Antiprotozoários

Prévia do material em texto

Antiprotozoários
Condições que favorecem infecções parasitárias:
Turismo para regiões endêmicas (quando a infecção atinge
uma população de determinada região);
Aumento de refugiados oriundos de regiões endêmicas;
Profissionais da saúde que partem para missões
voluntárias para áreas de risco de contágio;
Imunossupressão que favorece a infecção.
Malária:
É uma infecção parasitária das hemácias, a qual tem como
seu vetor o mosquito fêmea do gênero Anopheles sp. A
doença é causada por um microorganismo unicelular
eucariótico, o protozoário do gênero Plasmodium sp..
No Brasil temos 3 espécies de Plasmódio:
P.malarie – febre quartã- se manifesta em ciclos
de 72h;
P.vivax- febre terçã benigna- ataques febris a
cada 48h;
P. falciparum-febre terçã maligna- ataques febris a cada 36 a
48h.
Infecção do Plasmodium sp. no ser humano:
O ciclo de vida do parasita consiste de um ciclo sexual, o
qual ocorre na fêmea do mosquito Anopheles, e de um ciclo
assexuado que ocorre no homem. Sendo assim, o mosquito
é o hospedeiro definitivo para o plasmódio.
O mosquito fêmea infectado pica o ser humano e através
da sua saliva passa para a corrente sanguínea o
esporozoíto. A partir daí, esse se encaminha para os
hepatócitos, onde nos próximos 10-14 dias passam por
uma fase pré-eritocítica de desenvolvimento e
multiplicação. Em seguida, as células parenquimatosas do
fígado se rompem, e liberam os merozoítos. Esses se ligam
aos eritrócitos, formando os parasitas intracelulares
denominados trofozoítos. Nessa fase o parasita remodela a
célula hospedeira, com a inserção de proteínas e
fosfolipídeos do parasita na membrana celular do glóbulo
vermelho. A hemoglobina do hospedeiro é transportada
para o vacúolo alimentar do parasita, lá é digerida e oferece
uma fonte de aminoácidos. A porção heme seria tóxica para
o plasmódio, mas acaba se tornando inofensiva após a
polimerização para hemozoína. Após sua replicação
mitótica, o parasita se torna um esquizonte, esses vão
produzir os merozoítos, se romper, romper o eritrócito e
libera-los. Os merozoítos se ligam a novos eritrócitos e
começam um novo ciclo.
Em algumas formas de malária os esporozoítos que entram
nas células hepáticas formam os hipnozoítos, ou outras
formas “dormentes” do parasita, o quais podem ser reativas
meses ou anos mais tarde.
Os episódios periódicos de febre que caracterizam a malária
resultam da ruptura sincronizada dos eritrócitos, com a
liberação dos merozoítos e de resíduos celulares. O
aumento da temperatura está associado ao aumento da
concentração plasmática do TNF-alfa.
Sintomas:
Dor de cabeça, que podem ocorrer de forma cíclica;
Febre alta;
Calafrios e sudorese;
Tremores.
Muitas pessoas antes de apresentarem estas manifestações
características, sentem náuseas, vômitos, cansaço e falta
de apetite.
Período exoeritrocítico = 8 a 20 dias = assintomático
Fase eritrocítica = 48h para as hemácias se rompem -
liberação de hemozoínas - ativa sistema imune - sintomas.
Complicações da Malária:
Vascular:
Fármacos utilizados para o tratamento da
Malária:
(a) Fármacos usados para tratar a crise aguda (agentes
esquizonticidas sanguíneos ou fármacos para a cura
supressiva ou clínica)
(b) Fármacos que afetam os hipnozoítos exoeritrocíticos e
resultam numa cura “radical” de P.vivax e P.ovale.
(c) Fármacos que bloqueiam a ligação entre a fase
exoeritrocítica e a fase eritrocítica, são utilizados para a
quimioprofilaxia (também denominados profiláticos causais)
e previnem o desenvolvimento de crises de malária.
(d) Fármacos que previnem a transmissão e, assim,
impedem o aumento do reservatório humano da doença.
Para tratar a forma aguda:
Os agentes esquizonticidas sanguíneos, agem nas formas
eritrocíticas do plasmódio. Nas infecções pelo P.falciparum
ou P.malariae, que não apresentam estágio exoeritrocítico,
esses fármacos atuam como cura, já com o P,vivax e
P.ovale, os fármacos suprimem o ataque real, mas as
formas exoeritrocíticas podem reemergir posteriormente.
- Artemisinina;
- Quinolonas = quinina;
- Metanóis = mefloquina;
- Aminoquinolina = Cloroquina;
- Agentes que interferem na síntese do folato = Dapsona,
Piimetamina e Proguanil;
- Atovaquona.
Artemisinina:
Este grupo muitas vezes são os únicos fármacos capazes
de tratar d modo eficaz o P.falciparum resistentes.
A artemisinina, é um extrato químico pouco solúvel da
Artemísia (planta derivada), é um esquizonticida sanguíneo
de rápida atuação, mostrando-se efetivo no tratamento da
crise aguda, incluindo a malária resistente a Cloroquina e a
cerebral. Os derivados da artemisinina, incluem artesunato,
derivado solúvel em água, e o arteméter, que tem maior
atividade a absorção, todos atuam na fase eritrocítica.
Mecanismos de ação:
Para infectar hemácia o merozoíto empurra a membrana da
hemácia , e forma um vacúolo, uma membrana do vacúolo
parasitóforo, depois atrai cálcio para dentro desta MVP e por
fim para dentro do parasita, para que assim ocorra o seu
desenvolvimento e transformação em esquizonte. Os
derivados da artemisinina, impede os canais de cálcio
responsáveis por transportar o Ca+ do vacúolo para o
parasita, através da inibição da ATPase dependente de Ca+.
Com isso, não deixa ocorrer a transformação de trofozoíto
para esquizonte.
Efeitos adversos:
Há poucos efeitos adversos. Houve relatos de bloqueio
cardíaco transitório, queda na contagem neutrofílica
sanguínea e breves episódios de febre. Nos estudos com
animais, a artemisinina provoca lesão não usual em alguns
núcleos do tronco cerebral, particularmente naqueles
envolvidos na função auditiva; entretanto, não há incidência
relatada de neurotoxicidade nos seres humanos. Até agora,
a resistência não tem sido um problema, mas relatos
recentes sugerem que o parasita, em algumas áreas do
mundo, está se tornando menos sensível a esses fármacos.
Farmacocinética:
São rapidamente absorvidos e amplamente distribuídos, e
são administrados como pró-fármacos e depois convertidos
no fígado para o metabólito ativo di-hidroartemisinina. A
meia-vida da artemisinina é de aproximadamente quatro
horas; do artesunato, de 45 minutos; e do arteméter, de 4-11
horas.
Aminoquinolinas/ quinolonas:
Cloroquina;
Amodiaquina;
Mefloquina;
Primaquina.
Todas essas drogas apresentam núcleo quinolínico.
Cloroquina:
É um agente esquizonticida sanguíneo potente, efetivo
contra todas as formas eritrocíticas das quatro espécies do
plasmódios, porém não possui efeito algum nos
esporozoítos, hipnozoítos ou gametócitos.
Mecanismo de ação:
Não possui carga elétrica em pH neutro, assim, difunde-se
livremente para o lisossomo parasitário. Quando chega no
lisossomo, o meio é ácido, com isso, o fármaco é protonado,
se tornando impermeável à membrana, sendo “preso”
dentro do parasita. Uma vez lá dentro a Cloroquina vai inibir
a enzima heme-polimerase, essa enzima é responsável por
polimerizar o heme livre, o qual é tóxico para o parasita, em
hemozoína. Após a inibição, ocorrerá um aumento do
grupamento heme dentro da hemácia, levando a morte do
plasmódio.
Considerações gerais sobre o tratamento antimalárico com
Cloroquina:
Se o parasita for resistente a cloroquina, usa-se a
artemisinina.
Plasmodium falciparum tem muita resistência a Cloroquina,
mas para os protozoários sensíveis é muito efetiva como
esquizonticida sanguíneo.
Moderadamente eficaz contra gametócitos P.vivax, ovale e
malarie, mas não contra falciparum.
Não é eficaz contra parasitas no estágio hepático.
Farmacocinética:
Em geral é administrada oralmente, mas "a malária
falciparum severa pode ser tratada por injeções
intramusculares ou subcutâneas frequentes de pequenas
doses, ou pela infusão intravenosa contínua lenta. Após a
administração da dose oral, é completamente absorvida no
meio no meio gastrointestinal e extensamente distribuída
nos tecidos, concentrando-se nos eritrócitos parasitados. A
liberação dos tecidos e dos eritrócitos infectados é lenta. O
fármaco é metabolizado no fígado e eliminado na urina, 70%
como fármaco inalterado e 30% como metabólitos. A
eliminação é lenta, com a fase principal possuindo meia-vidade cinquenta horas, e algum resíduo persiste por semanas
ou meses.
Toxicidade:
Os efeitos colaterais incluem cefaléia, tontura, vômitos e
diarréia. Pode também produzir prurido transitório em alguns
pacientes. Reações adversas graves são extremamente
raras. A meia vida é de 22 dias.
Diabéticos e hipertensos podem usar enalapril e com isso,
diminuir a expressão de ECA-1, e com isso, aumenta a
ECA-2 , que é a porta de entrada do covid.
Quinolinas = quininas:
Trata-se de um fármaco esquizonticida sanguíneo efetivo
contra as formas eritrocíticas de todas as quatro espécies
de plasmódios, mas não tem efeito nas formas
exoeritrocíticas ou nos gametócitos do P.falciparum, apenas
dos gametas do P.ovale e vivax. Porém, é uma terapia de
primeira linha contra a malária causada pelo P.falciparum.
Mecanismo de ação:
É idêntico a Cloroquina, porém a quinina não está tão
extensamente concentrada no plasmódio quanto a
cloroquina. Outros mecanismos também podem estar
envolvidos.
Mefloquina:
É um composto esquizonticida sanguíneo ativo contra o
P.falciparum, vivax e ovale, não possui efeito nas formas
hepáticas e também nos gametócitos. Possui um
mecanismo de ação incerto. É um quimioprofilático.
Efeitos adversos:
Possui muitos efeitos adversos, como a trombocitopenia,
alterações psiquiátricas, musculares, no TGI, entre outras.
Agentes que interferem na síntese do folato:
Dapsona (sulfona) - inibem a diidropteroato sintetase;
Sulfadoxina;
Pirimetamina - inibem a segunda enzima;
Proguanil.
Mecanismo de ação:
As sulfonamidas e as sulfonas, usadas como fármacos
antibacterianos, inibem a síntese do folato pela competição
com o ácido p-aminobenzoico. A pirimetamina e o proguanil
inibem a di-hidrofolato redutase, impedindo a utilização do
folato na síntese de DNA. Juntas, causam bloqueio da via
do folato em pontos diferentes, apresentando, dessa
maneira, ação sinérgica.
A principal sulfonamida empregada no tratamento da
malária é a sulfadoxina, e a única sulfona usada é a
dapsona. As sulfonamidas e as sulfonas são ativas contra
as formas eritrocíticas do P. falciparum, porém são menos
ativas contra as formas do P. vivax; elas não apresentam
atividade contra as formas esporozoíticas ou hipnozoíticas
dos plasmódios.
Eles apresentam ação lenta contra as formas eritrocíticas do
parasita, e acredita-se que o proguanil tenha efeito adicional
no estágio hepático inicial, porém não nos hipnozoítos do P.
vivax . A pirimetamina é usada apenas em combinação com
a dapsona ou com uma sulfonamida.
Atovaquona:
É um fármaco usado profilaticamente para evitar a malária e
tratar os casos resistentes a outros fármacos.
Mecanismo de ação:
Atua primariamente inibindo a cadeia de transporte
mitocondrial de elétrons do parasita, possivelmente ele imita
o substrato natural da ubiquinona. Nas cristas mitocondriais
do plasmódio existe uma cadeia respiratória onde a
ubiquinona transporta os elétrons da cadeia respiratória do
complexo II, que está incompleta no protozoário, pois ele
não tem o complexo I, para o complexo III da cadeia
respiratória. Com isso, faz o complexo para de funcionar,
parando de transportar os elétrons e levando a uma
diminuição na produção de ATP. Por consequência o
esquizonte não tem energia para se reproduzir.
Fármacos que afetam os hipnozoítos exoeritrocítica e
resultam em uma cura “radical” de P.vivax e P.ovale:
Evita ataques primários tardios causados pelos hipnozoítos -
P.vivax e ovale.
Aminoquinolina:
Inibe a heme polimerase nos gametócitos, nas hemácias,
mas não no fígado. Não se sabe o seu mecanismo.
Fármacos que bloqueiam a passagem do parasita
do hepatócito para a hemácia:
São quimioprofiláticos mantém o parasita dentro do fígado e
com isso o sistema imune consegue destruir.
É usado para um paciente que tem o risco de adoecer de
malária grave por P. falciparum for superior ao risco de
eventos adversos graves relacionados a drogas
quimioprofiláticas.
PAra QPX: doxiciclina, mefloquina, combinação de
atovaquona com proguanil e cloroquina.
Fármacos que previnem a transmissão do homem
para o mosquito:
Primaquina- inibe heme polimerase;
Proguanil inibe síntese de folato;
Primetamina - inibe síntese de folato.
Referência Bibliográfica:
Rang & Dale: Farmacologia 8ED, RANG, Humphrey P. ;
DALE, Maureen M. ; RITTER, J.M. ; FLOWER, R. J. ;
HENDERSON, G. Capítulo 54: Fármacos antiprotozoários
https://www.evolution.com.br/epubreader/9788535265002
https://www.evolution.com.br/searchresults?keyword=&option=catalog&title=&author=RANG,%20Humphrey%20P.&type=advanced
https://www.evolution.com.br/searchresults?keyword=&option=catalog&title=&author=%20%20DALE,%20Maureen%20M.&type=advanced
https://www.evolution.com.br/searchresults?keyword=&option=catalog&title=&author=%20%20RITTER,%20J.M.&type=advanced
https://www.evolution.com.br/searchresults?keyword=&option=catalog&title=&author=%20%20FLOWER,%20R.%20J.&type=advanced
https://www.evolution.com.br/searchresults?keyword=&option=catalog&title=&author=%20%20HENDERSON,%20G.&type=advanced
Protocolo de tratamento farmacológico de acordo com o agente infectante:
Drogas utilizadas no tratamento da Malária: