Condições críticas genético reprodutivas para malformações

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Condições críticas genético reprodutivas para malformações
· Toda anomalia de desenvolvimento resulta de uma mutação, um dano de informação genética 
· Malformações múltiplas (síndromes malformativas ) X Malformações únicas (devido a mutação espontânea, devido a uma mutação gênica herdada)
· Síndromes malformativas
· Gênicas – acondroplasia 
· Cromossômicas – síndrome de down
· Multifatoriais – a maioria das crianças atualmente com síndromes malformativas; envolve ação teratogênica de drogas, fatores ambientais; 
· Malformações multifatoriais – causadas por
· Agentes químicos – medicamentos, poluentes, aditivos químicos
· Agentes físicos – mais comuns são as radiações 
· Agentes biológicos – provocamembriopatias do primeiro trimestre
· Condições criticas de risco genético 
· Preveníveis – Planejamento da gestação é a maior ferramenta de prevenção da grande maioria das malformações
· Não preveníveis – uma parte relativa
· Quase preveníveis / difícil prevenção – causa é conhecida, poderíamos prevenir; minoria
· Casamentos consaguineos 
As anomalias do desenvolvimento são decorrentes, em geral, de fatores preveniveis
· Doença/anomalia cromossômica é uma síndrome malformativa com comprometimento neurológico variável, então há um risco potencial de deficiência física e mental por ação de agentes teratogênicos
· Uma deficiência física ou mental resulta de uma composição complexa de diferentes riscos, cada um relacionado com um fator específico; 
· Cada fator de risco possui um limite crítico de suscetibilidade pra produzir anomalias do desenvolvimento humano, demonstrando que a seleção natural vai agir, tratando de eliminar
· Defeitos congênitos
· Neomortalidade
· Natimortalidade
· Perda fetal
· Assim, os fatores de risco não se relacionam apenas com malformações, mas também com natimortos e prematuros, por exemplo. 
· Principais fatores de risco potencial – as anomalias resultam da interação de vários fatores
· Período critico do desenvolvimento (primeiro trimestre da gestação)
· Muitas gestantes não sabem que estão grávidas então se expõem a inúmeros fatores inclusive no período mais critico do desenvolvimento fetal, que é o 1º trimestre, por isso que o planejamento evita e protege a gestante de 80 a 90% das situações de risco
· Predisposição genética critica no sistema em desenvolvimento
· Famílias tem risco predeterminado, o que pode ser visto por meio do heredrograma
· Nível critico de agentes químicos, físicos e biológicos capaz de ter efeito teratogênico (talidomida, misoprostol e derivados do acido retinolico) 
· É uma área não determinística porque a gestante precisa saber a idade gestacional e também a predisposição. Trata-se de uma probabilidade estimada na população. As crianças malformadas acontecem na área de intersecção dos três fatores, por ser um processo bastante complexo
· Condições críticas que interferem na ação teratogênica
	Estágio do desenvolvimento do concepto (janela de dano ou de ação*)
A organogênese é o período de diferenciação celular rápida e de migração celular, sendo período critico para a ação teratogênica.
Por outro lado, o período pré-diferenciação, 15 dias após a fecundação, tem baixo ou nenhum risco
	Relação dose-efeito (dose-limite)
Limiar de dose é a dose teórica abaixo da qual nenhum efeito é observado, mas o limiar dose da maioria dos teratógenos não é conhecida
	Genótipo materno –fetal (limitar crítico do sistema multifatorial)
Os genótipos materno e ou fetal estão relacionados com mecanismos de inativação ou degradação dos teratógenos, devendo haver genes para degradação de substâncias tóxicas (genes Ahh)
A ação monogênica ou poligênica do teratógeno interferem no aumento da atividade de enzimas de degradação
	Propriedades do teratógeno (limite mutagênico)
Há teratógenos que causam padrões específicos de malformações como a talidomida que provoca focomelia + cardiopatias congênitas e a rubéola que gera catarata + surdez + PCA; 
Alguns possuem janela de ação estreita como talidomida; álcool tem janela de ação larga e a radiação ionizante tem efeito cumulativo
Existem substâncias que quando usadas separadamente não tem efeito teratogênico mas adquirem-noquando associadas, por isso, a associação de medicações na gestação é uma situação de risco
JANELA DE DANO OU JANELA DE AÇÃO
Consiste no espaço de tempo de suscetibilidade especifica durante o desenvolvimento para o agente teratogênico
Os agentes teratogênicos tem especificidade por certos genes e se esses genes não estão sendo transcritos, não vai acontecer nada; perguntamos por quanto tempo usou e quando começou para tentar identificar se a janela estava aberta (genes estavam em transcrição ou não).
· Efeito teratogênico - tem variabilidade extensa e resultados variáveis no comprometimento do desenvolvimento humano, podendo levar desde inconsistências com pequeno impacto morfofisiológico ou não ser perceptível ao nascimento até levar a morte. Isso acontece porque depende do conjunto de interação da tríade
· Os agentes teratogênicos podem gerar 
· Efeito teratogênico primário (troca de um códon) – ação mutagênica no DNA
· Efeitos teratogênicos secundários
a. Crescimento celular
b. Proliferação celular
c. Migração celular
d. Diferenciação celular
· Padrão específico de anomalias
· Talidomida Focomelias (membros) + cardiopatias
· Rubéola cegueira + surdez 
· Padrão inespecífico de anomalias – quando quebra molécula de DNA ou insere moléculas no DNA
· Em caso de mulheres que usam coquetéis abortivos
· Padrão similar de anomalias (simulando uma doença gênica)
· Agentes teratogênicos
· Ingestão de drogas pela gestante
· Efeitos da intoxicação
· Reversível sem sequela
· Reversível com sequela
· Irreversível (óbito)
· Conceito amplo: qualquer agente físico/químico/ físico-quimico/biológico/ metabólico interno ou externo presente durante o desenvolvimento embrionário capaz de produzir uma anomalia estrutural-funcional do concepto
· Conceito restrito: qualquer agente físico/ químico/ físico-quimico/biológico/ metabólico externo presente durante o desenvolvimento embrionário capaz de produzir uma anomalia estrutural-funcional do concepto
· Conceito muito restrito: qualquer agente químico externo presente durante o desenvolvimento embrionário capaz de produzir uma anomalia estrutural-funcional do concepto
· Nem sempre a experimentação animal pode ser transferida para a espécie humana
CONDIÇÕES MATERNAS DE RISCO GENÉTICO REPRODUTIVO
· Condições maternas prévias
· Anomalias cromossômicas
· Doenças metabólicas: Diabetes/ tireoidopatias / deficiência de folato e zinco
· Idade
· Consaguinidade 
· Condições maternas pré-natais – evitadas se pré- natal inicia no primeiro trimestre 
· Infecções
· Doenças metabólicas – diabetes gestacional 
· Hipertermia – desnatura proteínas e leva a malformações no primeiro trimestre
· Exposição a teratógenos químicos 
· 
· Abortivos – misoprostol
· Anestésicos
· Antibióticos
· Anticonvulsivantes – ácido valproico
· Antipsicóticos
· Narcóticos 
· Hormônios
· Retinoides 
· 
· Metais pesados 
· Chumbo – sob a forma de catalisador; bebidas falsificadas; tintas
· Mercúrio – uso odontológico; minas de ouro; mariscos contaminados 
· Substâncias de uso doméstico
· Solventes orgânicos
· Desinfetantes
· Inseticidas
· Conservantes alimentares
· Exposição a teratógenos físicos – radiação natural, radiação industrial, radiação médica 
· Deficiência nutricional 
· Indícios de dano genético reprodutivo
1. Morte do concepto / perda gestacional
2. Concepto portador de MF
3. RCIU
4. Deficiência funcional (RDNPM)
· Medidas de prevenção 
· 
· Planejamento da vida reprodutiva
· Acesso ao pré-natal no início da gestação
· Acompanhamento pediátrico a médio e longo prazo
· Reprodução assistida
· Adoção