Estudos de estabilidade

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UNIDADE 7
Estudos de estabilidade
Definição de Prazo de Validade de Medicamentos: limita o tempo durante o qual o produto poderá ser usado (...). Esta data indica o tempo durante o qual o fármaco estará de acordo com as exigências da monografia farmacopeica, quando mantido sob as condições de conservação indicadas. É aquela após a qual, uma preparação manipulada não deve ser usada.
FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DO PRODUTO
1. Fatores extrínsecos (externos): 
· Luz;
· Temperatura;
· Umidade;
· Oxigênio;
· dióxido de carbono;
2. Fatores intrínsecos (internos): 
· tamanho da partícula (emulsões e suspensões);
· pH;
· composição do solvente (% de água),
· compatibilidade de aníons e cátions;
· força iônica (floculação, precipitação, catálise);
· recipiente, aditivos químicos específicos;
· ligações moleculares;
· difusão do princípio ativo e excipientes;
· reações que causam diminuição no teor do princípio ativo.
ESTABILIDADE QUÍMICA
Implicações na redução da potência (teor): Um produto que apresenta redução no teor do ativo pode não exercer a função desejada. A redução no teor do ativo ou de outro componente, significa alteração na composição da formulação, com o surgimento de outro(s) componentes não declarados e não avaliados;
Reações que causam diminuição no teor do princípio ativo:
a) Hidrólise: quebra de uma molécula em presença de água. 
Ex.:Derivados de ácidos carboxílicos, (ésteres, lactonas, carbamatos, amidas, lactamas e imidas);
Solução: fórmula sólida, líquida aquosa pH neutro, solventes não aquosos, uso de suspensões ou emulsões;
b) Oxidação: ocorre a perda de elétrons. 
Ex.: Morfina, fenilefrina (fenólicos), dopamina, adrenalina (catecolamina), anticoncepcionais e corticóides (esteróides), tetraciclina, vitaminas A, E e C;
Solução: ambientes anaeróbicos, antioxidantes, quelantes, remoção de metais, estocagem em ambientes escuros; 
c) Isomerização: formação de isômero, perda de atividade;
Ex.: adrenalina (racemização em soluções de pH baixo);
d) Reações fotoquímicas: luz (processos oxidativos, hidrolíticos ou outras reações);
Exemplos: fenotiaziônico, hidrocortisona, predinisolona, ácido ascórbico, ácido fólico, etc...
Solução: ambiente escuro, vidro âmbar 
 
e) Reações de Polimerização: dímeros, polímeros; 
Soluções concentradas durante estocagem
Exemplos: grupos lactamas (penicilinas e cefalosporina);
Reações anafiláticas
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
Testes realizados para obter informações sobre estabilidade de produtos farmacêuticos;
Objetivo do estudo do prazo de validade: definir o prazo de validade e garantir a manutenção das características, química, física e microbiológica;
Faz parte da documentação necessária para registro e comercialização dos produtos (ANVISA), é feito durante o desenvolvimento de um novo produto;
Classificação:
1. Estudo de estabilidade acelerado: acelera a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento;
As amostras são analisadas: 0, 3 e 6 meses.
2. Estudo de estabilidade de longa duração: estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante o prazo de validade. 
Ex: 24 meses de duração.
As amostras são analisadas: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses
3. Estudo de estabilidade de acompanhamento: realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. 
As amostras são analisadas: a cada 12 meses. 
Determinação do prazo de validade: 
· Determinação da cinética da reação;
1. Medir a concentração do fármaco de tempos em tempos;
2. Gráficos para cada temperatura: concentração x tempos;
3. k= (constante de velocidade ou velocidade específica da reação) 	obtidos dos valores da inclinação da reta (y = ax + b);
Cinética de Reações: 
é a velocidade com que as reações ocorrem;
Ordem Zero: a velocidade é independente da concentração dos reagentes (mais importantes);
Gráficos lineares, v= k
K=(C0-C)/t
Primeira Ordem: a velocidade dependente da concentração de apenas um dos reagentes (mais importantes);
A velocidade duplica à medida que a concentração de um reagente dobra;
Tratamento matemático;
Gráficos lineares;
K= 1/t ln(C0-C)
Segunda ordem: a velocidade dependente da concentração de dois reagentes;
K= 1/t (1/C-1/C0)
1/C : reta
Meia Vida (t1/2): tempo necessário para que a concentração do reagente caia pela metade do valor inicial;
T 90%= prazo de validade;
Método de Arrhenius: 
As projeções de estabilidade para o prazo de validade (t90), se baseia na Equação de Arrhenius:
Onde:
ΔE = energia de ativação
K1 e K2 = constantes de velocidade da reação (obtida pela inclinação da reta
R = constante dos gases R= 1,987
T = temperatura em graus Kelvin (oC + 273,15)
Método Q10 :
Q=2		Ea=12,2 Kcal/mol
Q=3		Ea= 19,4 Kcal/mol
Q=4		Ea= 24,5 Kcal/mol
Ea: energia de ativação próximo a 25 oC
t90 (T2): Prazo de validade estimado 
t90(T1): Prazo de validade a temperatura T1
COMO DETERMINAR PRAZO DE VALIDADE EM FARMÁCIA MAGISTRAL
Pesquisar nas monografias, compêndios oficiais, publicações científicas e outras fontes confiáveis sobre:
· Estabilidade do fármaco;
· Incompatibilidades;
· interações entre fármacos;
· excipientes ou veículos;
· tipos de embalagem;
· condições de armazenamento: temperatura, umidade;
Exemplos: 
a) Líquidos não aquosos e formulações sólidas (não mais que 6 meses);
b) Fórmulas contendo água: quando preparadas com matérias-primas sólidas (não mais que 14 dias);
c) Outras: 30 dias ou o tempo da duração da terapia, podendo se estender caso haja informações sobre a estabilidade que possam justificar;