Múltipla e Esclerose Lateral Amiotrófica

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Andressa – P3B FMO – 2021.1 
As doenças desmielininzantes do SNC são condições adquiridas que se caracterizam por dano preferencial à 
mielina, com relativa preservação dos axônios. Os deficits clínicos são consequências do efeito da perda de 
mielina na transmissão dos impulsos elétricos ao longo dos axônios. A história natural das doenças 
desmielinizantes é determinada, em parte, pela limitada capacidade de o SNC regenerar a mielina normal 
e pelo grau de danos secundários que os axônios sofrem à medida que a doença progride. Vários 
processos patogênicos podem causar a perda da mielina. Estes incluem destruição imunomediada de mielina, 
como na esclerose múltipla, e infecções. 
E s c l e r o s e M ú l t i p l a 
A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante autoimune caracterizada por episódios distintos 
de instalação de deficits neurológicos, separadas no tempo, atribuíveis a lesões de massa branca que são 
separadas no espaço. É a doença desmielinizante mais comum, tendo prevalência de aproximadamente um 
caso para 1.000 pessoas na maior parte dos EUA e da Europa. A doença pode se tornar clinicamente aparente 
a qualquer idade, porém é relativamente raro o início na infância ou após os 50 anos. As mulheres são duas 
vezes mais afetadas do que os homens. 
‼Na maior parte dos indivíduos com EM, o curso clínico toma a forma de episódios de surto e remissão 
de duração variável (de semanas até meses ou anos) caracterizados por deficits neurológicos seguidos por 
recuperação parcial gradual das funções neurológicas. A frequência de recaídas tende a diminuir à medida que 
a doença progride, mas existe uma deterioração neurológica progressiva na maior parte dos indivíduos. 
Patogenia: As lesões da EM são causadas por uma resposta autoimune dirigida contra componentes da 
bainha de mielina. Como em outras doenças autoimunes, a patogenia da doença envolve fatores genéticos e 
ambientais. A incidência da EM é 15 vezes maior quando a doença está presente em parentes de primeiro grau 
e aproximadamente 150 vezes maior quando um gêmeo monozigótico é afetado. Apesar de uma série de 
estudos bem fundamentados, apenas uma porção da base genética da doença foi explicada. 
♦Mecanismos imunológicos que fundamentam a destruição da mielina são o foco de muita pesquisa. As 
evidências disponíveis indicam que a doença inicia com células T CD4+ TH1 e TH17 que reagem contra 
antígenos da própria mielina e secretam citocinas. Células TH1 secretam IFN-γ, que ativa macrófagos, e 
células TH17 promovem o recrutamento de leucócitos. 
►A desmielinização é causada por esses leucócitos ativados e por seus produtos lesivos. Os infiltrados das 
placas e de regiões circunjacentes do cérebro consistem em células T (principalmente CD4+ e alguns 
CD8+) e macrófagos. Com base no crescente conhecimento a respeito da patogenia da EM, foram 
desenvolvidas terapias que modulam ou inibem as respostas de células T e bloqueiam o recrutamento de 
células T no encéfalo. Suspeita-se também de uma contribuição potencial da imunidade humoral por um longo 
período de tempo, com base na observação inicial de bandas oligoclonais de imunoglobulina no LCR. A 
demonstração de que o tratamento com agentes que destroem as células B 
diminui a incidência de lesões desmielinizantes em pacientes com EM 
suporta esta ideia. 
Morfologia: AEM é uma doença da substância branca que pode ser 
mais bem estudada em cortes do encéfalo e da medula espinal. No estado 
fresco, as lesões são mais firmes do que a substância branca ao redor 
(esclerose) e aparecem como placas bem circunscritas, um pouco 
deprimidas, vítreas, cinza, e de forma irregular. A área de desmielinização 
muitas vezes tem bordas definidas, uma característica mais bem apreciada 
com corantes para mielina. O tamanho das lesões varia 
consideravelmente, de pequenos focos que só podem ser reconhecidos à 
microscopia até placas confluentes que envolvem grandes porções do centro 
semioval. Elas também são frequentes nos nervos ópticos, no quiasma, no 
tronco encefálico, nos tratos de fibras ascendentes e descendentes, no 
cerebelo e na medula espinal. As placas também podem se estender até a 
substância cinzenta, já que as fibras mielinizadas estão presentes lá também. 
Microscopicamente, em uma placa ativa, há decomposição da mielina em 
curso relacionada com macrófagos abundantes contendo detritos PAS-positivos e ricos em lipídios. As células 
inflamatórias, incluindo linfócitos e monócitos, estão presentes, principalmente como manguitos 
perivasculares, especialmente nos limites externos da lesão. As lesões ativas são frequentemente perivenulares. 
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Dentro da placa, existe uma relativa preservação dos axônios e depleção dos oligodendrócitos. Com o tempo, 
os astrócitos sofrem alterações reativas. À medida que se torna quiescente, a lesão inflamatória lentamente 
desaparece. Dentro das placas inativas, a mielina é escassa ou se encontra ausente e existe uma redução do 
número de núcleos de oligodendrócitos, sendo que, em seu lugar, há proeminente proliferação astrocitária 
e gliose. Nas placas glióticas antigas, há grande depleção dos axônios e da sua mielina 
Em algumas placas de EM (placas com sombra) a fronteira entre a substância branca normal e a afetada não é 
fortemente demarcada. Nesse tipo de lesão, algumas bainhas 
de mielina que se afinam de forma anormal podem ser 
observadas, 
especialmente nos 
seus limites 
externos. Esse 
fenômeno é mais 
comumente 
interpretado como 
evidência de 
remielinização 
parcial ou 
incompleta por 
oligodendrócitos 
sobreviventes. Já foram observadas fibras anormalmente 
mielinizadas nos limites de placas típicas. Embora esses 
achados histológicos sugiram um potencial limitado para a 
remielinização no SNC, os axônios 
restantes na maioria das placas de 
esclerose permanecem não 
mielinizados; estudos destinados a 
promover a remielinização são um 
importante foco de pesquisa. 
 
Aspectos Clínicos: Embora as 
lesões da EM possam ocorrer em 
qualquer região do SNC e assim 
induzir a uma grande variedade de 
manifestações clínicas, alguns padrões de sinais e sintomas clínicos são em geral observados. A deficiência 
visual unilateral devido ao envolvimento do nervo óptico (neurite óptica, neurite retrobulbar) é uma 
manifestação inicial frequente de EM. No entanto, apenas uma minoria de indivíduos (10% a 50%, dependendo 
da população estudada) com um episódio de neurite óptica continua desenvolvendo EM (que requer múltiplos 
episódios para auxiliar no diagnóstico). O envolvimento do tronco cerebral produz sinais em nervos 
cranianos, ataxia, nistagmo e oftalmoplegia internuclear originária da interrupção das fibras do fascículo 
longitudinal medial. 
‼As lesões da medula espinal dão origem ao prejuízo motor e à sensibilidade do tronco e membros, à 
espasticidade e à dificuldade no controle voluntário da função vesical. O exame do LCR em indivíduos 
com EM mostra uma discreta elevação do teor de proteínas e, em um terço dos casos, pleocitose moderada. 
Os níveis de IgG no LCR estão aumentados e bandas oligoclonais de IgG são geralmente observadas na 
imunoeletroforese. Esse achado é indicativo da presença no SNC de um pequeno número de clones de células 
B ativadas, supostamente autorreativas. Estudos de imagem por ressonância magnética, baseados na 
identificação de lesões com realce após injeção de gadolínio, passaram a ter um importante papel para 
averiguar a progressão da doença. Esses estudos, quando correlacionados com a necropsia e os achados 
clínicos, indicam que algumas placas podem ser clinicamente silenciosas mesmo em pacientes que apresentem 
sintomas. 
 
( )
A ELA é uma doença progressiva em que há perda de neurônios motores superiores do córtex cerebral 
e de neurônios motores inferiores na medula espinal e no tronco cerebral. A perda desses neurónios resulta 
em denervação muscular, produzindofraqueza que se torna profunda enquanto a doença progride. É uma 
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doença relativamente rara, com incidência de cerca de dois casos por 100.000 habitantes, que afeta homens 
com frequência ligeiramente maior do que mulheres e se manifesta clinicamente a partir da 5ª década de vida. 
A ELA esporádica é mais comum do que a ELA familiar (ELAF), que pode representar até 20% dos casos. 
Patogenia e Genética Molecular: Tanto a ELA esporádica quanto a familiar estão associadas com a 
degeneração de neurônios motores superiores e inferiores, muitas vezes em associação com a evidência 
de acúmulo de proteína tóxica. Uma das formas hereditárias mais precoces descobertas de ELA tem 
mutações no gene que codifica a dismutase superóxido de cobre-zinco (SOD1) no cromossomo 21; essa 
variante é responsável por cerca de 20% dos casos familiares. Uma ampla variedade de mutações missense foi 
identificada ao longo do gene. 
►Inicialmente, a identificação de mutações de SOD1 sugeriu que a lesão neuronal na ELA pode refletir 
uma capacidade diminuída de desintoxicar radicais livres, mas acredita-se agora que as mutações levam a 
um fenótipo de ganho de função adverso associado à proteína mutante SOD1. Parece que a proteína mutante 
SOD1 se desdobra e forma agregados (que podem incluir proteína 
de tipo selvagem) e resulta em lesão celular através de uma 
variedade de mecanismos, incluindo perturbação da função do 
proteossoma e autofagia, efeitos diretos no transporte axonal e 
função mitocondrial ou sequestro de outras proteínas dentre os 
agregados. O acúmulo de agregados de proteínas pode, 
eventualmente, desencadear a resposta da proteína desdobrada, 
com início posterior da apoptose. O desenvolvimento de SOD1 
agregado também foi observado em ELA sem mutações neste 
gene, o que sugere que essa via a lesões celulares pode contribuir 
para a ELA esporádica, também. Por essa razão, métodos para 
limpar SOD1 desdobrada estão sendo desenvolvidos como formas 
terapêuticas. 
Morfologia: As raízes anteriores da medula espinal são 
muito finas devido à perda de fibras de neurônios motores 
inferiores, e o giro motor pré-central no córtex pode ser atrófico 
especialmente em casos graves. Existe uma redução no número 
de neurônios do corno anterior, ao longo do comprimento da 
medula espinal, associada à gliose reativa. Achados similares são 
encontrados nos núcleos dos nervos cranianos hipoglosso, 
ambíguo e motor do trigêmeo. Os neurônios remanescentes 
frequentemente contêm inclusões citoplasmáticas PAS positivas, 
denominadas corpúsculos de Bunina, que parecem ser 
remanescentes de vacúolos autofágicos. Os músculos esqueléticos que são inervados pelos neurônios motores 
inferiores degenerados mostram sinais de atrofia neurogênica. A perda dos neurônios motores superiores 
leva à degeneração dos tratos corticoespinais, 
resultando em perda de volume e ausência de 
fibras mielinizadas, o que é particularmente 
evidente nos segmentos medulares mais baixos. 
Aspectos Clínicos: Os sintomas iniciais 
incluem fraqueza assimétrica das mãos, que se 
manifesta por dificuldade em segurar objetos e de 
realizar atividades motoras finas, e cãibras e 
espasticidade dos braços e das pernas. À medida que 
a doença progride, a força e o volume muscular 
diminuem e ocorrem contrações involuntárias de 
unidades motoras individuais, chamadas de 
fasciculações. A doença finalmente envolve os 
músculos respiratórios, levando a surtos de infecção pulmonar. Enquanto a maioria dos indivíduos 
afetados tem uma combinação de envolvimento dos neurônios motores tanto superiores quanto inferiores, tal 
como determinado por características clínicas e exame patológico, existem outros padrões observados. O termo 
atrofia muscular progressiva aplica-se aos casos relativamente raros em que o envolvimento do neurônio 
motor inferior predomina, enquanto a esclerose lateral primária refere-se aos casos com envolvimento do 
neurônio motor superior na maior parte. Em alguns indivíduos afetados, a degeneração dos núcleos motores 
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dos nervos cranianos do tronco encefálico inferior ocorre precocemente e progride rapidamente, um 
padrão citado como paralisia bulbar progressiva ou ELA bulbar. Nesses indivíduos, as anomalias de 
deglutição e de fonação predominam e o curso clínico é inexorável em um período de 1 a 2 anos. Quando o 
envolvimento bulbar é menos grave, cerca de metade dos indivíduos afetados permanece viva 2 anos após o 
diagnóstico. 
►Os neurônios motores que inervam os músculos extraoculares são os últimos envolvidos em ELA; com longa 
sobrevida, geralmente associada a suporte ventilatório, até mesmo essa forma de saída do motor falha. Os 
casos familiais desenvolvem sintomas mais precocemente do que os esporádicos, porém a evolução clínica 
é comparável. Enquanto a ELA é considerada uma doença do sistema motor, é evidente que uma fração 
significativa de indivíduos afetados também tem evidências de doença cerebral cortical mais generalizada. 
Q u e s t õ e s 
1) Microscopicamente, como se caracteriza uma placa de esclerose múltipla antiga? 
Alto número de oligodendrócitos 
Lesões perivenulares 
Macrófagos abundantes 
Gliose 
 
2) Classifique a placa de esclerose da 
imagem abaixo de acordo com o padrão 
morfológico microscópico observado. 
Placa ativa 
Placa com sombra 
Placa inativa 
Placa de Koru 
 
3) Qual o diagnóstico mais provável da 
imagem abaixo? 
Abcessos encefálicos 
Doença de Alzheimer 
Esclerose Múltipla 
Esclerose Lateral Amiotrófica 
 
4) Qual das complicações abaixo é mais 
comumente encontrada em pacientes com avançada esclerose lateral amiotrófica? 
Insuficiência hepática 
Paralisia bulbar 
Infecção pulmonar 
Ataxia cerebelar 
 
5) Qual achado macroscópico de ELA é observado na imagem ao 
lado?ec 
Degeneração das raízes anteriores 
Degeneração das raízes sensoriais 
Atenuação das raízes posteriores 
Ingurgitamento das raízes posteriores 
 
6) O senso de propriocepção de uma pessoa com esclerose lateral 
amiotrófica seria alterado? Por que, ou porque não? 
Sim, porque o sistema arco-reflexo será interrompido. 
Não, porque ambos, neurônios motores e sensoriais são afetados. 
Não, porque os neurônios sensoriais não são afetados. 
Sim, porque ambos, neurônios motores e sensoriais são afetados.