PROBLEMA 5- HEMOFILIA

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Hemofilia
1. Citar as principais deficiências hereditárias: hemofilia A (fator 8) hemofilia B (fator 9) e doença von willebrand.
Hoffbrand e Robbins
DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DA COAGULAÇÃO (PARA MENOS)
Os distúrbios de coagulação resultam de deficiências congênitas ou adquiridas dos fatores de coagulação. As deficiências adquiridas são mais comuns e frequentemente envolvem muitos fatores simultaneamente, como a vitamina K, que é necessária para a síntese da protrombina e dos fatores de coagulação VII, IX e X, sendo a sua deficiência responsável por defeitos graves na coagulação. 
Deficiências hereditárias de cada um dos fatores de coagulação já foram identificadas. A hemofilia A (uma deficiência do fator VIII) e a hemofilia B (doença de Christmas, uma deficiência do fator IX) estão relacionadas com o cromossomo X, enquanto a maioria das deficiências são distúrbios autossômicos recessivos. Entre as deficiências hereditárias, somente a doença de Von Willebrand, a hemofilia A e a hemofilia B são suficientemente comuns para justificar uma análise mais aprofundada.
A hemofilia é uma coagulopatia hereditária ligada ao sexo masculino. A transmissão se faz pelo cromossomo X, manifestando-se praticamente apenas nos homens. Entretanto, as mulheres atuam como portadoras. A hemofilia A é muito mais freqüente (85% dos casos) do que a B (15%). A incidência da hemofilia na população geral é de 1:10.000 na forma A e de 1:60.000 na forma B.
Lembramos que a incidência da doença de von Willebrand é bem maior (aproximadamente 1:1.000 indivíduos na população geral), o que significa que essa diátese hemorrágica é a mais freqüente dentre as demais.
 Manifestações clinicas
· Hemofilia A
· TTPA prolongado; TP,
· TS e contagem de plaquetas normais.
Epidemio e etiologia.
É a mais comum das deficiências hereditárias de fatores de coagulação. A prevalência é de 30 a 100 por 1 milhão. A herança é ligada ao sexo, mas até um terço dos pacientes não tem história familiar, e a doença resulta de mutação recente. 
Genética molecular: O gene do fator VIII está situado próximo à ponta do braço longo do cromossomo X. O gene é extremamente grande, consistindo de 26 éxons. A proteína fator VIII, codificada pelo gene, inclui uma região triplicada A1A2A3, uma região duplicada C1C2 e um domínio altamente glicosilado B, removido quando o fator VIII é ativado por trombina. A proteína é sintetizada nas células endoteliais e fígado. O defeito é a ausência ou um baixo nível plasmático de fator VIII. Cerca de metade dos pacientes tem mutações missence ou de mudança de moldura ou, ainda, deleções no gene do fator VIII. Em outros, observa-se uma inversão característica flip-tip, na qual o gene do fator VIII é quebrado por inversão na extremidade do cromossomo X. Essa mutação é grave.
A hemofilia A é a causa hereditária mais comum de sangramento grave. É herdada com caráter recessivo ligado ao X, causada pela atividade reduzida do fator VIII, afetando primariamente os homens. De modo menos comum, o sangramento excessivo ocorre em mulheres heterozigotas, provavelmente devido à inativação preferencial do cromossomo X portador do gene normal do fator VIII (lionização desfavorável). Aproximadamente 30% dos casos são causados por novas mutações; nos casos restantes, verifica-se história familar positiva. A hemofilia A severa é observada nos indivíduos com deficiências marcantes do fator VIII (níveis de atividade inferiores a 1% do normal). Deficiências mais leves podem se tornar aparentes somente quando outra condição predisponente, como o trauma, estiver também presente. 
Os vários graus de deficiência do fator VIII são explicados pela existência de diversas mutações causadoras diferentes. Como nas talassemias, vários tipos de lesões genéticas (p. ex., deleções, inversões, erros de união) foram identificados. Em aproximadamente 10% dos pacientes, a concentração do fator VIII encontra-se normal em ensaios imunológicos, entretanto a atividade coagulante é baixa devido a uma mutação no fator VIII que causa perda de função. é uma doença mais quantitativa do que qualitativa 
https://www.sanarmed.com/doenca-de-von-willebrand-uma-doenca-comum-porem-pouco-conhecida-colunistas
https://www.sanarmed.com/caso-clinico-hemofilia-a-ligas
Quadro clínico
Em casos sintomáticos, verifica-se uma tendência de equimoses fáceis e hemorragias maciças após traumatismos ou procedimentos cirúrgicos. Além disso, é frequente a ocorrência de hemorragias “espontâneas” em tecidos que normalmente estão sujeitos a estresse mecânico, particularmente as articulações, onde sangramentos recorrentes (hemartroses) causam deformidades progressivas que podem ser incapacitantes. Tipicamente, não ocorrem petéquias*****. 
Lactentes podem ter hemorragia profusa depois de circuncisão, hemorragia em articulações e tecidos moles e suscetibilidade a equimoses quando começam a ficar ativos. Hemartroses dolorosas recidivantes e hematomas musculares dominam a evolução clínica de pacientes gravemente afetados e, se forem tratados inadequadamente, causam deformidades articulares progressivas e invalidez. Pressão local do hematoma em torno de nervo pode causar neuropatia ou necrose isquêmica. Há sangramento prolongado após extrações dentárias. Hematúria e sangramento gastrintestinal espontâneos também podem acontecer, às vezes com obstrução resultante de sangramento dentro da mucosa parietal. A gravidade clínica da doença correlaciona-se inversamente com o nível de fator VIII. Hemorragias cirúrgica ou por traumatismo levam a risco de morte em pacientes com doença grave e, inclusive, leve. Embora incomum, a hemorragia intracerebral espontânea ocorre com maior frequência do que na população em geral, sendo uma causa importante de morte em pacientes com hemofilia grave.
Pseudotumores hemofílicos são grandes hematomas encapsulados com dilatação progressiva do cisto pela repetição das hemorragias. São mais bem delimitados por imagens por ressonância magnética (IRM). Eles podem ocorrer em superfícies fasciais e musculares, em grupos de grandes músculos, nos ossos longos e em ossos da pelve e do crânio. Os últimos resultam de hemorragias subperiosteais re- petidas, com destruição e neoformação ósseas.
 correlação da atividade do fator de coagulação com gravidade das hemofilias A e B. 
Diagnóstico
Testes específicos para o fator VIII são utilizados para a confirmação do diagnóstico de hemofilia A. Tipicamente, os pacientes com hemofilia A apresentam TTP aumentado que é corrigido através da mistura do plasma do paciente com plasma normal. Por isso, ensaios fator-específicos são utilizados para confirmar a deficiência do fator VIII. 
Os seguintes exames são anormais:
1 Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA ou K-TTP). 
2 Dosagem coagulométrica do fator VIII.
O teste PFA-100 e o tempo de protrombina (TP) são normais.
Detecção de portadoras e diagnóstico pré-natal: A detecção nas portadoras é feita com sondas de DNA. Uma mutação específica já conhecida pode ser identificada, ou polimorfismos do fragmento com restrição de extensão dentro ou próximo ao gene do fator VIII permitem que um alelo mutante a ser identificado seja rastreado. Biópsia coriônica a 8 a 10 semanas de gestação fornece DNA fetal suficiente para análise. O diagnóstico pré-natal também é possível pela demonstração de baixos níveis de fator VIII no sangue fetal da veia do cordão umbilical, coletado até 16 a 20 semanas de gestação por aspiração com agulha. O método só é utilizado atualmente se o teste de DNA for inconclusivo, o que acontece em menos de 1% das portadoras.
Tratamento
Nos países desenvolvidos, a maioria dos pacientes é atendida em centros especializados de hemofilia. Episódios de sangramento são tratados com reposição do fator VIII. O sangramento espontâneo, em geral, é controlado se o nível de fator VIII do paciente for aumentado até 30 a 50% do valor normal. Há diretrizes parao nível plasmático a ser atingido para diferentes tipos de hemorragia. Para grande cirurgia, sangramento pós-traumático sério ou quando a hemorragia ocorre em local perigoso, o fator VIII deve ser elevado a 100% e, quando cessar o sangramento, mantido acima de 50% até a cicatrização. A infusão de fator VIII produz um aumento plasmático de 2 U/dL por unidade infundida por kg de peso.
Fator VIII recombinante e preparações de fator VIII derivadas de plasma e purificadas, tratadas por calor e solvente-detergente, estão atualmente disponíveis para uso clínico e eliminam o risco de transmissão viral.
A desmopressina (DDAVP) é um meio alternativo de aumentar o nível plasmático de fator VIII em hemofílicos menos graves*. Depois da administração intravenosa desse, há aumento máximo após 30 a 60 minutos de 2 a 4 vezes do fator VIII do próprio paciente, por sua liberação das células endoteliais. A DDAVP também pode ser administrada por via subcutânea ou nasal, e esta tem sido usada para o tra- tamento imediato da hemofilia leve depois de traumatismo acidental ou hemorragia. A DDAVP tem ação antidiurética e deve ser evitada em idosos; é recomendada restrição de fluidos depois do seu uso.
As medidas de suporte local no tratamento de hemartroses e hematomas incluem repouso da parte afetada e preven- ção de novos traumatismos**
Tratamento profilático: A disponibilidade crescente de concentrados de fator VIII passíveis de armazenamento em refrigeradores domésticos alterou significativamente o tratamento da hemofilia. À menor suspeita de sangramento, a criança hemofílica pode ser tratada em casa. Esse avanço diminuiu a ocorrência de hemartrose incapacitante e a necessidade de internação. Os pacientes gravemente afetados hoje atingem a vida adulta com nenhuma ou pouca artropatia. Após o primeiro episódio de hemartrose espontânea, a maioria dos meninos com hemofilia grave começa o tratamento profilático com fator VIII três vezes por semana, para manter o fator VIII sempre acima de 1%. Isso pode exigir um acesso venoso profundo, como um Port-a-Cath, se a punção venosa for difícil. Trabalhos controlados demonstraram que a profilaxia regular é muito superior ao tratamento por demanda. A meia-vida do fator VIII é de apenas 8 a 12 horas. Estão em andamento estudos de fase 3, de derivados de fator VIII e de fator IX de longa ação, como proteínas de fusão-Fc e Peguiladas com a finalidade de reduzir a frequência do tratamento profilático de reposição, ainda assim mantendo níveis hemostáticos do(s) fator(es) por períodos mais longos. Hemofílicos são aconselhados a manter um tratamento dentário conservador regular. As crianças hemofílicas e seus pais necessitam de grande auxílio psicossocial. Com o trata- mento moderno, o estilo de vida da criança hemofílica pode ser quase normal, embora algumas atividades, como esportes de contato corporal, devam ser evitadas ou feitas apenas com uma profilaxia extra***
Tratamento gênico: Uma vez que, para evitar grande parte da morbidade e da mortalidade da deficiência de fatores VIII e IX, é necessário apenas manter os níveis dos fatores acima de 1%, há grande interesse no tratamento feito com base em genes. Vários vetores virais (retroviral, adenoassociado) e não virais estão sendo explorados. Níveis aumentados duráveis (> 2 anos) de fator IX foram obtidos após uma única injeção de um vetor adenoviral carreando o gene para o fígado, e esse tratamento eliminou a necessidade de terapia de reposição profilática, exceto em caso de traumatismo ou cirurgia. Também estão planejadas terapias gênicas similares para fator VIII.
Inibidores: Uma das complicações mais sérias da hemofilia é o desenvolvimento de anticorpos (inibidores) contra o fator VIII transfundido, o que ocorre em 30 a 40% dos pacientes de hemofilia grave, geralmente dentro de 50 dias da primeira exposição. Isso os torna refratários a ulterior tratamento de reposição. Imunossupressão e regimes de imunotolerância têm sido utilizados na tentativa de erradicar os anticorpos, com sucesso (a grande custo) em cerca de dois terços dos casos. Fator VII ativado recombinante (VIIa) e concentrados de complexo protrombínico ativado (FEIBA) podem ser úteis no tratamento de episódios de sangramento.
O fator VIIa forma um complexo com o fator tecidual exposto nos locais de lesão e produz hemostasia local. O processo independe dos fatores VIII e IX, e não é afetado por seus inibidores. O fator VIIa tem meia-vida curta in vivo, por isso a necessidade de doses frequentes. A longo prazo, imunossupressão com ciclofosfamida, rituximabe, imunoglobulina intravenosa e alta dose de fator VIII também tem se mostrado eficaz.
· Hemofilia B (deficiência de fator IX, doença de Christmas).
A herança e os aspectos clínicos da deficiência de fator IX são idênticos aos da hemofilia A. De fato, as duas doenças somente podem ser diferenciadas pela dosagem específica dos fatores. A incidência da deficiência de fator IX é igual a um quinto da incidência da hemofilia A. O fator IX é codificado por um gene junto ao do fator VIII, próximo à ponta do braço longo do cromossomo X. A síntese é dependente de vitamina K. A detecção de portadoras e o diagnóstico pré-natal são feitos como na hemofilia A. Os princípios do tratamento de reposição são semelhantes aos da hemofilia A; episódios de sangramento são tratados com concentrado de fator IX altamente purificados.
 Devido à meia-vida biológica mais longa, as infusões não necessitam ser tão frequentes quanto as de concentrado de fator VIII na hemofilia A. Atualmente, prefere-se um fator IX recombinante, porém, para obter as mesmas respostas, as doses devem ser mais altas em comparação ao fator IX derivado de plasma. Fator IX de longa ação, peguilado ou fundido a Fc, certamente alongará ainda mais a frequência das infusões.
A deficiência grave do fator IX é um distúrbio ligado ao cromossomo X, clinicamente indistinguível da hemofilia A, entretanto muito menos comum. O TTP encontra-se aumentado. O diagnóstico é estabelecido através de ensaios específicos para o fator IX. O tratamento consiste na infusão do fator IX recombinante.
Os seguintes exames são anormais: 1 TTPA (ou K-TTP); 2 Dosagem coagulométrica de fator IX. Como na hemofilia A, o PFA-100 e o TP são normais.
Como as hemofilias apresentam manifestações hemor- rágicas semelhantes, não é possível distinguir a hemofilia A da hemofilia B somente através de critérios clínico
· Doença de von Willebrand (VWD)
A hemofilia A (quantitativo) e a doença de Von Willebrand são causadas por defeitos qualitativos ou quantitativos envolvendo o complexo do fator VIII − fator de von Willebrand (vWF). O fator VIII é um cofator essencial para o fator IX, o qual ativa o fator X na via de coagulação intrínseca. O fator VIII circulante se liga não covalentemente ao vWF. Essas duas proteínas são codificadas por genes separados e sintetizadas por diferentes células. As células endoteliais constituem a principal fonte do vWF plasmático, enquanto a maior parte do fator VIII é sintetizado no fígado. O vWF é encontrado no plasma (em associação ao fator VIII), nos grânulos plaquetários, nas vesículas citoplasmáticas chamadas de corpos de Weibel-Palade das células endoteliais, e no subendotélio, onde se liga ao colágeno. Quando as células endoteliais são removidas por trauma ou injúria, o vWF subendotelial é exposto e se liga às plaquetas, principalmente através da glicoproteína Ib e, em menor grau, através da glicoproteína IIb/IIIa. A função mais importante do vWF é a facilitação da adesão das plaquetas às paredes vasculares danificadas, um evento precoce crucial na formação do tampão hemostático. Acredita-se que a adesão plaquetária inadequada encontre-se na base da tendência de sangramento na doença de Von Willebrand. Além do seu papel na adesão plaquetária, o vWF também estabiliza o fator VIII; por isso, a deficiência do vWF conduz auma deficiência secundária do fator VIII. 
Nessa doença há diminuição do nível plasmático ou função anormal do fator de von Willebrand (VWF) resultante de ampla variedade de mutações missence em várias partes do gene. O VWF é produzido em células endoteliais e megacariócitos. O VWF tem meia-vida plasmática de 16 horas.
Elevação durável do VWF é parte da resposta de fase aguda a lesões, inflamação, neoplasia ou gravidez. O VWF é sintetizado como uma proteína grande de 600 kDa, que forma multímeros de alto peso molecular que são as maiores moléculas do plasma. Foram descritos três tipos de doença de von Willebrand. O tipo 2 é dividido em quatro subtipos, dependendo do defeito funcional. O tipo 1 corres- ponde a 65 a 75% dos casos, e o tipo 2, à maioria dos demais.
A doença de Von Wllebrand é transmitida como um distúrbio autossômico dominante. Geralmente, caracteriza-se por sangramento espontâneo das membranas mucosas, sangramento excessivo de feridas e menorragia. É uma doença subdiagnosticada, visto que testes sofisticados são necessários e as manifestações clínicas são frequentemente leves. Na realidade, essa doença é surpreendentemente prevalente, em particular nos indivíduos de ascendência europeia. Estima-se que 1% das pessoas dos Estados Unidos apresentam a doença de Von Willebrand, tornando-a o distúrbio hemorrágico herdado mais comum. 
Os indivíduos com a doença de Von Willebrand apresentam defeitos nos componentes da função plaquetária (adesão) e da coagulação(fator 8 + FVW – via intriseca), entretanto na maioria dos casos apenas os defeitos plaquetários produzem efeitos clínicos. As exceções incluem raros pacientes homozigotos com a doença de Von Willebrand, nos quais existe uma deficiência concomitante do fator VIII, grave o suficiente para produzir características semelhantes àquelas observadas na hemofilia (RARO). 
A VWD é o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum. Em geral, a herança é autossômica dominante. A gravidade do sangramento é muito variável, dependendo do tipo de mutação e de efeitos genéticos epistáticos, como o grupo sanguíneo ABO. Para um mesmo nível de VWF, as mulheres são mais afetadas quanto a sangramento do que os homens. Em geral, há sangramento de mucosas (p. ex., epistaxe, menorragia), perda sanguínea excessiva depois de cortes e escoriações superficiais, e hemorragia operatória, pós-operatória e pós-traumática. A gravidade é variável nos diferentes tipos. Hemartrose e hematomas musculares são raros, exceto na doença tipo 3***
A variante clássica e mais comum da doença de Von Willebrand (tipo I) consiste em um distúrbio autossômico dominante no qual a quantidade de vWF circulante é reduzida. Verifica-se também uma redução mensurável, porém clinicamente insignificante, dos níveis do fator VIII. As outras variantes menos comuns da doença de Von Willebrand são causadas por mutações que produzem tanto defeitos qualitativos quanto quantitativos do vWF. 
A doença do tipo II é dividida em vários subtipos caracterizados pela perda seletiva de multímeros de alto peso molecular do vWF. Como esses grandes multímeros constituem a forma mais ativa do vWF, observa-se uma deficiência funcional desse fator. No tipo IIA, os multímeros de alto peso molecular não são sintetizados, causando uma verdadeira deficiência. No tipo IIB, multímeros anormais “hiperfuncionais” de alto peso molecular são sintetizados e rapidamente removidos da circulação. Esses multímeros de alto peso molecular causam agregação plaquetária espontânea (uma situação semelhante aos agregados de multímeros de peso molecular muito alto observados na PTT); de fato, alguns indivíduos com a doença de Von Willebrand tipo IIB apresentam trombocitopenia crônica leve, provavelmente devido ao consumo das plaquetas.
 Classificação doença de vonvilebrand 
Diagnóstico
As várias formas da doença de Von Willebrand são diagnosticadas através da mensuração da quantidade, tamanho e função do vWF. A função do vWF é avaliada através do teste de aglutinação plaquetária com ristocetina. A ristocetina de algum modo “ativa” a ligação bivalente entre o vWF e a glicoproteína Ib da membrana plaquetária, criando “pontes” interplaquetárias que causam a aglomeração das plaquetas (aglutinação), um evento que pode facilmente ser mensurado. Por isso, a aglutinação plaquetária ristocetina-dependente pode ser utilizada como um ensaio biológico útil para o vWF.
- O teste PFA-100 é anormal. Esse teste substituiu o teste de tempo de sangramento. 
- Os níveis de fator VIII muitas vezes estão baixos. Se isso ocorrer, é necessário fazer a dosagem da ligação VIII/VWF. 
- O TTPA (ou K-TTP) pode estar prolongado. 
- Os níveis de VWF geralmente são baixos. 
- A agregação de plaquetas pelo plasma do paciente na presença de ristocetina (VWF: Rco) é defeituosa. A agregação com outros agentes (difosfato de adenosina [ADP], trombina e adrenalina) geralmente é normal.
- A função de ligação ao colágeno (VWF:CB) geralmente está reduzida (mas raramente é medida).
- A análise dos multímeros é útil para o diagnóstico dos diferentes subtipos.
- A contagem de plaquetas é normal, exceto na doença tipo 2B (na qual é baixa).
Os exames laboratoriais mostram hemoglobina
normal, leucócitos normais, plaquetas normais, tempo de sangramento acima do valor de referência, tempo de protrombina
normal, tempo de tromboplastina parcial acima do valor de referência.
Tratamento
- Medidas locais e agentes antifibrinolíticos (p. ex., ácido tranexâmico para sangramento leve).
- Infusão de DDAVP para pacientes com VWD tipo 1. Isso faz liberar VWF de células endoteliais 30 minutos após a infusão.
- Concentrados de VWF de alta pureza para pacientes com níveis muito baixos de VWF. São usados concentrados de fator VIII/VWF derivados de plasma. VWF recombinante já está em estudos clínicos.
02. Explicar os tipos de herança genética de cada uma. 
Artigo USP
 As hemofilias são doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X, sendo transmitidas a indivíduos do sexo masculino através de mães portadoras da mutação. No entanto, em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de uma mutação de novo, fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no feto. Portanto, nem sempre a história da presença de outros casos na família é observada, como acontece nos casos chamados esporádicos, ou isolados da doença. 
Os genes que codificam os fatores VIII e IX estão localizados no braço longo do cromossomo X. Os defeitos genéticos da hemofilia A compreendem deleções, inserções e mutações por todo o gene do fator VIII. Aproximadamente 40% dos casos de hemofilia A grave são causados pela inversão do intron 22 do gene do fator VIII. Como o gene do fator IX tem aproximadamente um terço do tamanho do fator VIII, suas mutações genéticas são mais facilmente identificáveis,** não havendo relatado nenhuma mutação recorrente como observado para hemoflia A. 
Em indivíduos do sexo masculino que não possuam o alelo normal, a deficiência manifesta-se clinicamente como hemofilia. O indivíduo afetado não irá transmitir a doença aos filhos porque o cromossomo Y é normal. Contudo, todas as suas filhas serão portadoras de um alelo alterado (mulheres portadoras de hemofilia), uma vez que herdam o cromossomo X paterno. A maioria dessas mulheres será clinicamente normal por causa da presença do alelo normal materno. A mulher portadora poderá transmitir a doença para 50% dos seus filhos e o estado de portadora para 50% de suas filhas. As mulheres quando portadoras do gene mutante são habitualmente assintomáticas. 
A proporção com a qual o gene anormal é suprimido pelo alelo normal nas mulheres portadoras de hemofilia varia de acordo com o fenômeno da inativação randômica dos cromossomos X (hipótese de Lyon). Isto faz com que as taxas do fator VIII apresentem grandes variações, muitas vezes sobrepondo-se aos valores normais. Os estudos mostram que os ensaios de atividade do fator VIII detectam 35 a 75% das portadoras. Dessemodo, a demonstração de níveis plasmáticos subnormais do fator VIII, através dos métodos usuais, sugere fortemente a presença do estado de portadora. Por outro lado, a presença de valores plasmáticos normais não exclui essa condição. Portanto, a quantificação isolada do fator VIII coagulante plasmático não permite fazer o diagnóstico preciso da situação de portadora. 
Para a ocorrência de mulheres hemofílicas, existem as seguintes possibilidades:
a) a forma mais comum é a observada numa minoria de mulheres heterozigotas, onde a “lyonização” é extrema, resultando na inativação do alelo normal na maioria das células e, consequentemente, em valores extremamente baixos do fator VIII coagulante; 
b) resultado da união de um hemofílico com uma mulher portadora, o que é um evento pouco frequente; 
c) presença de um alelo mutante em uma mulher com somente um cromossomo X, como no mosaicismo para a síndrome de Turner (genótipo XX/XO) 
d) raros casos de hemofilia A transmitida como doença autossômica dominante, decorrente de uma nova mutação, devendo a hemofi lia A ser diferenciada da doença de von Willebrand subtipo 2N.
Manual de hematologia – Lorenzi.
A coagulopatia decorre de deficiente formação da trombina a partir do fator Xa (ativado), em virtude das deficiências dos fatores VIII ou IX, da via intrínseca da coagulação. 
Como a escolha da inativação dos cromossomos X se faz de modo aleatório, pode acontecer que aquele X inativado tenha um gene normal. Portanto, o outro cromossomo X, que ficará ativo por toda a vida, será aquele que carrega o gene hemofílico (Xh). Nesses casos, a mulher portadora terá uma taxa de aproximadamente 50% do fator VIII no seu plasma. As portadoras do gene Xh podem ser, pois, normais ou hemofílicas. Estas últimas devem receber os mesmos cuidados dos homens hemofílicos. Os níveis normais do FVIII do plasma normal variam de 50 a 180 U/dl. As mulheres portadoras costumam ter taxas de 30 a 50 U/dl ou até mais.
Nos homens hemofílicos, esses níveis variam conforme a gravidade da doença, ou seja
· hemofilia severa ou grave; · hemofilia moderada, e hemofilia leve ou discreta.
Em alguns pacientes, os níveis de FVIII são relativamente altos (próximos de 30 U/dl), porém a doença é grave, uma vez que esse fator não tem atividade normal, isto é, não é biologicamente funcionante.** 
Numa mesma família de hemofílicos, as taxas dos fatores VIII ou IX variam pouco, mas em pacientes que pertencem a famílias diferentes, há grande variação.
As mulheres portadoras do gene hemofílico também costumam ter taxas desses fatores, como mencionamos, em níveis limítrofes da normalidade (25-50%). Com certa freqüência, elas apresentam tendência a hemorragias, como menorragias e sangramento exa- gerado após uma intervenção cirúrgica.
A hemofilia de tipo A ou B pode manifestar-se no sexo feminino. Isso ocorre quando um paciente hemofílico se casa com uma mulher portadora. Nesses casos, os filhos varões têm 50% de chance de serem normais. As filhas serão heterozigóticas (Xh X) ou homozigóti- cas (Xh Xh). Estas últimas podem apresentar quadro de hemofilia como possibilidade rara, uma vez que costuma ocorrer morte intra-útero. As filhas portadoras ou heterozigóticas têm ou não tendência a hemorragias, dependendo do nível do fator VIII (ou IX) no plasma, como foi referido anteriormente.
As alterações genéticas encontradas nas hemofilias A e B são de vários tipos. Têm sido descritos grandes e pequenos “defeitos” dos genes dos fatores VIII e IX. Ocorrem mutações pontuais, com substituição de nucleotídeos ou inserções e deleções de nucleotídeos. Essas anomalias são detectadas tanto nas formas severas como moderadas de hemofilia. Entretanto, os grandes rearranjos de ADN, tipo deleções, inserções, translocações etc., são responsáveis, quase sempre, pelas formas severas de hemofilia A.
O gene da hemofilia A é dos mais bem estudados do homem e numerosas alterações têm sido relatadas, especialmente após a introdução da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR). Esse gene tem o comprimento de 186 Kb, possuindo 26 exons. Ao longo desse gene há pontos específicos (domains) de ligação para vários fatores da cascata da coagulação (FX, FIX, vWF etc.).
O gene da hemofilia B, na maioria das vezes, sofre pequenas alterações, sendo que os grandes rearranjos ou deleções ocorrem em pequena porcentagem de casos (2 a 3%).
Foram descritos vários tipos de mutações pontuais na chamada região promoter do gene do FIX. A substituição da timina pela guanina na posição 21 dessa região está presente na hemofilia B tipo Leiden. Pacientes com essa mutação têm notável melhora dos níveis de FIX no sangue após a puberdade, influenciada pelos níveis de hormônios androgênicos que passam a ser secretados. Diretamente relacionada com as anomalias genéticas dos fatores VIII e IX está a incidência da complicação associada à presença de inibidores desses fatores na circulação.
O uso da terapêutica de substituição nos hemofílicos é responsável pela formação de anticorpos anti-FVIII e anti-FIX (mais raramente). A deficiência de FVIII ou FIX predispõe seus portadores a não reconhecer essas proteínas, uma vez que seu sistema imune não foi capaz de desenvolver tolerância** a elas durante a fase de desenvolvimento embrionário. A incidência de inibidores é menor na hemofilia B do que na A. Nesta, a incidência é maior quando ocorrem grandes defeitos genéticos em comparação com os casos em que há mutações simples( ou seja na hemofilia A). Além disso, a incidência de inibidores costuma ser maior nos casos de deficiência acentuada de FVIII ou FIX, embora elas possam estar presentes também nas deficiências moderadas e discretas desses fatores.**
A incidência da hemofilia pode ser esporádica, isto é, surgir numa família sem ancestrais portadores da doença. Este fato se relaciona com mutações que ocorrem em células germinativas ou somáticas nos pais ou avós (parentes próximos) do paciente. A análise ge- nética pode revelar essas mutações. Com grande freqüência, elas têm lugar em células germinativas masculinas do lado materno (avô materno), sendo as mães dos hemofílicos por- tadoras assintomáticas de hemofilia A ou B.
100% das filhas de homens hemofílicos são portadoras obrigatórias do defeito genético. São denominadas portadoras presumíveis as mulheres que têm mais de um filho hemofílico e potenciais aquelas que têm ancestrais maternos com a doença.
O estudo genético para o aconselhamento de casais em que há doença manifesta nem sempre é fácil por vários motivos: (1) a análise do ADN para detectar alterações genéticas só é possível em laboratórios especializados (note-se que são descritas mais de duas cente- nas de tipos de mutações dos genes do FVIII e FIX que causam a doença). A análise do ADN tem sido recomendada em células fetais que circulam no sangue materno; (2) o diag- nóstico pré-natal, baseado na colheita de sangue fetal após a determinação do sexo, só pode ser feito quando o tempo de gestação já está próximo de 20 semanas; (3) a coleta de sangue não é isenta de risco; (4) nos casos de fetos do sexo masculino com deficiência de fatores VIII ou IX, a indicação de aborto esbarra em problemas éticos. Estes também existem quando se coleta material de vilosidades coriônicas. Outra questão séria é a possi- bilidade de recomendar-se a interrupção da gestação em portadoras do gene hemofílico de fetos que se mostram normais após essa manobra ter sido realizada.
Em mulheres supostamente portadoras recomenda-se a dosagem dos fatores VIII:C e VIII:Ag na fase de aconselhamento genético (pré-gestação). A relação normal entre eles deve ser igual a 1, estando diminuída nessas portadoras, o que orienta a conduta clínica a ser tomada. 
De acordo com os níveis dos fatores VIII e IX, o quadro hemorrágico pode ser grave,moderadoou leve.
· Grave. Os sintomas aparecem precocemente, já nos primeiros meses de idade, e são espontâneos e freqüentes. Aparecem hematomas musculares, hemorragias digestivas ou urinárias e hemartroses. Em crianças judias, a circuncisão causa hemorragias profusas. Esses pacientes têm níveis muito baixos de VIII:C ou IX (3 1%).***
· Moderado. Há níveis de 1-5% de atividade de fator VIII:C ou IX no plasma. Nesses pacientes, praticamente não ocorrem hemorragias espontâneas, mas há grande sangramento aos pequenos ou mínimos traumatismos.***
· Leve. Os níveis plasmáticos de VIII:C e IX oscilam de 5 a 25% (até 40%). Há hemorragias após traumatismos ou intervenções cirúrgicas. Entretanto, há indivíduos que passam assintomáticos boa parte da vida, sendo diagnosticada a deficiência somente após uma cirurgia.***
03. Citar as principais deficiências adquiridas (hepatopatias, inibidores da coagulação, coagulopatia de consumo (CID), inibidores da vitamina k)
Hoffbrand
Os distúrbios adquiridos da coagulação são mais comuns do que os distúrbios hereditários. Ao contrário destes, deficiências múltiplas de fatores são comuns.
· Deficiência de vitamina K
A vitamina K lipossolúvel é obtida de vegetais verdes e da síntese bacteriana no intestino. A deficiência pode apresentar-se ao nascimento (doença hemorrágica do recém-nascido) ou na vida ulterior.
A deficiência de vitamina K pode ser causada por dieta inadequada, má absorção, ou inibição de vitamina K por fármacos que agem como antagonistas da vitamina K, como varfarina. A varfarina está relacionada com diminuição na atividade funcional dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S, pois métodos imunológicos mostram níveis normais desses fatores. As proteínas presentes, não funcionais, são chamadas de PIVKA (do inglês, proteins formed in vitamin K absence). A conversão de fatores PIVKA em suas formas biologicamente ativas é um evento pós-translacional, envolvendo carboxilação de resíduos de ácido glutâmico na região N-terminal. O ácido glutâmico gama-carboxilado liga íons cálcio, induzindo uma alteração reversível de forma nos N-terminais das proteínas dependentes de vitamina K. Isso expõe resíduos hidrofóbicos que se ligam a fosfolipídio. No processo de carboxilação, a vitamina K é convertida em epóxido de vitamina K, o qual é reciclado à forma reduzida por uma redutase (VKORC-1). A varfarina interfere na ação da redutase do epóxido de vitamina K, levando à sua deficiência funcional.
Doença hemorrágica do recém-nascido
Os fatores dependentes de vitamina K são escassos no plasma ao nascimento e diminuem ainda mais nas crianças com aleitamento materno nos primeiros dias de vida. Imaturidade das células hepáticas, falta de bactérias intestinais para a síntese de vitamina K e baixa quantidade no leite materno contribuem para uma deficiência que pode causar hemorragia, em geral entre o segundo e o quarto dias de vida, mas ocasionalmente durante os primeiros dois meses.
Diagnóstico
Os testes de coagulabilidade de rotina mostram-se prolonga- dos – o TP mais significativamente que o TTPA (ou K-TTP). A contagem de plaquetas e o fibrinogênio são normais, com ausência de produtos de degradação da fibrina.
Tratamento
1 Profilaxia. Durante muitos anos, a vitamina K foi administrada para todos os recém-nascidos na forma de injeção in- tramuscular única de 1 mg. Este ainda é o tratamento mais adequado e seguro. Depois de evidências epidemiológicas sugestivas de uma possível ligação entre vitamina K por via intramuscular e aumento do risco de tumores na infância (o que nunca foi comprovado), alguns centros passaram a recomendar tratamento por via oral, mas nunca houve trabalhos clínicos randomizados para comprovar a eficácia.
2 Em lactentes com sangramento: 1 mg de vitamina K por via intramuscular a cada seis horas. Em hemorragias raves também administrar, inicialmente, concentrado de complexo protrombínico***.
Deficiência de vitamina K em crianças e adultos
Deficiência resultante de icterícia obstrutiva, de doença pancreática ou do intestino delgado ocasionalmente causa mani- festações hemorrágicas em crianças e adultos.
Diagnóstico***
O PT e o TTPA (K-TTP) são prolongados – o PT mais que o TTPA. Os níveis plasmáticos dos fatores II, VII, IX e X são baixos (?), porém as dosagens específicas não são rotineiramente feitas.
Tratamento***
1 Profilaxia: 5 mg diários de vitamina K oral. 
2 Sangramento ativo ou antes de biópsia de fígado: 10 mg de vitamina K, lentamente, por via intravenosa. Já se pode observar alguma correção do TP em seis horas. A dose deve ser repetida nos dois dias seguintes, e, após esse período, a correção é completa. 
3 A correção rápida pode ser obtida por infusão de concentrado de complexo protrombínico.
· Hepatopatia ( doença hepática)
Anormalidades hemostáticas múltiplas contribuem para a tendência hemorrágica das hepatopatias graves e podem exacerbar hemorragias de varizes esofágicas.
1 A obstrução das vias biliares resulta em diminuição da absorção de vitamina K, diminuindo a síntese dos fatores II, VII, IX e X pelas células parenquimatosas do fígado (?). contradição, primeiro fala que qnt de fatores poderiam estar normais pq não meche na qnt (vit K) e sim na função. depois ele fala q altera qnt , com falta de vit K ( e n deveria pq vitamina K so potencializa fatores),
2 Em doença hepatocelular grave, além da deficiência desses fatores, quase sempre há diminuição dos níveis de fator V e fibrinogênio e aumento dos níveis de ativador do plasminogênio.
Em muitos pacientes desenvolve-se anormalidade funcional do fibrinogênio (disfibrinogenemia).
4 A diminuição da produção de trombopoetina pelo fígado contribui para a trombocitopenia.
5 Hiperesplenismo associado à hipertensão portal frequentemente causa trombocitopenia.
6 Coagulação intravascular disseminada (CIVD, ver a se- guir) pode ser relacionada à liberação de tromboplastina das células hepáticas lesadas e a concentrações baixas de antitrombina, proteína C e α2-antiplasmina. Além disso, há diminuição da remoção de fatores de coagulação ativados e aumento da atividade fibrinolítica.
7 O balanço hemostático final nas hepatopatias avançadas pode ser protrombótico, em vez de hemorrágico.
OBS: CARTILHA DO MINISTERIO
A insuficiência hepática pode alterar o processo da coagulação de diversas formas (Tabela 5). O fígado é fundamental para a hemostasia, sendo o principal órgão de síntese dos fatores da coagulação (todos, exceto o FVW), das proteínas anticoagulantes naturais (proteínas C e S) e de proteínas relacionadas à fibrinólise. As principais complicações hemorrágicas em pacientes com insuficiência hepática são resultantes de hipertensão portal, tais como sangramento de varizes esofagianas e gastrite hemorrágica por gastropatia congestiva (ambas causa de morte em cerca de 20% dos pacientes). Cerca de 1/3 das mortes relacionadas ao transplante de fígado se relaciona à hemorragia perioperatória. Em geral, TP e TTP encontram-se prolongados na doença hepática avançada e as plaquetas em número normal ou reduzido. O TP é o teste mais sensível nas fases iniciais da doença. O tratamento do sangramento ativo deve ser realizado por infusão de plasma fresco congelado (10- 15 ml/kg até de 8/8 horas), que contém todos os fatores da coagulação, inclusive os fatores lábeis, FV e FVIII. A transfusão de plaquetas (1 unidade para cada 10 kg) pode ser realizada, embora seja pouco eficaz quando a plaquetopenia é resultante de hiperesplenismo. Nos casos de colestase, pode haver melhora dos parâmetros hemostáticos após administração parenteral de vitamina K (10 mg, endovenosa), apesar de não ser eficaz nos casos de dano hepatocelular significativo. O uso de complexo protrombínico deve ser realizado com cautela devido ao risco aumentado de trombose.
· Coagulação intravascular disseminada
Deposição intravascularinapropriada e disseminada de fibrina, com consumo de fatores de coagulação e plaquetas, ocorre como consequência de muitas doenças que liberam materiais coagulantes na circulação ou causam lesão endotelial disseminada ou agregação de plaquetas. Pode associar-se a síndrome hemorrágica ou trombótica fulminante, com disfunção de órgãos, ou ter evolução menos grave e mais crônica. A apresentação clínica principal é hemorrágica, mas 5 a 10% dos casos manifestam lesões trombóticas (p. ex., gangrena das extremidades).
Patogênese
O evento-chave da CIVD é uma atividade aumentada de trombina na circulação, que ultrapassa a capacidade de remoção pelos anticoagulantes naturais. Isso pode surgir por liberação de fator tecidual (TF) na circulação a partir de tecidos lesados, de células tumorais ou da regulação para cima de fator tecidual em monócitos circulantes ou em células endoteliais, como resposta a citoquinas pró-inflamatórias (p. ex., interleu- quina 1, fator de necrose tumoral e endotoxina).
1 A CIVD pode ser desencadeada pela entrada de material coagulante na circulação nas seguintes situações: embolia por líquido amniótico, descolamento prematuro de placenta, adenocarcinomas secretores de mucina dissemina- dos, leucemia promielocítica aguda, hepatopatia, malária por P. falciparum, reação hemolítica à transfusão e picadas de algumas serpentes.
2 A CIVD também pode ser iniciada por lesão endotelial disseminada e exposição de colágeno (p. ex., endotoxemia, septicemia por bacilos gram-negativos e meningococo, aborto séptico), certas infecções virais, queimaduras graves e hipotermia. Citoquinas pró-inflamatórias e ativação de monócitos por bactérias regulam para cima o TF e, também, fazem ser liberadas na circulação micropartículas que expressam atividade de TF.
Além do seu papel na deposição de fibrina na microcirculação, a formação de trombina intravascular produz grande quantidade de monômeros de fibrina circulantes, os quais formam complexos com o fibrinogênio e interferem com a polimerização da fibrina, contribuindo, dessa forma, para o defeito de coagulação. A fibrinólise intensa é estimulada por trombos na parede vascular, e a liberação de produtos de degradação interfere na polimerização da fibrina, também con- tribuindo para o defeito de coagulação. A ação combinada de trombina e plasmina causa depleção do fibrinogênio e dos demais fatores de coagulação. A trombina intravascular também causa agregação disseminada de plaquetas nos vasos. Os pro- blemas de sangramento, característicos de CIVD, são agravados pela trombocitopenia causada por consumo de plaquetas.
Aspectos clínicos
Em geral, predominam manifestações hemorrágicas, sobretudo em locais de punção venosa ou de ferimentos. Pode haver sangramento generalizado no trato gastrintestinal, na orofaringe, nos pulmões, no trato urogenital; em casos obstétricos, o sangramento vaginal pode ser particularmente grave. Com menor frequência, microtrombos podem causar lesões cutâneas, insuficiência renal, gangrena de dedos e artelhos ou isquemia cerebral.
Alguns pacientes podem desenvolver CIVD subaguda ou crônica, principalmente com adenocarcinomas secretores de mucina.
Achados laboratoriais
 Em muitas síndromes agudas, o sangue pode não coagular por deficiência extrema de fibrinogênio.
Testes de hemostasia
1 A contagem de plaquetas é baixa. 2 A dosagem de fibrinogênio é baixa. 3 O tempo de trombina está prolongado. 4 Sãoencontradosaltosníveisdeprodutosdedegradaçãodefibrinogênio (e fibrina), como D-dímeros, no soro e na urina. 5 O TP e o TTPA (K-TTP) estão prolongados nas síndromes agudas.
A compensação hepática reacional pode normalizar alguns dos testes de coagulabilidade.
Hemograma
Além da trombocitopenia, em muitos pacientes o hemo- grama evidencia anemia hemolítica, dita “microangiopática”, porque decorre de fragmentação proeminente dos eritrócitos lesionados ao passarem por meio de filamentos de fibrina nos pequenos vasos.
Tratamento
O mais importante é o tratamento da causa subjacente. O tratamento dos pacientes que apresentam sangramento di- fere do tratamento dos pacientes com problemas trombóticos.
Sangramento
O tratamento de suporte com plasma fresco congelado e concentrados de plaquetas é indicado em pacien- tes com sangramento extensivo ou perigoso. Crioprecipitado ou concentrados de fibrinogênio fornecem fibrinogênio em doses maiores; transfusões de concentrados de eritrócitos podem ser necessárias.
Trombose
O uso de heparina ou de fármacos antiplaquetários para inibir o processo de coagulação deve ser considerado em pacientes
· Deficiência de coagulação causada por anticorpos
Os anticorpos circulantes contra fatores de coagulação são raros, mas ocasionalmente vistos, com incidência aproximada de um por um milhão por ano, aumentando marcadamente com a idade. Os aloanticorpos contra fator VIII desenvolvem- -se em 5 a 10% dos hemofílicos. Os autoanticorpos contra fator VIII, independentes de hemofilia, também podem causar síndrome hemorrágica. Essas imunoglobulinas G (IgG) ocorrem muito raramente após o parto, em certas doenças imunológicas (p. ex., artrite reumatoide), em pacientes com câncer e na velhice. O tratamento consiste em uma combinação de imunossupressão e reposição de fator VIII, em geral humano, VIIa recombinante ou concentrado de complexo protrombínico ativado (FEIBA).
Outra imunoglobulina, conhecida como anticoagulante lúpico, interfere nos estágios de coagulação dependentes de poproteína e, em geral, é detectada pelo prolongamento do TTPA. Esse inibidor é detectado em 10% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e em pacientes com outras doenças autoimunes que frequentemente têm anticorpos contra outros antígenos que contêm lipídios, como a cardiolipina. O anticorpo não se associa à tendência a sangramento, mas há aumento de risco de trombose arterial ou venosa e, como em outras formas de trombofilia, associação com abortamento recidivante
· Inibidores adquiridos dos fatores de coagulação (Harrison)
Um inibidor adquirido é uma doença imunomediada que se caracteriza pela presença de um autoanticorpo dirigido contra um fator da coagulação específico. O FVIII constitui o alvo mais comum da formação de anticorpos e, algumas vezes, é descrito como hemofilia A adquirida; entretanto, foram também relatados inibidores da protrombina e dos fatores FV, FIX, FX e FXI. O inibidor adquirido do FVIII ocorre predominantemente em indivíduos idosos (idade mediana de 60 anos), porém é ocasionalmente observado em gestantes ou mulheres no pós-parto sem história pregressa de sangramento. Em 50% dos pacientes com inibidores, não é possível definir a doença subjacente por ocasião do diagnóstico. Nos demais pacientes, as causas consistem em doenças autoimunes, neoplasias malignas (linfomas, câncer de próstata), doenças dermatológicas e gravidez. É comum a ocorrência de episódios de sangramento em tecidos moles, nos tratos gastrintestinal ou urinário e na pele. Ao contrário da hemofilia, as hemartroses são raras nesses pacientes. Hemorragias retroperitoneais e outros sangramentos potencialmente fatais podem começar repentinamente. A mortalidade geral dos pacientes não tratados varia de 8 a 22%, e a maioria dos óbitos ocorre nas primeiras semanas depois da apresentação clínica. 
O diagnóstico baseia-se na detecção de prolongamento do TTPa com TP e TT normais. O TTPa permanece prolongado depois da mistura do plasma de teste com quantidades iguais de plasma normal por 2 horas a 37°C. O ensaio de Bethesda com plasma deficiente em FVIII, que também é realizado para detectar inibidores na hemofilia, confirma esse diagnóstico. O sangramento significativo é tratado com produtos de bypass, como CCP/CCPa ou FVIIa recombinante. Diferentemente da hemofilia, os inibidores em pacientes não hemofílicos em geral respondem à supressão imune, e o tratamentodeve ser iniciado precocemente na maioria dos casos. A primeira escolha consiste em esteroide ou uma combinação de esteroide com terapia citotóxica (p. ex., ciclofosfamida), com erradicação completa dos inibidores em mais de 70% dos pacientes. Foi relatada a eficácia da γ-globulina intravenosa em altas doses e do anticorpo monoclonal CD20 em pacientes com autoanticorpos contra o FVIII; todavia, não há evidências fortes mostrando que essas alternativas sejam superiores aos agentes imunossupressores de primeira linha. De modo notável, a recidiva do inibidor do FVIII é relativamente comum (até 20% dos casos) nos primeiros seis meses após a interrupção da imunossupressão. Por esse motivo, após a erradicação, os pacientes devem ser acompanhados de modo regular para uma intervenção terapêutica precoce, quando indicado, ou antes de procedimento invasivo.
As trombinas bovina e humana derivadas do plasma, de aplicação tópica, comumente são utilizadas nos EUA e no mundo inteiro. Esses selantes hemostáticos efetivos são utilizados durante uma cirurgia de grande porte, nas áreas cardiovascular, torácica, neurológica, pélvica e traumatismo, bem como no contexto de queimaduras extensas. A formação de anticorpos contra o xenoantígeno ou seu contaminante (proteína de coagulação bovina) pode exibir reatividade cruzada com fatores da coagulação humanos, o que pode comprometer sua função e induzir sangramento.
As manifestações clínicas da formação desses anticorpos incluem sangramento a partir de um defeito hemostático primário ou coagulopatia, que algumas vezes pode comportar risco de vida. O diagnóstico clínico dessas coagulopatias adquiridas com frequência é complicado pelo fato de que os episódios hemorrágicos podem ser detectados durante ou imediatamente após uma cirurgia de grande porte e podem ser considerados como decorrentes do próprio procedimento.
Notavelmente, o risco dessa complicação aumenta ainda mais pela exposição repetida a preparações tópicas de trombina. Por conseguinte, para avaliar o risco, é fundamental obter uma cuidadosa história clínica de intervenções cirúrgicas precedentes, que podem ter sido realizadas até mesmo há décadas.
As anormalidades laboratoriais refletem-se pelo prolongamento combinado do TTPa e do TP, que com frequência não melhora com a transfusão de PFC e a vitamina K. Os resultados anormais dos exames laboratoriais não podem ser corrigidos pela mistura com partes iguais de plasma normal, indicando a presença de anticorpos inibitórios. O diagnóstico de anticorpo específico é estabelecido pela determinação da atividade residual do FV humano ou outro fator da coagulação humano suspeito. Não se dispõe de ensaios comerciais específicos para a coagulopatia induzida por trombina bovina.
Não existem diretrizes estabelecidas para o tratamento. As transfusões de plaquetas têm sido utilizadas como fonte de reposição do FV para pacientes com inibidores do FV. Injeções frequentes de PFC e a suplementação de vitamina K podem atuar como coadjuvantes, mais do que como tratamento efetivo da própria coagulopatia. A experiência com o FVIIa recombinante, como agente de bypass, é limitada, e os resultados observados têm sido, em geral, precários. Esporadicamente, foram relatados tratamentos específicos para erradicar os anticorpos, com base na imunossupressão com esteroides, imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese seriada. É necessário avisar os pacientes para evitar o uso futuro de qualquer selante de trombina tópico.
Novas preparações de trombina humana derivada do plasma e recombinante para hemostasia tópica foram aprovadas pela U.S. Food and Drug Administration. Essas preparações demonstraram ter eficácia hemostática, com imunogenicidade reduzida em comparação com os produtos de trombina bovina de primeira geração.
A presença do anticoagulante lúpico pode estar associada à doença trombótica venosa ou arterial. Entretanto, também existem relatos de sangramento associado a esse anticoagulante; isso se deve à presença de anticorpos contra a protrombina, que causam hipoprotrombinemia. Ambos os distúrbios exibem prolongamento do TTP, que não é corrigido com mistura. Para diferenciar entre inibidores adquiridos e o anticoagulante lúpico, observe que o teste do veneno diluído de víbora de Russell e o teste dos fosfolipídeos em fase hexagonal serão negativos nos pacientes com inibidores adquiridos e positivos nos indivíduos com anticoagulantes lúpicos. Além disso, o anticoagulante lúpico interfere na atividade coagulante de alguns fatores (FVIII, FIX, FXII, FXI), enquanto os inibidores adquiridos são específicos para um único fator.
04. Descrever as indicações, prescrições e eventos adversos decorrentes da prescrição de hemocomponentes e hemoderivados.
HEMOCOMPONENTES: Ou Componentes Lábeis do Sangue são produtos obtidos a partir do Sangue Total por meio de Processos Físicos (centrifugação, congelamento).
HEMODERIVADOS: São produtos obtidos a partir do Plasma por meio de Processos Físico-Químicos, geralmente produzido em escala industrial (albumina, gamaglobulinas, concentrados de fatores de coagulação). 
1. SANGUE TOTAL: 
- Aporte excessivo de volume; 
- Conservação apenas das propriedades funcionais dos Glóbulos Vermelhos; 
- Lise dos Glóbulos Brancos em 24 a 48 hs; 
- Perda das propriedades funcionais das plaquetas; 
- Perda dos fatores lábeis da coagulação; 
- Formação de microagregados. 
2. CONCENTRADO DE HEMÁCIAS (CH) EM ADULTOS:
Considerações gerais:
O CH constitui-se nos eritrócitos remanescentes na bolsa coletada, após a centrifugação do Sangue Total, e extração do Plasma para uma bolsa satélite. O CH deve ter hematócrito entre 65% a 75%. Deve ser armazenado a 4oC, com validade de 35 a 42 dias, conforme o tipo de anticoagulante utilizado, e um volume aproximado de 270 a 320 ml. 
Uma unidade de CH deve elevar o nível de Hb em 1,0 g/dl em um receptor de 70 Kg e que não esteja com sangramento ativo. O objetivo da transfusão de CH é o de melhorar a liberação de oxigênio.
2.1. Anemia Aguda(Classificação de Baskett):
Perda de até 15% da Volemia (Hemorragia Classe I): SEM NECESSIDADE TRANSFUSIONAL, a não ser que previamente haja anemia, ou quando o paciente for incapaz de compensar a sua perda por doença cardíaca ou respiratória prévia.
Parâmetros:
Pressão Sistólica e Diastólica: Inalteradas.
Pulso: Discreta Taquicardia.
Enchimento Capilar: Normal.
Índice Respiratório: Normal.
Fluxo Urinário: > 30 ml/hora.
Extremidades: Normais.
Cor e Textura da pele: Normais.
Estado Mental: Alerta.
Perda de 15 a 30% da Volemia (Hemorragia Classe II): 
Infundir cristalóides e colóides; a necessidade de transfundir hemácias é pouco provável, a não ser que o paciente tenha doença pré-existente, diminuição da reserva cárdio-respiratória ou se a perda sangüínea for contínua.
Parâmetros:
Pressão Sistólica: Normal / Diastólica: Aumentada.
Pulso: 100 a 120 bpm.
Enchimento Capilar: Lento > 2 segundos.
Índice Respiratório: Normal.
Fluxo Urinário: 20 a 30 ml/hora.
Extremidades: Pálidas.
Cor e Textura da pele: Pálidas.
Estado Mental: Ansioso ou Agressivo.
Perda de 30 a 40% da Volemia (Hemorragia Classe III): 
Reposições rápidas com cristalóides e colóides; a transfusão de hemácias está provavelmente indicada.
Parâmetros:
Pressão Sistólica: Baixa / Diastólica: Baixa.
Pulso: 120 bpm, Fino.
Enchimento Capilar: Lento > 2 segundos.
Índice Respiratório: Taquipnéia (> 20 ipm).
Fluxo Urinário: 10 a 20 ml/hora.
Extremidades: Pálidas.
Cor e Textura da pele: Pálidas.
Estado Mental: Ansioso, Agressivo ou Sonolento.
Perda > 40% da Volemia (Hemorragia Classe IV):
Rápida reposição volêmica, inclusive com transfusão de hemácias.
Parâmetros:
Pressão Sistólica e Diastólica: Muito Baixa.
Pulso: > 120 bpm, Muito Fino. 
Enchimento Capilar: Indetectável.
Índice Respiratório: Taquipnéia (> 20 ipm).
Fluxo Urinário: 0 a 10 ml/hora.
Extremidades: Pálidas e Frias.
Cor e Textura da pele: Cinzenta.
Estado Mental: Sonolento, Confuso ou Inconsciente.
Tabela - Anemia Aguda 
	..
	CLASSE I
	CLASSE II
	CLASSE III
	CLASSE IV
	Perda Sangüínea
 %do Volume
	< 15
	15 a 30
	30 a 40
	> 40
	PA Sistólica ->
PA Diastólica ->
	Inalterada
Inalterada
	Normal
Elevada
	Baixa
Baixa
	Muito Baixa
Indetectável
	Pulso (bpm)
	Leve Taquicardia
	100 a 120
	120
	> 120
	Enchimento Capilar
	Normal
	Lento (>2s)
	Lento (>2s)
	Indetectável
	Freqüência
Respiratória (ipm)
	Normal
	Normal
	Taquipnéia > 20
	Taquipnéia > 20
	Fluxo Urinário (ml / h)
	> 30
	20 a 30
	10 a 20
	0 a 10
	Extremidades
	Normais
	Pálidas
	Pálidas
	Pálidas/Frias
	Cor e Textura da Pele
	Normais
	Pálidas
	Pálidas
	Cinzenta
	Estado Mental
	Alerta
	Ansioso,
Agressivo
	Ansioso,
Agressivo,
Sonolento
	Sonolento,
Confuso,
Inconsciente
2.2 Perda aguda sangüínea (nível de Hemoglobina)
- O limite inferior de tolerância à anemia aguda normovolêmica ainda não foi estabelecido. Acredita-se que ocorra liberação adequada de oxigênio na maioria dos indivíduos com Concentração de Hemoglobina tão baixa quanto 5g / dl.
- A Concentração de Hemoglobina deve ser considerada associada a outros fatores, como por exemplo, a velocidade de perda.
RECOMENDAÇÕES:
- A transfusão não está indicada quando Hb > 10 g/dl.
- A transfusão está habitualmente indicada quando Hb < 7 g/dl. 
- A transfusão deve ser administrada conforme a velocidade de perda. No máximo 2 Unidades de CH por solicitação. É aconselhável reavaliar o paciente após cada unidade transfundida, até que se atinja o nível de Hb entre 7 e 10 g/dl assim como a estabilidade hemodinâmica. Verificar o quadro clínico (taquicardia, hipotensão) e parâmetros laboratoriais. 
- Em pacientes acima de 65 anos ou cardiopatas instáveis e pneumopatas, é aceitável transfundir quando Hb < 8 g/dl.
- Em pacientes com 65 anos sintomáticos, é aceitável transfundir quando
Hb < 10 g/dl.
- Em coronariopatas, na vigência ou com história de doença coronariana instável, é aceitável transfundir quando Hb < 11 g/dl.
- Em pacientes urêmicos com sangramento, transfundir se Hb < 10 g/dl.
2.3 Anemia Hemolítica auto imune
Transfundir somente na vigência de Instabilidade Hemodinâmica ou de Lesão Orgânica. 
2.4. Transfusão Peri-Operatória
O objetivo é manejar o paciente de forma que não necessite transfusão.
- Investigar anemia.
- Suspender anti-agregantes plaquetários. 
- Reverter anticoagulação.
- Planejar transfusão autóloga.
- Utilizar drogas farmacológicas para menor sangramento (por exemplo, Aprotinina = Trasylol).
- Manuseio igual ao do sangramento agudo.
- Não há indicação de atingir níveis prévios ou considerados “normais” antes ou depois da cirurgia.
- Não transfundir quando Hb > 10 g/dl.
- Em reoperação cardíaca, é aceitável transfundir quando Hb < 10 g/dl.
- Certificar - se que a reserva de componentes para o Centro Cirúrgico seja adequada.
- No pré-operatório, é aceitável transfundir se Hb < 8,0 g/dl.
2.5. Anemia Crônica
A anemia crônica é melhor tolerada que a aguda, portanto:
- A causa da anemia deve ser estabelecida, o tratamento iniciado e a transfusão realizada somente em casos de risco de vida.
- A transfusão deve ser administrada em intervalos máximos que garantam o não aparecimento de sintomas no paciente.
- Na anemia falciforme, as transfusões NÃO estão vinculadas ao nível de Hb e SIM ao Quadro Clínico.
- Nas Hemoglobinopatias, o suporte transfusional deverá ser orientado em conjunto com o especialista.
2.6. Anemia em pacientes oncológicos
Transfusão em pacientes submetidos à Radioterapia e ou Quimioterapia.
- Estudos indicam que o nível de Hb tem impacto tanto na qualidade de vida como na resposta tumoral à radioterapia; pacientes com níveis mais baixos de Hb antes, durante e após a radioterapia apresentam maior risco de recaída e menor sobrevida. Tal fato deve-se provavelmente à menor ação da radioterapia na hipóxia.
- Transfusões trazem o risco de imunossupressão e têm efeito transitório; portanto, a administração de transfusões seguidas não parece ser a melhor forma de se lidar com a anemia.
- A administração de Eritropoetina (EPO) para elevar e manter a Hb parece ser a melhor estratégia.
A partir de qual valor de Hb está indicado o uso da Eritropoetina? (EPO)
- Nos valores de Hb < 12 g/dl para melhorar a qualidade de vida; acima deste nível, está indicado nos pacientes predispostos a sintomas ou com outras patologias como ICC, hipertrofia ventricular esquerda.
Sugestão de protocolo de Eritropoetina:
40.000 U 1 x por semana; aumentar para 60.000 U por semana se a resposta for insatisfatória em 4 semanas. 
Antes de iniciar EPO: Dosar Ferritina, Transferrina e Saturação; administrar Ferro se Ferritina < 100 ug/l ou Saturação de Transferrina < 20%.
- TRANSFUSÃO de CH: Indicada em pacientes sintomáticos, com
Hb < 10 g/dl, quando não for possível aguardar os efeitos da EPO. Neste caso, sugere-se o início concomitante da EPO conforme protocolo descrito acima. 
Transfusão em pacientes submetidos à quimioterapia por Doença Medular:
- Doença Aguda (por exemplo, Leucemia Aguda): Transfusão aceitável se Hb < 10 g/dl.
- Doença Crônica Assintomática (por exemplo, Mielodisplasia): Aceitável transfundir se Hb < 7,0 g/dl.  
3. Concentrado de Hemácias em Pediatria e Neonatologia: 
A indicação da transfusão de hemácias nesses casos irá depender da faixa etária do paciente:
A - Neonatos ou crianças com até 4 meses de idade: 
Hemorragias agudas - Indicadas quando a freqüência cardíaca > 160 bpm, Pressão sistólica < 50 mm Hg ou Freqüência respiratória > 60/min. A reposição poderá ser feita também com a associação de soluções colóides e/ou cristalóides.
Perdas crônicas - Superiores a 10% de volemia no prazo de uma semana onde níveis de Hb < 13,0 g/dl sejam atingidos.
Casos especiais - Quando a Hb < 13,0g/dl e houver a presença de: cardiopatia congênita cianótica, insuficiência cardíaca congestiva ou pneumopatias que necessitam de ventilação assistida.
Pacientes estáveis (sem perda aparente) - Sempre que houver sinais clínicos de anemia (taquicardia, taquipnéia, dispnéia, apnéia) e baixo ganho de peso em prematuros com Hb < 7,0 g/dl ou infantes a termo com Hb < 8,0 g/dl.
B - Crianças com mais de 4 meses de idade: 
- Hemorragias agudas - Perdas > 10% da volemia com hipovolemia não responsiva a colóides e/ou cristalóides.
- Pacientes estáveis (sem perda aparente):
a) Hb < 8,0 g/dl em pacientes que vão se submeter à quimioterapia (com decréscimo previsto de Hb) ou submetidos a procedimentos invasivos nas próximas 12 hs. 
b) Presença de sinais clínicos de anemia que não respondam à terapia clínica.
Dose a ser administrada:
Maneira simplista - Administrar 20 ml/kg de peso.
Cálculo ideal:
Volume transfundido (ml) = (Volemia* x Peso) x (Hb desejada – Hb observada)
Hb (g/dl) do componente **
Volume transfundido (ml) = (Volemia x Peso) x (Ht desejado – Ht observado) Ht (%) do componente***
* Volemia = 80 ml/kg.
** Hb (g/dl) do componente = 20 g/dl.
*** Ht (%) do componente = 80%. 
4. Transfusão de Plaquetas:
PLAQUETAS RANDÔMICAS:
São obtidas a partir de 1 Unidade de Sangue Total e cada bolsa contém aproximadamente 0,55 a 0,75 x 1011 plaquetas, com um volume aproximado de 50 ml. São estocados a 22oC, sob agitação contínua; prazo de validade é de 5 dias; o cálculo de dose é de 1 Unidade / 10 Kg de peso do receptor. O concentrado de plaquetas contém grande quantidade de leucócitos (superior a 1 x 108); quando estiver indicada a leucorredução, esta será realizada no momento da transfusão. 
PLAQUETAFÉRESE:
Plaquetas obtidas por aférese, ou de doador único. A Plaquetaférese é obtida através de processo automatizado de centrifugação que promove a separação dos componentes, de forma que as plaquetas sejam coletadas em uma bolsa e que o resto do sangue retorne ao doador. A duração do processo é de 90 minutos, em média. O produto final tem um volume aproximado de 200 ml e deve ser estocado a 22oC, sob agitação contínua; cada bolsa contém, em média, 3,5 x 1011 plaquetas (o correspondente a 6 a 7 unidades de plaquetas randômicas) e pode ser utilizado por até 5 dias. O produto coletado já é leucorreduzido (número de leucócitos inferior a 1 x 106). 
4.1. INDICAÇÃO TERAPÊUTICA: 
- Pacientescom sangramento e contagem plaquetária inferior a 50.000 / mm3.
- Pacientes com sangramento em SNC ou Oftálmico e contagem plaquetária inferior a 100.000 / mm3.
4.2. CIRURGIA CARDÍACA: 
No início do bypass cardiopulmonar, cai abruptamente pela diluição com as soluções de preenchimento do sistema de circulação extracorpórea (prime) e após, tende a permanecer estável. Durante a cirurgia, entretanto, a função plaquetária deteriora proporcionalmente à duração do bypass.
RECOMENDAMOS: Avaliação quanto ao uso de antifibrinolíticos nos pacientes em uso de antiagregantes plaquetários, reoperações de coronárias e válvulas e procedimentos combinados: Aprotinina = Trasylol. 
Avaliação no intra-operatório de cirurgia cardíaca:
- Na presença de sangramento microvascular, o gatilho de 100.000/mm3 é geralmente eficaz para cirurgias não complicadas e perfusão de até 2 horas.
- Na presença de sangramento difuso, sem causa cirúrgica, com perfusão por período superior a 2 horas, a transfusão de plaquetas pode ser benéfica mesmo com contagens superiores a 100.000mm3 (alteração da função plaquetária).
Avaliação no pós-operatório de cirurgia cardíaca:
Na presença de sangramento difuso, sem causa cirúrgica e na ausência de outras alterações da coagulação, a transfusão de plaquetas está indicada se houver perda sangüínea > 200 ml/hora nas primeiras 4 a 6 horas, ou > 150 ml/hora em 12 horas, ou de 300 a 500 na primeira hora no adulto; na criança, a indicação existirá se a perda sangüínea for > 2ml/Kg/hora nas primeiras 2 horas.
- Se possível, estudar a Função Plaquetária com TS e Testes de Agregação Plaquetária.
- Em pacientes com sangramento e alteração da função plaquetária por plaquetopenia congênita documentada, a transfusão está indicada se houver sangramento, independente da contagem plaquetária. 
4.3. INDICAÇÃO PROFILÁTICA: 
- Leucemias Agudas e Transplantes com Células Progenitoras de Sangue Periférico (CPSP): 10.000 plaquetas/mm3 para transfusão profilática em adultos estáveis.
- LMA M3: 20.000 plaquetas/mm3 em pacientes estáveis, sem qualquer sangramento.
- Pacientes com sinais de hemorragia, febre alta, hiperleucocitose (em Leucemias a maioria dos leucócitos são Blastos => Maior infiltração medular), queda rápida na contagem plaquetária ou alterações na coagulação: 20.000 plaquetas/mm3.
- Trombocitopenia grave crônica: Existem poucos estudos clínicos, porém, indicamos transfusões de plaquetas na vigência de sangramento (exceto petéquias) ou durante tratamentos específicos.
- Tumores Sólidos: 10.000 plaquetas/mm3 para transfusão profilática em adultos estáveis, e < 20.000 plaquetas/mm3 para pacientes instáveis ou que não possam ser mantidos sob observação constante.
- Contagem Plaquetária < 50.000/mm3 em recém-nascido com febre, septicemia ou que já tenha apresentado hemorragia. 
4.4. PROCEDIMENTOS CIRÚRGICOS INVASIVOS: 
	Biópsia Óssea 
	 20.000/mm3 
	Endoscopia Digestiva Alta (EDA) 
	 20.000 a 50.000/mm3 
	Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) 
	 20.000 a 50.000/mm3 
	Broncoscopia 
	 20.000 a 50.000/mm3 
	Trombocitopenia Neonatal Autoimune 
	 30.000/mm3 
	Cirurgias de Grande Porte 
	 50.000/mm3 
	Trombocitopenia por Transfusão Maciça 
	 50.000/mm3 
	Bypass Cardíaco 
	 100.000/mm3 
	Neurocirurgia e Cirurgia Oftálmica 
	 100.000/mm3 
	Biópsia Hepática 
	 50.000/mm3 a 100.000/mm3 
	Procedimento Invasivo em Cirróticos 
	 50.000/mm3 
	Instalação de Cateter Peridural, Punção Liquórica Adulto. 
	 50.000/mm3 
	Extração Dentária 
	 50.000/mm3 
	Instalação de Cateter Venoso Central 
	 30.000 a 50.000/mm3 
	Punção Lombar Pediátrica 
	 10.000 a 20.000/ mm3 
4.5. CONTRA INDICAÇÕES: 
- PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA TROMBÓTICA (PTT).
Exceto se sangramento que coloque em risco a vida.
- TROMBOCITOPENIA INDUZIDA POR HEPARINA.
Exceto se sangramento que coloque em risco a vida.
- PÚRPURA PÓS-TRANSFUSIONAL.
Exceto se sangramento que coloque em risco a vida.
4.6. DOSE A SER TRANSFUNDIDA:
Existem dois esquemas práticos de transfusão de plaquetas:
A) O mais simplista, onde cada unidade deve ser transfundida a cada 10 kg de peso, esperando-se um incremento de 10.000 plaquetas/mm3/m2 de superfície corporal (na ausência de fatores externos de interferência - ver abaixo).
B) Elevação para um nível pré-determinado, usando-se a fórmula:
Nº de Plaquetas = Incremento Plaquetário (x 109/litro) x Volemia (litros)
Fator de Correção
Onde: Volemia = Superfície Corpórea x 2,5
Fator de Correção = 0,67 (retenção esplênica) 
Exemplo: Contagem Inicial = 10.000/mm3 (10 x 109/l)
Contagem Desejada = 50.000/mm3 (50 x 109/l)
Instrumento Plaquetário = 40.000/mm3 (40 x 109/l)
Volume = 5,0 litros
Nº de Plaquetas = 40 x 109 x 5 = 200 x 109 = 298 x 109
a Transfundir                0,67             0,67
Como cada unidade = 5,5 x 1010 = 29,8 x 1010 = 5,4 Unidades = 6,0 U. 
5,5 x 1010
Os níveis desejados devem ser aqueles onde se espera obter a correção do problema hemostático com a menor contagem plaquetária possível. Com exceção de alguns poucos casos, não se deve colocar a contagem final como sendo superior a 50.000/mm3 (50 x 109/l).
4.7. AVALIAÇÃO DE RESPOSTA TRANSFUSIONAL:
Vários fatores externos influenciam a sobrevida plaquetária pós - transfusional e, portanto a sua eficácia terapêutica. Esses fatores podem se dividir em:
A) Não - imunes: Esplenomegalia, Febre, Infecções, Coagulação Intravascular Disseminada, Hemorragias, Drogas (Anfotericina B, Antibióticos) e Doença Veno - Oclusiva.
B) Imunes: Aloimunização a antígenos do sistema HLA (Human Leukocyte Antigens), HPA (Human Platelet Antigens) ou Incompatibilidade ABO (doador x receptor).
- Presença de Anticorpos induzidos por drogas.
- Imune-Complexos Circulantes.
 
4.9. CONSIDERAÇÕES GERAIS:
- Pacientes do sexo feminino, com até 50 anos de idade e Rh(D) NEGATIVO deverão receber Globulina Anti - D quando expostas a componentes Rh(D) POSITIVOS.
- Quando o rendimento transfusional for inadequado, deverá ser realizada, a pesquisa de aloimunização plaquetária.
- Todas as prescrições de plaquetas deverão ser sempre precedidas por uma contagem laboratorial. 
5.0. PLASMA FRESCO CONGELADO (PFC): 
5.1. CONSIDERAÇÕES GERAIS: 
O Plasma Fresco Congelado é obtido através da separação de uma unidade de Sangue Total por centrifugação e totalmente congelado até 8 horas após a coleta. Deve ser armazenado a uma temperatura de 20oC negativos, com validade de 12 meses. Uma vez descongelado, deve ser utilizado em até 4 horas. O produto contém níveis hemostáticos de todos os fatores de coagulação, inclusive F V e F VIII. O volume de cada unidade deve ser superior a 180 ml.
É administrado para corrigir sangramentos por anormalidade ou deficiência de um ou de vários fatores da coagulação, quando os concentrados de fatores específicos não estiverem disponíveis; a dose inicial deve ser de 10 a 15 ml/kg. O TAP e o TTPA devem ser mensurados antes e após a transfusão, com controle a cada 6 horas.
5.2. INDICAÇÕES: 
· Correção de deficiências congênitas ou adquiridas isoladas ou combinadas de Fator (es) de coagulação para os quais não exista concentrado industrializado (outros que não o Fator VIII, Fator IX, Fator VII, Fator XIII, Fator VIII rico em multímeros de Von Willebrand e Concentrado de Complexo Protrombínico). 
· Coagulopatia intravascular disseminada (CIVD) grave com sangramento ativo e grande diminuição na concentração sérica de múltiplos fatores, com hemorragia e evidências laboratoriais de deficiências de fatores, com TAP, TTPA e/ou INR no mínimo de 1,5 x o controle. 
· Hemorragia em Hepatopatia com déficit de múltiplos fatores da coagulação e com TAP, TTPA e/ou INR no mínimo de 1,5 x o controle (se disponível, o complexo protrombínico* deve ser a primeira escolha). 
· Transfusão maciça, desde que haja manifestação hemorrágica associada à alteração laboratorial com TAP, TTPA e/ou INR no mínimo de 1,5 x o controle. 
· Tratamento da Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT), em especial na plasmaférese. 
· Na reversão de dicumarínicos, em vigência de sangramento com risco de vida (se disponível,o complexo protrombínico* deve ser a primeira escolha). 
· Prevenção de hemorragias em hepatopatias que serão submetidos a cirurgias ou procedimentos invasivos (por exemplo, Biópsia Hepática), e que apresentam alteração no coagulograma (TAP, TTPA e/ou INR no mínimo de 1,5 x o controle). 
· Trombose por déficit de Anti-Trombina III, quando não houver concentrado específico. 
· Hemorragia por déficit de Fatores de Vitamina K dependentes em Recém-Nascidos. 
· Pacientes com Edema Angioneurótico (Edema de Qüincke) recidivante causado por déficit de Inibidor de c1-esterase. 
OBS: INR (Razão Normalizada Internacional). O INR é obtido por um cálculo que divide o valor do TAP encontrado na amostra do paciente pelo resultado do TAP de um pool de plasmas normais, elevados ao ISI. Portanto, na prática, ele passa a funcionar como um TAP padronizado intra e interlaboratorialmente. ISI (Índice de Sensibilidade Internacional), fornecido pelo fabricante em cada lote enviado. 
INR = (TAP Paciente) ISI / (TAP Pool de Plasmas Normais) 
* Complexo Protrombínico contém os Fatores II, VII, IX e X. 
5.3.CONTRA-INDICAÇÕES FORMAIS À TRANSFUSÃO DE PLASMA: 
· Expansor Volêmico 
· Hipovolemia aguda (com ou sem hipoalbuminemia) 
· Sangramentos sem coagulopatia 
· Imunodeficiências** 
· Septicemias** 
· Grandes Queimados* 
· Complemento de alimentação parenteral 
· Manutenção da Pressão Oncótica do Plasma* 
· Tratamento de Desnutrição 
· Prevenção da hemorragia intraventricular do recém nascido 
· Reposição de volume nas sangrias terapêuticas de recém nascido com Poliglobulias 
· Fórmula de reposição nas transfusões maciças 
· Acelerar processos de cicatrização 
· Fonte de Imunoglobulina* 
· Recomposição do sangue total -> exceto quando utilizada em exsangüíneo transfusão em recém-nascido 
6.0. CRIOPRECIPITADO:
6.1. CONSIDERAÇÕES GERAIS:
É a fração insolúvel em frio do PFC; contém o Fator VIII, Fibrinogênio, Fator de Von Willebrand, Fator XIII e Fibronectina. Deve conter, no mínimo, 80 Unidades de Fator Anti-Hemofílico e 150 a 250 mg de Fibrinogênio. Cada Unidade tem de 10 a 20 ml de volume; deve ser armazenado em temperatura inferior a - 20oC e tem validade de 1 ano. A dose habitual é de um concentrado para cada 10 Kg de peso. Quando se tratar de sangramento por perda sangüínea aguda, deve-se mensurar o Fibrinogênio antes e após o tratamento.
6.2. INDICAÇÕES: 
· Repor Fibrinogênio em pacientes com hemorragias e déficits isolados, congênitos ou adquiridos de Fibrinogênio, quando não se dispuser do concentrado de Fibrinogênio Industrial. 
· Repor Fibrinogênio em pacientes com coagulação intravascular disseminada (CIVD) e Graves Hipofibrinogenemias (dosagem < 80 mg/dl). 
· Repor Fator XIII em pacientes com hemorragias por déficit deste Fator, só quando não se dispuser do concentrado de Fator XIII Industrial. 
· Repor Fator de Von Willebrand em pacientes portadores da Doença de Von Willebrand que não tenham indicação de DDAVP (Acetato de Desmopressina) ou quando não respondam ao uso de DDAVP, apenas quando não se dispuser de concentrados de Fator de Von Willebrand ou de concentrados de Fator VIII ricos em multímeros de Von Willebrand.  
· Compor a fórmula da Cola de Fibrina autóloga para uso tópico. 
6.3. DOSE A SER TRANSFUNDIDA:
Hemofilia A - Irá depender dos níveis hemostáticos desejados de F VIII.  
- Pequenas hemorragias - Manter em 30% F VIII
- Cirurgias pequeno porte - Manter em 50% F VIII
- Cirurgias grande porte - Manter em 100% F VIII
- Grandes hemorragias - Manter em 100% F VIII  
  
Dose Infundida (Unidades) = Volemia Plasmática*(F VIII desejado - F VIII inicial) 
100 
* Volemia plasmática = Volemia x (1-Ht) ou 40 ml/kg. 
Exemplo:
* Volemia plasmática = 2.800 ml 
F VIII inicial = 1%
F VIII desejado = 50%
Valor F VIII bolsa = 80 unidades.  
  
Dose infundida (unidades) = 2.800 x (50 - 1) = 1.372 unidades => 1372 : 80 = 17 U. 
100 
  
6.4. Dose Manutenção:  
A meia vida do F VIII é de 8 a 12 horas, devendo-se manter os níveis desejados com metade da dose inicial a cada 8 a 12 horas. 
Os níveis de Fator VIII devem ser constantemente monitorados por testes laboratoriais.
6.5. Uso Controverso:  
· Sangramento em Urêmicos: Resultados variáveis em alguns estudos. 
· Transfusão: Usar apenas quando Fibrinogênio < 100 mg/dl. 
· Sepsis ou Trauma: Como fonte de Fibronectina => Resultados variáveis e de difícil avaliação. Se usado deverá ser encarado como experimental e geralmente como última escolha. 
7.0. IRRADIAÇÃO DE COMPONENTES: 
7.1. CONSIDERAÇÕES GERAIS: 
A irradiação de hemocomponentes é realizada para prevenir a Doença do Enxerto Versus Hospedeiro Transfusional (GVHD), complicação imunológica usualmente fatal, causada pela enxertia e expansão clonal dos Linfócitos do doador em receptores susceptíveis. Para prevenção desta complicação, os hemocomponentes devem ser submetidos à irradiação Gama na dose de pelo menos 2.500 cGy (25Gy), impossibilitando desta maneira a multiplicação dos Linfócitos.
7.2. INDICAÇÕES: 
· Transfusão Intra - Uterina. 
· Exsangüíneo - Transfusão, obrigatoriamente quando houver transfusão Intra - Uterina prévia. 
· Prematuridade. 
· Recém Nascido de baixo peso (< 1.200 g) ao nascimento. 
· Uso de oxigenadores de membrana (ECMO). 
· Recém Nascidos com até 28 dias de vida. 
· Imunodeficiências Congênitas. 
· Transplante de Medula Óssea ou de Células Progenitoras de Sangue Periférico, autólogo ou alogênico. 
· Transplante com Células de Cordão Umbilical.  
· Pacientes tratados com análogos da Purina: Fludarabina, Cladribine, Deoxicoformicina. 
· Transfusão de hemocomponentes de parentes como doadores, com qualquer grau de parentesco. 
· Para pacientes portadores de:
- Linfoma Não Hodgkin.
- Doença de Hodgkin.
- Leucemia Mielóide Aguda.
- Anemia Aplástica em uso de Imunossupressor. 
· Receptor de Plaquetas HLA compatíveis. 
8.0. COMPONENTES LEUCORREDUZIDOS: 
8.1. CONSIDERAÇÕES GERAIS: 
A leucorredução é um processo pelo qual é reduzido o número de leucócitos de um componente sangüíneo celular (Glóbulos Vermelhos e Plaquetas). Uma unidade de Sangue Total contém cerca de 2 a 3 x 109 leucócitos. Com a leucorredução, reduzimos 99,9% dos leucócitos do produto inicial, restando no produto final menos que 5 x 106 leucócitos. A finalidade é a prevenção de complicações relacionadas à transfusão de hemocomponentes alogênicos devido à exposição do receptor aos leucócitos do doador. Entre elas incluem-se: Reação Febril Não Hemolítica, Alo-imunização com refratariedade plaquetária e Imunomodulação, assim como transmissão de agentes infecciosos como o Citomegalovírus (CMV), o Vírus Epstein - Baar (EBV) e o HTLV I / II. Pode ser realizada logo após a coleta (pré - estocagem) ou durante a transfusão (pós - estocagem). As plaquetas podem ser leucorreduzidas por filtração ou durante a coleta por aférese.
8.2. INDICAÇÕES GERAIS: 
- Pacientes com Hemoglobinopatias.
- Pacientes com diagnóstico de Anemias Hemolíticas Hereditárias.
- Pacientes que apresentaram 2 Reações Febris Não Hemolíticas.
- Pacientes com Doenças Hematológicas Graves até esclarecimento diagnóstico.
- Síndromes de Imunodeficiências Congênitas.
- Anemia Aplástica. 
- Leucemia Mielóide Aguda (LMA).
- Transplante de Medula Óssea. 
- Crianças com até 6 meses de idade.
- Transfusão de Sangue Incompatível em Anemia Hemolítica Auto Imune (AHAI). 
8.3. PARA PREVENÇÃO DE CITOMEGALOVÍRUS (CMV): 
- Pacientes HIV positivos com sorologia negativa para CMV.
- Candidato a transplante de órgãos se doador e receptor forem CMV negativo.
- Doadores de órgãos CMV negativos se receptor for CMV negativo.
- Transfusão Intra – Uterina.
- Gestantes com sorologia não reativa ao CMV. 
- Neonatos prematuros e de baixo peso (< 1.200 g) com mães CMV negativas ou sorologia desconhecida.  
9. VELOCIDADE DE INFUSÃO: 
	Hemocomponentes /Hemoderivados 
	 Tempo máximo de Infusão 
	Concentrado de Hemácias - CH 
	 4 horas 
	Concentrados de Plaquetas - CP 
	 Correr aberto 
	Plasma Fresco Congelado - PFC 
	 1 hora 
	Crioprecipitado - CRIO 
	 Correr aberto 
	Fator VIII e fator IX 
	 Infusão