HORMÔNIOS TIREOIDIANOS

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HORMÔNIOS TIREOIDIANOS
A mais importante função é a regulação da taxa metabólica corporal em geral, incluindo a
utilização do oxigênio. Além disso, a glândula é crítica para o desenvolvimento e crescimento
normais.
A partir de 11 a 12 semanas, a glândula é capaz de sintetizar e secretar hormônios sob estímulo
do hormônio estimulante da tireoide fetal (TSH), necessário para o desenvolvimento
intra-uterino normal do SNC e esqueleto.
O suprimento sanguíneo é proveniente das a. tireocervicais e inervação do SNA. O volume da
glândula aumenta durante a puberdade.
Células epiteliais (foliculares - tireócitos) produtoras de hormônio formam um folículo circular e
no seu interior o hormônio recentemente sintetizado é armazenado na forma de um material
coloide. Dentro da glândula também há células parafoliculares, as células C, que produzem
calcitonina.
SÍNTESE E LIBERAÇÃO
Os produtos secretórios são iodotironinas, sendo 90% tetraiodotironina (tiroxina ou T4), 10%
triiodotironina (T3) e menos de 1% T3 reverso (inativa o t4 em uma situação adversa). No
entanto, T3 é a molécula responsável pela maioria das ações tissulares do hormônio
tireoidiano.
Uma média de 400 UG de iodeto por pessoa é ingerido diariamente, porém a necessidade
diária é de apenas 150 UG. Desses, cerca de 70 a 80 UG de iodeto são captados, resultando em
um conteúdo total na tireóide de, em média, 7500 UG, todo na forma de iodotironinas. Em
condições de equlibrio estável , 70 a 80 UG são liberados diariamente (75% como hormônio e o
restante como iodeto livre). A grande razão de iodeto armazenado na forma de hormônio para
a quantidade reciclada ao longo do dia protege o indivíduos dos efeitos da deficiência por cerca
de 2 meses.
Normalmente, uma razão iodeto tireoidiano/iodeto plasmático livre de 30 é mantida. Portanto,
a captura de iodeto requer geração de energia pela fosforilação oxidativa. O iodeto é
ativamente transportado para o interior da glândula contra gradientes químicos e elétricos por
um sistema de co-transportador de Na+ e I- (NIS): um anion de iodeto é co-transportado contra
o gradiente, enquanto dois ions desódio se movem a favor de um gradiente natural de sódio.
Altamente expresso na glândula tireoide,mas também na placenta, glândulas salivares e em
glândulas mamárias lactantes. A expressão do gene NIS é inibida pelo iodeto e estimulada pelo
TSH, logo, uma redução na ingestão de iodeto na dieta, melhora sua captação.
Uma vez dentro da glândula, o iodeto se desloca para a superfície apical das células epiteliais.
Dali é transportado para a luz dos folículos por um transportador de iodeto/cloreto
independente de sódio, chamado pendrina. O iodeto é imediatamente oxidado,
transformando-se em iodo e incorporado em moléculas de tirosina, as quais não estão livres e
sim, incorporadas dentro das tireoglobulinas.
Dentro do folículo, a tireoglonulina é iodada para transformar tanto monoiodotirosina (MIT)
quanto diiodotirosina (DIT). Duas moléculas de DIT formam T4 e uma molécula de MIT + DIT
forma T3. Toda essa sequencia de reações é catalisada pela tireoperoxidase (TPO), um
complexo enzimático na membrana apical das células foliculares em que o receptor de elétrons
para a reação iodeto -> iodo é o H2O2.
A própria estrutura 3D da tireoglobulina favorece um pareamento e doação do anel fenólico de
uma MIT ou DIT para uma segunda MIT ou DIT em outro sítio, produzindo T4 ou T3.
Aproximadamente um terço do iodo a tireoglobulina está na forma de T3 e T4. Certos fatores
regulam a razão da síntese de T3 para a síntese de T4. Quando a disponibilidade de iodeto é
restrita, T3 é favorecida pelo fato de ser 3X mais potente. T3 também é aumentado quando a
glândula é hiperestimada por TSH ou outros ativadores.
Uma vez que a tireoglobulina tenha sido iodada, ela também é armazenada na luz do folículo
como coloide. A liberação de T4 e T3 requer a proteólise da tireoglobulina. Uma molécula
chamada megalina, medeia a captação da tireoglobulina do folículo.
As moléculas MIT e DIT são liberadas e rapidamente desiodadas pela enzima desiodase para
reciclagem do iodeto. Após a sua liberação enzimática, T4 e T3 saem pelo lado basal da célula
e entram na corrente sanguínea.
REGULAÇÃO
O regulador mais importante é o eixo hipotalâmico-hipofisario, hormônio liberador de
tireotropina (TRH) e hormonio estimulante da tireoide (TSH).
A secreção de homonio tireoidiano e suas concentrações são constantes, há apenas pequenos
aumentos noturnos na secreção de TSH e liberação de T4. O TSH estimula a síntese de
tireoglobulina, o processo de captação do iodeto e a síntese de T3 e T4, além de estimular a
endocitose do colóide, a proteólise de tireoglobulina e a liberação de T3 e T4 da glândula.
TSH aumenta a expressão dos genes para o transportador NIS, tireoglobulina e megalina.
Quando há um estímulo sustentado de TSH, há uma hipertrofia e hiperplasia das células
foliculares. Já na sua ausência, ocorre uma atrofia marcante da glândula, embora um baixo
nível basal de produção e liberação de hormônio tireoidiano possa continuar.
Aumentos nos níveis de AMP-c intermedeiam o efeito da estimulação pelo TSH da captação de
iodeto pela célula, assim como ações na síntese de T3 e T4.
fosfatidilinositol ajuda na intermediação de alguns dos efeitos do TSH.
Efeitos adicionais do TSH ocorrem após horas a dias como a transcrição dos genes da TPO e
tireoglobulina. A síntese de ácidos nucleicos e de proteínas também é aumentada. Estas ações,
que enfatizam os efeitos do TSH são apoiadas pela produção local de IGFs e pelo fator de
crescimento em resposta ao TSH.
A regulação da secreção pelo TSH ocorre por retroalimentação negativa: T3 e T4 circulantes
agem na hipófise para diminuir a secreção de TSH; se os níveis de T3 e T4 caírem, a secreção de
TSH aumenta.
Um outro regulador é o próprio iodeto. Em baixos níveis de ingestão, a taxa de síntese do
hormônio está diretamente relacionada com a disponibilidade. Se a ingestão exceder 2 mg/dia,
a concentração intraglandular suprime a atividade da NADH oxidase e os genes NIS e TPO e,
portanto, o mecanismo de biossíntese hormonal: efeito Wolff-Chaikoff. A medida que o nível
intratireoidiano de iodeto são desprimidos, a produção volta ao normal.
O estresse físico e as infecções inibem a secreção de TRH. A adrenalina e o VIP estimulam a
liberação de T4 e a ACh inibe.
Os hormônios tireoidianos aumentam a utilização de oxigênio, o gasto de energia e a produção
de calor. A ingestão de excesso de calorias aumenta a produção e a concentração de T3, assim
como o jejum prolongado leva a diminuições. Como a maior parte de T3 surge do T4
circulante, mecanismos periféricos são importantes na medicação dessas alterações.
A regulação dos níveis de T4 pela ingestão energética e pelos estoques de tecido adiposo
ocorre por meio dos efeitos da leptina, a qual estimula diretamente os neurônios que contem
TRH, o que leva TSH e T4 a aumentarem. Além disso, os neurônios que contem
pró-opiomelanocortina (POMC) e são estimulados pela leptina liberam mais hormônio MSH,
que aumenta a saciedade e também estimula os hormônios que contem TRH.
Altos níveis de leptina aumentam os níveis de hormônio e a deficiência de hormônio leva a
altos níveis de leptina. Portanto, quando T4 em excesso causar muito gasto de energia, os
níveis de leptina caem e a insgestão de alimentos é elevada. Uma deficiência de T4, causa
poucos gastos e ganho no estoque de tecido adiposo, logo leptina e ingestão de alimentos
diminuem.
METABOLISMO DOS HORMONIOS
O T4 é o hormônio dominante e a maior porção de T3 e todo RT3 são derivados
secundariamente de T4. Logo, T4 serve primariamente como pró-hormonio para o T3.
A maior parte dessa conversão ocorre em tecidos com altos fluxos sanguíneos e rápidas trocas
com o plasma, como no caso do fígado e dos rins. O envelhecimento está associado com uma
diminuição na secreção de TSH, que leva a diminuição da produção de T4. Esta diminuição é
equilibrada com uma reduçãona degradação. No entanto, T3 declina.
O T4 e T3 secretados na corrente sanguínea são quase que inteiramente ligados a proteínas.
Apenas cerca de 0,03% do T4 e T3 plasmatico total estão livres. No entanto, esses hormônios
livres são as frações biologicamente ativas, exercendo seus efeitos no organismo. A principal
proteína de ligação é a globulina ligadora da tiroxina (TBG), tendo cerca de 70% dos hormônios
ligados a ela; 10 a 15% ligam-se a transtirretina (TTR);
A albumina se liga a 15%-20% e 3% se ligam a lipoproteínas.
A TBG é um grande reservatório circulate de T4 que tampona qualquer alteração aguda no
funcionamento da tireoide. A ligação a essa proteína evita a perda hormonal na urina. TTR
distribui os hormônios para as outras células, inclusive no SNC.
A maior parte do T4 que é liberado sofre desiodação, no entanto 15% são irreversivelmente
excretados na bile. O fígado, rins e músculos são os principais locais de degradação, e a taxa de
remoção de T4 é relacionada com a [T4] livre, logo, T4 aumenta o seu próprio metabolismo.
METABOLISMO HORMONAL E AÇÃO
O passo inicial no metabolismo de T4 é a conversão no interior da célula do T4 a T3 e rT3, o
que é de importância crítica para a ação do hormônio tireoidiano.
D1: 1,5’-desiodase: maior parte da conversão de T4 em T3 (tecidos com rápida troca plasmática
e alto fluxo sanguíneo) para fornecer T3 circulante D2: 2,5’-desiodase: converte T4 em T3, está
aumentada no hipotireoidismo - manter os níveis de T3 constantes (SNC) D3: 3,5-desiodase
desiodase inativante ou desiodase de anel interno. Enzima aumentada no hipertireoidismo, o
que ajuda a moderar a superprodução de T4.
Ambos são presentes na hipófise (D2 favorece), enquanto D1 é expressa na tireoide, fígado e
rim, e a D2 no cérebro e tecido adiposo marrom. O tipo 3,5-desiodase converte T4 em RT3 e é
encontrado no cérebro, pele e placenta.
A atividade geradora de T3 é suprida por D1 e D2. Além disso, D1 regula o suprimento
circulante de T3 aumentando a produção de T3 e a remoção de RT3 gerado em excesso. A
distribuição normal dos produtos de T4 é aproximadamente 45% T3 e 55% RT3. Se houver
aumento de T4, diminui a conversão de T3.
O T3 tem 10 vezes a afinidade para o receptor tireoidiano (TR) do que T4, além de ser três a
quatro vezes mais potente. O T3 gerado intracelularmente pode ser mais eficaz do que aquele
que atinge o local a partir da circulação.
AÇÃO INTRACELULAR
T3 e T4 se ligam a um receptor nuclear da família dos hormônios esteroides, da vit D e dos
retinoides. O TR se liga a sequências de DNA específicas, denominadas elementos regulatórios
do hormônio tireoidiano (TRE) na região promotora dos genes responsivos Normalmente, o TR
reprime constitutivamente a expressão do gene-alvo, mas a ligação de T3 alivia a repressão no
TRE O TR pode formar um homodímero, mas geralmente, se liga a uma molécula de receptor
retinoide para formar um heterodímero.
A responsividade de T3 se relaciona com seus números de receptores. Em alguns tecidos T3
regula para baixo seus próprios receptores inibindo sua síntese. Normalmente, existe um
atraso de 12 a 48 horas antes da maioria dos efeitos do hormônio se tornarem evidentes.
EFEITOS
A) GERAIS
Aumento do consumo de oxigênio e a produção de calor em todos os tecidos (exceto cérebro,
baço e gônadas), através do aumento de expressão de enzimas desacopladoras.
O aumento na temperatura é moderado por uma maior perda de calor (compensatório )
devido o aumento do fluxo sanguíneo, sudorese e respiração (também mediado pelos
hormônios tireoidianos)
◦O aumento da utilização de O2 é dependente de um aumento no suprimento de substratos
que possam ser oxidados
B) RESPIRATÓRIO
O T3 aumenta a frequência respiratória em repouso, a ventilação minuto e a resposta
ventilatória à hipercapnia e hipóxia
◦Estas ações mantêm a PO2 arterial normal, quando a utilização de O2 está elevada, e uma
PCO2 normal quando a produção de CO2 está aumentada
◦Há aumento na massa de células vermelhas sanguíneas resulta do estímulo da produção de
eritropoetina nos rins
C) CARDIOVASCULARES
O T3 aumenta a FC, garantindo um aporte suficiente de O2 para os tecidos. A FC em repouso e
o volume de ejeção também são aumentados.
◦A velocidade e a força das contrações do miocárdio são melhoradas (efeitos cronotrópico e
inotrópico positivos) e o tempo de relaxamento diastólico é encurtado
◦Há uma diminuição da resistência vascular sistêmica pela dilatação das arteríolas de
resistência na circulação periférica
◦Nem todos os efeitos inotrópicos do T3 são diretos, algumas ações são mediadas pelo
aumento da resposta às catecolaminas
D) METABOLICOS
Glicose: aumentam a absorção gastrintestinal e a taxa de renovação (captação, oxidação e
síntese e glicose)
◦Tec adiposo: induz a síntese de ácidos graxos e melhora a lipólise (aumentando o número de
receptores β-adrenérgicos)
◦Proteínas: melhora a taxa de renovação proteica; liberação de aminoácidos e degradação
proteica. Em menor escala, síntese proteica e formação de ureia também são estimulados
◦O T4 e o T3 potencializam os efeitos de outros hormônios metabólicos e têm como efeito
metabólico geral a aceleração da resposta ao jejum
E) TISSULAR
Os hormônios tireoidianos promovem o crescimento e a maturação
◦São essenciais para o desenvolvimento neurológico normal e a formação apropriada dos ossos
no feto
◦Em bebês, quantidades insuficientes de hormônios da tireoide fetal causam cretinismo,
caracterizado por retardo mental e baixa estatura
◦Em vertebrados mais simples (anfíbios e peixes), Os hormônios tireoidianos são fundamentais
no processo de metamorfose
E) OSSOS, TECIDOS DUROS E DERME
Os hormônio tireoidianos estimulam a ossificação endocondral, o crescimento ósseo linear e a
maturação dos centros epifisários
◦São essenciais para a maturação normal dos centros de crescimento nos ossos de fetos (não
sejam necessários no crescimento linear )
◦Em adultos são responsáveis pela remodelação óssea
◦Regulam o ciclo normal de crescimento e maturação da epiderme, seus folículos capilares e
unhas
F) SNC
Os hormônios tireoidianos realizam um grupo crítico de ações no tempo e no estagiamento do
desenvolvimento do SNC
◦A deficiência de hormônio tireoidiano no útero e no início da infância diminui o crescimento
do córtex cerebral e cerebelar, a proliferação dos axônios e mielinização e a migração celular
◦Danos cerebrais irreversíveis são consequências da falta de tratamento da deficiência de
hormônio tireoidiano imediatamente após o nascimento
-estudar hipo e hiper no slide dele