Biodisponibilidade e Equivalência Farmacêutica

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Biofarmácia
A biodisponibilidade de um medicamento administrado sob a forma de
solução injetável é 100%, enquanto a administração por qualquer outra
via será menor que isso. 
Os equivalentes farmacêuticos são medicamentos que contêm o
mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula
terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica.
Entretanto, podem diferir em características como aspecto, excipientes,
mecanismo de liberação, embalagem, prazo de validade e, dentro de
certos limites, rotulagem.
Entre as formas farmacêuticas mais comumente utilizadas na
terapêutica, as formas sólidas de uso oral são aquelas que mais sujeitas
a variabilidade dos resultados de biodisponibilidade devido às
características do Fármaco, da formulação, dos processos empregados
na fabricação e da via de administração.
Dois medicamentos são considerados bioequivalentes quando os
intervalos de confiança 90% das razões [(log área sob a curva do
medicamento teste) / (log área sob a curva do medicamento
referência)] e [(log concentração máxima do medicamento teste) / (log
área sob a curva do medicamento referência)] encontram-se entre 80
e 125%.
Medicamentos apresentados na forma de solução injetável,
administrados via intravascular, são isentos da realização de ensaios de
bioequivalência in vivo, uma vez que apresentam biodisponibilidade total
(100%). Menores doses de sólidos orais de liberação imediata e soluções
orais podem não ser necessária a realização de ensaios de
bioequivalência. 
Na fabricação de comprimidos, o ensaio in vitro de dissolução consiste
em assegurar a bioequivalência de cada lote 
Com relação aos estudos de equivalência farmacêutica e
biodisponibilidade relativa/ bioequivalência, no caso de medicamentos
contendo o mesmo fármaco em diferentes dosagens, que sejam de
liberação imediata, mesma forma farmacêutica, formulações
proporcionais, farmacocinética linear e produzidos pelo mesmo
fabricante, o estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência deverá
ser realizado com a forma farmacêutica de maior dosagem. 
Quando o resultado do estudo de perfil de dissolução comparativo for
não semelhante, a comprovação da equivalência terapêutica entre os
medicamentos teste e de referência/comparador pode, a critério da
ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), ser baseada no
resultado do estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência. 
O estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência necessita,
obrigatoriamente, utilizar os mesmos lotes dos medicamentos teste e
de referências empregadas no estudo de equivalência farmacêutica e
os lotes devem estar dentro do prazo de validade. 
Ensaios de controle de qualidade microbiológicos são realizados na
equivalência farmacêutica 
Nos termos da RDC n° 31/2010, os perfis de dissolução comparativos
são avaliados utilizando-se APENAS o cálculo do fator de semelhança
(F2). Para que dois perfis sejam considerados semelhantes, o valor de
F2 deve estar compreendido entre 50 e 100. 
Na Farmacopéia Brasileira, 5ª edição, são abordados aspectos
científicos e técnicos relacionados aos ensaios de Equivalência
Farmacêutica, Dissolução, Biodisponibilidade e Bioequivalência aplicáveis
a medicamentos. A Equivalência Farmacêutica e a Bioequivalência são
critérios aplicáveis a medicamentos genéricos e similares. Equivalentes
Farmacêuticos são medicamentos que contêm o mesmo fármaco, isto
é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa,
mesma forma farmacêutica e via de administração e são idênticos em
relação à potência ou concentração. A Biodisponibilidade Absoluta
(BDA) aplica-se a medicamentos inovadores que são desenvolvidos
como formas farmacêuticas para administração por vias extravasculares.
A Equivalência Farmacêutica corresponde à comprovação de que dois
medicamentos são equivalentes em relação aos resultados dos testes
in vitro. Dois medicamentos são equivalentes quanto aos testes in vitro.
Equiv. farm. possuem o mesmo fármaco; mesma molécula
terapeuticamente ativa; forma farmacêutica, via de administração,
potência e concentração. 
Por definição, Equivalentes Farmacêuticos são medicamentos que
contêm o mesmo fármaco, isso é, mesmo sal ou éster da mesma
molécula terapeuticamente ativa, mesma forma farmacêutica e via de
administração e são idênticos em relação à potência ou concentração.
Devem ser formulados para cumprir com as mesmas especificações
atualizadas da Farmacopeia Brasileira e, na ausência dessas, com as de
outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros
padrões aplicáveis de qualidade; relacionados à identidade; dosagem;
pureza; potência; uniformidade de conteúdo; tempo de desintegração
e velocidade de dissolução, quando for o caso. Entretanto, podem
diferir em características como forma, mecanismos de liberação,
embalagem, excipientes, prazo de validade e, dentro de certos limites,
rotulagem. 
Os estudos de biodisponibilidade e bioequivalência sob efeito de
alimento são aplicados às formas farmacêuticas de administração oral,
com liberação imediata ou modificada, na etapa de desenvolvimento e
para o atendimento às exigências legais no processo de autorização de
comercialização. Emprega-se a maior concentração do produto nos
estudos de biodisponibilidade e bioequivalência sob efeito de alimento,
exceto nos casos de risco de toxicidade. 
Os estudos de bioequivalência com alimentação são conduzidos para
demonstrar a bioequivalência de um medicamento genérico com o
medicamento de referência, sob condições de alimentação.
Para medicamento genérico ou similar, com forma farmacêutica oral de
liberação modificada, a bioequivalência com o produto de referência
deve ser demonstrada somente mediante a realização de estudos sob
condições de jejum e alimentação. Recomenda-se o emprego de uma
refeição que promova a maior alteração possível na fisiologia
gastrintestinal, devendo ser gordurosa e calórica.
A primeira etapa de um estudo de bioequivalência de medicamentos é
a etapa clínica. A seleção e o recrutamento de voluntários sadios, a
internação nos dois períodos do estudo, a administração dos
medicamentos, as coletas sanguíneas e o monitoramento durante a
internação, entre outros processos, são algumas das principais
atividades realizadas durante esta etapa. Na seleção dos voluntários,
existem critérios de inclusão e exclusão predeterminados. Ter
participado de pesquisa clínica nos últimos seis meses é um critério de
exclusão para etapa clínica. 
Em relação aos medicamentos genéricos e similares, que podem ser
dispensados dos estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, a
bioisenção, baseada no sistema de classificação biofarmacêutica, pode
ser aplicada a medicamentos genéricos e similares, a medicamentos
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novos, de liberação imediata, quando administrados por via oral e
formulados com excipientes que não apresentem impacto sobre a
biodisponibilidade. Porque o fármaco é altamente solúvel, solubiliza-se
completamente em até 250ml em soluções tampão utilizadas dentro
da faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), a 37 ± 1 ºC.
RDC Nº 37/2011
Art. 7º A bioisenção baseada no sistema de classificação
biofarmacêutica é aplicável a medicamentos genéricos e similares, bem
como a medicamentos novos orais de liberação imediata que
contenham fármacos presentes na Instrução Normativa nº 10 de 29 de
setembro de 2016 que dispõe sobre a lista de fármacos candidatos à
bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica,
formulados com excipientes que não apresentem impacto sobre a
biodisponibilidade e que apresentem rápida dissolução in vitro.
Art.9º Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua maior
dose administradaoralmente como uma formulação de liberação
imediata (dose máxima por administração descrita em bula) solubiliza-se
completamente em até 250 ml de cada uma das soluções tampão
utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), a 37 ± 1 ºC.
A equivalência farmacêutica refere-se à comprovação de que o
medicamento de referência e genérico apresentam resultados in
vitro similares, indicando apresentarem a mesma eficácia e segurança.
A biodisponibilidade descreve proporção e velocidade de aparecimento
na corrente sanguínea de uma determinada dose administrada. 
Para registro de medicamento genérico, é necessário que a empresa
apresente à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) o estudo
de Equivalência Farmacêutica. A esse respeito, avalie alguns critérios
para a realização deste estudo. O estudo deverá comparar,
simultaneamente, Medicamento Teste e Medicamento de Referência. O
estudo deverá ser realizado com lotes do Medicamento Teste e
Medicamento de Referência dentro do prazo de validade. O estudo
deverá ser realizado por Centro de Equivalência Farmacêutica
devidamente habilitado pela Anvisa para essa finalidade.
Segundo a RDC nº 24, de 14 de junho de 2010, “são considerados
medicamentos específicos os produtos farmacêuticos, tecnicamente
obtidos ou elaborados, com finalidade profilática, curativa ou paliativa
não enquadrados nas categorias de medicamento novo, genérico,
similar, biológico, fitoterápico ou notificado e cuja(s) substância(s) ativa(s),
independente da natureza ou origem, não é passível de ensaio de
bioequivalência, frente a um produto comparador. Os medicamentos
que pertencem à categoria de medicamento específico não poderão
solicitar registro junto à Anvisa como genérico, fitoterápico, dinamizado,
similar, biológico ou novo”. É classificado como medicamento específico
para efeito desta Resolução, soluções de grande e de pequeno volume,
parenterais ou não, tais como, água para injeção, soluções de glicose,
cloreto de sódio, demais compostos eletrolíticos ou açúcares e
poliálcoois. Opoterápicos isolados ou associados entre si e/ou a
derivados vegetais e/ou vitaminas e/ou minerais e/ou aminoácidos e/ou
proteínas e/ou fitofármaco. Medicamentos à base de fitofármaco ou
associações deste a vitaminas e/ou minerais e/ou aminoácidos e/ou
proteínas. Medicamentos à base de derivados vegetais associados a
vitaminas e/ou minerais e/ou aminoácidos e/ou proteínas e/ou
fitofármaco.
Na categoria medicamentos específicos são enquadrados, por exemplo,
os produtos para prevenção da desidratação e os medicamentos à
base de vitaminas, minerais e aminoácidos que são isentos de
prescrição médica. 
Art: 3º XXV Biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de– –
absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de
sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua
excreção na urina." Fonte: Lei federal 9787/99
“Equivalentes Farmacêuticos: são medicamentos que possuem mesma
forma farmacêutica, mesma via de administração e mesma quantidade
da mesma substância ativa, isto é, mesmo sal ou éster da molécula
terapêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos, desde que
bem estabelecidos para a função destinada. Devem cumprir com os
mesmos requisitos da monografia individual da Farmacopéia Brasileira,
preferencialmente, ou com os de outros compêndios oficiais, normas
ou regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa ou,
na ausência desses, com outros padrões de qualidade e desempenho.
Formas farmacêuticas de liberação modificada que requerem
reservatório ou excesso podem conter ou não a mesma quantidade da
substância ativa, desde que liberem quantidades idênticas da mesma
substância ativa em um mesmo intervalo posológico”. 
O setor de pesquisa e desenvolvimento de uma indústria farmacêutica,
diante de alguns desafios farmacotécnicos a serem vencidos, deseja
fazer algumas alterações em sua formulação registrada. Após
exaustivos estudos, chegaram à conclusão de que a formulação
deveria ser alterada da seguinte forma: alteração de diluente e talco
nos valores de 3% e 0,6%, respectivamente. Além disso, que se trata
de uma forma farmacêutica sólida de liberação imediata na qual a
alteração de cada um dos excipientes e o efeito aditivo total das
alterações pode ser calculada considerando alterações de excipientes
expressos como porcentagem peso/peso (p/p) do total da formulação.
Sendo assim, sabendo que o princípio ativo está com 100% da sua
potência declarada na rotulagem, que o peso total da forma
farmacêutica está dentro da faixa originalmente especificada, e que não
há alterações na especificação do produto acabado e nos excipientes,
sendo estes últimos incapazes de influenciar nas características de
desempenho da formulação, de acordo com a RDC 73/2016 da
ANVISA, sobre o enquadramento do peticionamento a ser submetido
ao órgão regulador, a alteração o menor, pois os valores encontram-se
dentro dos limites de alteração menores previstos na legislação
sanitária, dispensada, nesse caso, a apresentação de estudo de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência. 
ALTERAÇÃO MENOR LIMITE (%)
1. Diluente ± 5,0
2. Desintegrante Amido ± 3,0; Outros ± 1,0–
3. Aglutinante ± 0,5
4. Lubrificante Estearato de magnésio ou cálcio ± 0,25; Outros ± 1,0–
5. Deslizante Talco ± 1,0; Outros ± 0,1–
6. Filme de revestimento ± 1,0
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7. Efeito aditivo das alterações < 5,0
De acordo com a Farmacopeia Brasileira (2010), em relação à
Equivalência Farmacêutica, os seus estudos devem ser realizados
dentro do prazo de validade do produto. Destina-se à avaliação dos
medicamentos por meio de análise comparativa entre o medicamento
teste e o medicamento de referência. Os seus testes devem ser
realizados, necessariamente, por laboratórios autorizados pela ANVISA.
A Equivalência Farmacêutica (in vitro) e a Bioequivalência (in vivo} são
critérios aplicáveis a medicamentos genéricos e similares. Corresponde
à comprovação de que dois medicamentos são equivalentes em
relação aos resultados dos testes in vitro.
In vivo – Bioequivalência
Bioequivalência + Equivalência Farmacêutica = Equivalência Terapêutica
Conforme a RDC 31/ 2010, para realização dos estudos de equivalência
farmacêutica e de perfil de dissolução comparativo, para fins de cálculo
do F2 deve-se utilizar, no mínimo, os três primeiros pontos, excluindo o
tempo zero e incluindo apenas um ponto da curva após ambos os
medicamentos atingirem a média de 85% de dissolução.. 
O valor do fator de semelhança (F2) deve estar compreendido entre
50 a 100.
Art. 4º O Estudo de Equivalência Farmacêutica pode ser realizado com
medicamentos que se apresentem na forma de comprimido revestido/
drágea, cujo Medicamento de Referência/Comparador seja comprimido
simples ou vice-versa, desde que o revestimento não controle o
mecanismo de liberação da substância ativa.
No estudo do perfil de dissolução comparativo é exigida a utilização dos
mesmos lotes dos medicamentos teste e de referências empregadas
nos estudos de equivalência farmacêutica e de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência
Um Método Modelo Independente Simples é aquele que emprega um
fator de diferença (F1) e um fator de semelhança (F2).
De acordo com a RESOLUÇÃO-RDC N° 31, de 11 de agosto de 2010, que
dispõe sobre a realização dos estudos de equivalência farmacêutica e
de perfil de dissolução comparativo, os medicamentos teste e de
referência devem cumprir com as mesmas especificações e os
resultados dos ensaios não informativos do medicamento teste devem
ser comparativos aos do medicamento de referência. 
O estudo de equivalência farmacêutica pode ser realizado com
medicamentos que se apresentem na forma de comprimidorevestido/
drágea, cujo medicamento de referência seja comprimido simples ou
vice-versa, desde que o revestimento NÃO controle a liberação da
substância ativa.
Para que dois perfis de dissolução sejam considerados semelhantes,
ambos devem possuir o valor do fator de semelhança (F2)
compreendido entre 50 e 100.
Para as formas farmacêuticas isentas do estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência, conforme disposto em normas e regulamentos
específicos aprovados/referendados pela ANVISA, a diferença de teor
entre os medicamentos teste e de referência pode ser superior a 5%,
desde que ambos estejam dentro da especificação do método analítico
adotado.
Art. 22. Não se aplica a realização do Estudo de Perfil de Dissolução
Comparativo para as seguintes formas farmacêuticas:
I - pós, granulados e formas farmacêuticas efervescentes que ao
serem reconstituídos tornam-se soluções;
II - semi-sólidos, excetuando-se supositórios;
III - formas farmacêuticas administradas como sprays ou aerossóis nasais
ou pulmonares de liberação imediata;
IV - gases; ou
V - líquidos, exceto suspensões.
Segundo a Resolução da Diretoria Colegiada RDC Nº 31, de 11 de agosto
de 2010, que dispõe sobre a realização dos Estudos de Equivalência
Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo, para formas
farmacêuticas de liberação prolongada, a coleta de amostra deve ser
representativa do processo de dissolução em, por exemplo, 1, 2 e 4
horas e depois a cada duas horas até que ambos os medicamentos
apresentem dissolução de 80% da substância ativa ou o platô seja
alcançado. Para formas farmacêuticas de liberação retardada deve ser
realizada dissolução em meio HCl 0,1N durante 2 horas (etapa ácida),
seguida de dissolução em meio tampão. 
O Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo pode ser realizado com
medicamentos que se apresentem na forma de comprimido revestido/
drágea, cujo Medicamento de Referência/Comparador seja comprimido
simples ou vice-versa, desde que o revestimento não controle o
mecanismo de liberação da substância ativa. Após o momento em que
se coloca o medicamento no meio tampão, a coleta de amostra deve
ser representativa do processo de dissolução em, por exemplo, 15, 30,
45, 60 e 120 minutos até que ambos os medicamentos apresentem
dissolução de 80% da substância ativa ou o platô seja alcançado. 
O Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo pode ser realizado com
medicamentos que se apresentem na forma de comprimido revestido/
drágea, cujo Medicamento de Referência/Comparador seja comprimido
simples ou vice-versa, desde que o revestimento não controle o
mecanismo de liberação da substância ativa. 
Para as formas farmacêuticas não-isentas do Estudo de
Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência, recomenda-se que a
diferença de teor da substância ativa entre os Medicamentos Teste e
de Referência não seja superior a 5%. 
Quanto aos critérios e à documentação mínima necessária previstos na
RDC n° 73/2016 para mudanças pós-registro, Procedimento ordinário: é
o procedimento de peticionamento que requer protocolo e que deve
aguardar manifestação favorável da Anvisa para a implementação;
As mudanças de implementação imediata somente serão permitidas
após todas as provas requeridas estarem anexadas ao Histórico de
Mudanças do Produto (HMP) disponível na empresa ou à petição
individual protocolada, exceto quando a referida mudança for paralela a
outra que requeira prévia aprovação, hipótese em que a
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implementação das mudanças e o preenchimento do HMP deverá ser
feito somente após aprovação da ANVISA. 
Art. 6º As mudanças de implementação imediata serão permitidas
quando todas as provas requeridas estiverem anexadas ao HMP
disponível na empresa ou à petição individual protocolada, exceto
quando a referida mudança for paralela a outra que requeira prévia
aprovação, hipótese em que a implementação das mudanças e o
preenchimento do HMP deverá ser feito somente após a aprovação da
Anvisa.
Art. 25. Para medicamentos similares e genéricos, nas mudanças pós-
registro em que é solicitado relatório técnico de estudo de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência, o estudo deve ser realizado
entre o medicamento proposto e o medicamento de referência.
Art. 31. Os dados do HMP deverão ser protocolados anualmente, no
mês do aniversário do registro do medicamento, mesmo não havendo
nenhuma mudança pós-registro, e deverão ser referentes ao período
de 12 (doze) meses anteriores ao seu protocolo.
No caso de uma empresa propor a substituição do fabricante do
Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) por outro, que tem processo de
produção diferente e não pertence ao mesmo grupo farmoquímico,
essa mudança enquadra-se como mudança principal com alteração
CONCOMITANTE do processo de produção do IFA. 
Durante o estudo de pré-formulação, é fundamental que se investigue
se o fármaco apresenta ou não polimorfismo. Considerando as técnicas
utilizadas na caracterização de polimorfismo, análise Térmica Diferencial
(DTA) e Calorimetria Diferencial por Varredura (DSC) são técnicas
utilizadas na identificação de polimorfo.
O polimorfismo é bastante comum dentre certos grupos estruturais,
como os barbitúricos, esteroides e sulfonamidas.
O termo polimorfismo relaciona-se ao arranjo cristalino das moléculas:
uma substância amorfa apresenta organização de curto alcance,
enquanto as substâncias cristalinas possuem organização de longo
alcance e empacotadas. Formas amorfas e cristalinas apresentam
propriedades físico-químicas diferentes. Sobre o polimorfismo,
conforme a geometria de empacotamento das moléculas, algumas
faces dos cristais podem apresentar maior número de grupamentos
polares e o sólido, maior solubilidade em água, apolares e o sólido,
maior solubilidade em óleos, apolares e o sólido, menor solubilidade em
água. 
Polimorfismo é a habilidade de um fármaco existir em duas ou mais
formas cristalinas com diferentes conformações moleculares. Os desvios
de qualidade oriundos do polimorfismo podem trazer graves
consequências para o setor farmacêutico. Portanto é importante
caracterizar o estado sólido das substancias da melhor forma possível.
Isso implica em utilização de uma serie de técnicas de forma adequada
e integrada. Essas técnicas analíticas podem ser classificadas em cinco
grupos:
GRUPO 1 - Técnicas para determinação da estrutura cristalina (Técnica
 difração de raios-X com fontes convencionais ou radiação síncroton– )
GRUPO 2 - Técnicas termoanalíticas
GRUPO 3 - Técnicas espectroscópicas (Técnica ressonância–
magnética nuclear do estado sólido)
GRUPO 4 - Técnicas para caracterização morfológica
GRUPO 5 - Técnicas para avaliação de desempenho (técnica –
microscopia óptica e eletrônica de varredura)
Uma substância que absorve umidade suficiente da atmosfera a ponto
de dissolver-se, denomina-se deliquescente. 
Considerando as características físico-químicas dos Insumos
Farmacêuticos Ativos (IFA), a existência de polimorfos não afeta a
biodisponibilidade de fármacos altamente solúveis, como no caso do
metoprolol, fármaco altamente solúvel e permeável. 
Quanto menor o tamanho da partícula, maior a superfície de contato
entre o sólido e o solvente, sendo que o conhecimento e o controle
do tamanho de partículas são fundamentais para os casos de fármacos
pouco solúveis. 
Os enantiômeros individuais de um fármaco racêmico, caracterizados
por diferentes orientações espaciais, geralmente manifestam efeitos
terapêuticos e reações adversas qualitativamente ou quantitativamente
diferentes, em razão das exigências conformacionais implícitas no
processo de interação dos fármacos com receptores específicos. 
GERALMENTE, A SUBSTÂNCIA AMORFA É MAIS SOLÚVEL QUE A
CRISTALINA! 
Os estudosde pré-formulação são essenciais no desenvolvimento do
produto. Estes estudos fornecem as informações necessárias sobre o
fármaco e dão subsídios para a combinação do fármaco com
adjuvantes farmacêuticos na fabricação da forma farmacêutica. Com
base em seus conhecimentos sobre os estudos de pré-formulação,
descrição física, análise microscópica, tamanho de partícula,
polimorfismo, solubilidade, dissolução, permeabilidade da membrana são
exemplos de características avaliadas nos estudos de pré-formulação.
Certas propriedades físicas e químicas dos fármacos como velocidade
de dissolução, biodisponibilidade, uniformidade de conteúdo, sabor,
textura, cor e estabilidade são influenciadas pela distribuição do
tamanho das partículas. A alteração do pico de fusão ou da
temperatura de fusão pode indicar que o fármaco é impuro ou foi
adulterado. As alterações polimórficas dos fármacos interferem na
biodisponibilidade e afetam as propriedades de fluxo e de compressão. 
No Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), os fármacos são
classificados mediante a determinação da solubilidade no trato
gastrointestinal (maior dose a ser administrada em intervalo de pH de 1
a 8) e na permeabilidade. Com base no SCB, não é esperada que haja
correlação in vitro/in vivo para medicamentos contendo fármacos do
grupo IV. A correlação in vitro/in vivo para medicamentos contendo
fármacos do grupo II é esperada se a velocidade de dissolução in vitro
for similar à in vivo. A correlação in vitro/in vivo para medicamentos
contendo fármacos do grupo I existe se a velocidade de dissolução for
mais lenta que o tempo de esvaziamento gástrico. 
O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) classifica os fármacos
em quatro classes de acordo com a dose, a solubilidade aquosa no
decorrer do pH gastrointestinal e a permeabilidade através da mucosa.
Sobre esse sistema, os fármacos de classe I POR TEREM ALTA
SOLUBILIDADE E ALTA PERMEABILIDADE NÃO apresentam
problemas significativos para uma liberação oral efetiva.
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Os fármacos da classe III possuem baixa PERMEABILIDADE e alta
SOLUBILIDADE. Os fármacos da classe IV NÃO dissolvem-se
rapidamente quando apresentados em formas farmacêuticas de
liberação imediata. OS FÁRMACOS DE CLASSE IV APRESENTAM
BAIXA PERMEABILIDADE E SOLUBILIDADE. Os fármacos da classe IV
NÃO são candidatos à bioisenção, POIS APRESENTAM BAIXA
SOLUBILIDADE E PERMEABILIDADE. Para os fármacos da classe II, a
taxa de dissolução tende a ser o passo limitante na absorção oral. 
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
I – SOLUBILIDADE ALTA PERMEABILIDADE– – ALTA
II – SOLUBILIDADE – BAIXA PERMEABILIDADE – ALTA
III – SOLUBILIDADE ALTA PERMEABILIDADE– – BAIXA
IV – SOLUBILIDADE – BAIXA PERMEABILIDADE – BAIXA
Sobre a natureza físico-química de fármacos administrados por via oral
e sua influência na absorção, várias substâncias hidrofóbicas são muito
ativasvia parenteral, mas não são muito efetivas quando administradas
via oral, devido à sua baixa absorção. QUANTO MENOR A MOLÉCULA,
MAIS FACILMENTE ELA PASSA A MEMBRANA E É ABSORVIDA. O
estado de ionização da molécula é um fator determinante de absorção,
já que, isoladamente, a fração NÃO ionizada do fármaco é geralmente
absorvida. A FORMA MAIS ABSORVIDA DE UM FÁRMACO É A
MOLECULAR OU NÃO IONIZADA. 
O QUE É BIOFARMÁCIA?
Estudo do modo como as propriedades físico-químicas do
fármaco, a forma farmacêutica e a via de administração afetam
a velocidade e o grau de absorção dos fármacos. A relação
entre o fármaco, a forma farmacêutica e a via de administração
determina quanto e com que velocidade esse fármaco entra na
circulação sistêmica.
Os fármacos devem estar em solução nos fluidos antes de
poderem ser absorvidos > Dissolução!!
Para que um fármaco seja eficaz, é necessário que uma
quantidade suficiente dele chegue ao local de ação e ali
permaneça pelo tempo suficiente para exercer seu efeito
farmacológico.
Isso depende:
 Via de administração.
 Forma farmacêutica.
 Velocidade com que é liberado.
Todas as vias de administração, para as quais sejam requeridas
uma absorção sistêmica, implicam na absorção do fármaco para
a corrente sanguínea a partir da via de administração.
BIODISPONIBILIDADE
É a velocidade e a extensão de absorção de um fármaco, a
partir de uma forma farmacêutica que se torna disponível, para
exercer o efeito farmacológico pretendido (Farm Bras, 5ed). É a
velocidade e a extensão nas quais uma substância ativa ou a
porção terapêutica é absorvida após a administração do
medicamento e torna-se disponível no sítio de ação (Ansel,
2003). Importante no sentido de determinar se o fármaco
alcançou o sítio de ação em uma concentração
terapeuticamente eficaz. 
Graficamente é representada por uma curva de concentração x
tempo. Com os dados da biodisponibilidade é possível
determinar:
 Quantidade ou proporção de fármaco absorvido a partir de
uma forma farmacêutica ou formulação ➢ Velocidade na qual o
fármaco foi absorvido
 Duração da presença do fármaco no fluido biológico ou
tecido relacionado com a resposta terapêutica ➢ Relação entre
os níveis sanguíneos e a eficácia clínica e a toxicidade Influencia
a biodisponibilidade:
 Qualquer ação que afete a liberação do fármaco a partir da
forma farmacêutica.
 Dissolução do fármaco nos fluidos gastrintestinais.
 Estabilidade do fármaco na circulação porta-hepática.
A biodisponibilidade está relacionada com o FÁRMACO, o
INDIVÍDUO e a FORMULAÇÃO.
PARÂMETROS PARA AVALIAR BIODISPONIBILIDADE
Cmáx Veloc aparecimento no plasma = veloc de remoção
(eliminação ou
distribuição) Tmáx
ASC Quantidade de fármaco absorvido
Dose – Cmáx e ASC maiores – Tmáx
Se alterar a Veloc de absorção, altera Cmáx e Tmáx.
BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA
 A BDA aplica-se a medicamentos inovadores que são
desenvolvidos como formas farmacêuticas para administração
por vias extravasculares.
 É a fração (ou percentagem) da dose administrada que é
absorvida intacta na circulação sistêmica, ou seja, efetivamente
absorvida.
 Determinada para uma forma farmacêutica administrada por
via oral, por exemplo, a BDA corresponde à fração sistêmica
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calculada em relação à dose administrada por via intravascular,
cuja biodisponibilidade é, por definição, igual a 100%.
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
 Fármacos que não podem ser administrados pela via IV –
determina-se Biodisponibilidade Relativa (BDR)
 Comparar a biodisponibilidade de determinado fármaco, a
partir de uma forma farmacêutica “teste” à do mesmo fármaco
administrado em uma forma farmacêutica de “referência”
administrados por via extravascular. 
BDR de um determinado fármaco administrado em doses iguais
contidas em uma forma farmacêutica de referência
reconhecida, pela mesma via de administração, no mesmo
indivíduo em diferentes ocasiões. A determinação do fármaco
pode apresentar diferenças quanto a sua biodisponibilidade:
1. Mesmo tipo de forma farmacêutica, mas por diferentes vias
de administração. (Ex. solução aquosa)
2. Mesma via de administração, mas formas farmacêuticas
diferentes. (Ex: comprimido x cápsula x suspensão)
3. Mesmo tipo de forma farmacêutica, mesma via de
administração, mas em diferentes formulações da forma
farmacêutica.
BIOEQUIVALÊNCIA
 Ampliação do conceito de BDR
 Permite concluir sobre a comparação da biodisponibilidade
entre dois medicamentos (teste x referência) – equivalentes
farmacêuticos ou não, em termos das suas velocidades e
extensões de absorção.
 Equivalentes Farmacêuticos (EF) = Doses iguais do mesmo
fármaco, na mesma forma farmacêutica, podendo ter
excipientes diferentes e que atendem os mesmos critérios
descritos nas famacopéias (In vitro).
 São Bioequivalentes sesuas características de
biodisponibilidade não diferirem de modo significativo quando
administrados na mesma dose (In vivo).
 Alternativas farmacêuticas = Mesmo fármaco, porém não
precisa ter a mesma quantidade, forma farmacêutica, sal ou
éster.
 Equivalente terapêutico = EF que fornece o mesmo efeito
terapêutico com um regime terapêutico idêntico.
 Bioequivalentes = Intercambiáveis - Medicamentos Genéricos e
Similares
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
 Estudo comparativo entre dois produtos (teste e referência)
e que emprega métodos in vitro.
 Equivalentes farmacêuticos contêm o mesmo fármaco (sal ou
éster da mesma molécula), na mesma quantidade e forma
farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos.
 Devem cumprir as mesmas especificações atualizadas da
Farmacopéia Brasileira e, na ausência, outros Códigos
autorizados pela legislação vigente. 
FATORES RELACIONADOS AO FÁRMACO QUE AFETAM A
VELOCIDADE DE
DISSOLUÇÃO ➢ Superfície e Tamanho de Partícula
 Solubilidade
 Polimorfismo
 Forma do fármaco (estado amorfo ou cristalino)
 Molhabilidade
 Estado de hidratação
Superfície e Tamanho de Partícula
 Tamanho de partícula Área superficial
Quanto menor o tamanho da partícula - Maior superfície de
contato efetiva Afetam a solubilidade e a velocidade de
dissolução.
Superfície e Tamanho de Partícula Diminuição do Tamanho de
partícula:
 Micronização
Fármacos de natureza hidrofóbica tendem com a micronização
podem provocar a aglomeração das partículas - redução da
superfície de contato com os fluidos (retarda a velocidade de
desagregação e dissolução) ➢ Mistura e fusão com polímeros
ou Moagem com agente molhante (ex. Polissorbato 80)
Aumenta a molhabilidade e a penetração do solvente nas
partículas e assegura elevada superfície de contato.
Solubilidade na Camada de Difusão
 Velocidade de dissolução é diretamente proporcional a
solubilidade na camada de difusão que rodeia cada uma das
partículas do fármaco em processo de dissolução.
 Caso fármacos sejam eletrólitos fracos, a velocidade de
dissolução é determinada pela sua solubilidade e pelo pH da
camada de difusão existente ao redor das partículas de fármaco
em dissolução. Espera-se velocidades de dissolução
diferenciadas conforme a região do TGI.
Biofarmácia
 Agitação e temperatura
Polimorfismo
“É a habilidade de um composto no estado sólido em existir em
diferentes formas cristalinas com diferentes conformações
moleculares possuindo a mesma composição química.” Quando
as condições de cristalinização são alteradas de alguma forma
(solvente diferente, modificação na agitação ou presença de
diferentes tipos de impureza), é possível que as moléculas
passem a formar cristais com um arranjo estrutural diferente do
obtido sob as condições originais do processo - Fármacos que
apresentam mais de uma forma cristalina, sendo cada forma
conhecida como um polimorfo. ➢ Apresentam propriedades
fisico-químicas diferentes.
➢ Apresentam propriedades de fluxo e compressão.
Interferem na biodisponibilidade (solubilidade) e estabilidade.
Sólidos amorfos
 Não se observa formação de cristais – desordem em nível
molecular
 Apresentam ponto de fusão (resultado da quebra do
retículo)
 Dissolve-se mais rapidamente que a respectiva forma
cristalina
Sólidos cristalinos
 Molécula forma arranjos ordenados
 Não apresenta ponto de fusão - não existe retículo cristalino.
FORMA ESTÁVEL – PF mais alto
FORMA METASTÁVEIS – existem apenas por um período de
tempo finito (muito curto ou durante alguns meses) se
convertendo a forma estável .
PF elevado = retículo forte = difícil remoção da molécula = baixa
velocidade de dissolução Sólidos Cristalinos: Hidratado x Anidro
Geralmente, quanto maior o grau de solvatação de um cristal,
menores serão a solubilidade e a velocidade de dissolução de
um fármaco.
Forma do Fármaco – Sólidos Amorfos x Cristalinos
Fármaco hidrofóbico: Importância do polimorfismo na
biodisponibilidade.
Ex: Palmitato de cloranfenicol: Polimorfo metaestável maior
velocidade de dissolução que o correspondente polimorfo
estável. Polimorfo estável mais resistente a degradação química
e apresenta solubilidade menor
Técnicas Analíticas empregadas na caracterização do estado
sólido:
Técnicas para determinação da estrutura cristalina
• Difração de raios X
Técnicas termoanalíticas
• Calorimetria exploratória diferencial (DSC)
• Análise Térmica diferencial (DTA)
• Termomicroscopia (TM)
• Termogravimetria (TG)
Técnicas Espectroscópicas
• Espectroscopia de IR, Raman e Ressonância Magnética
Nuclear
Técnicas para caracterização morfológica
• Microscopia ótica e eletrônica de varredura
Técnicas para avaliação de desempenho
• Dissolução intrínseca
FATORES RELACIONADOS ÀS FORMAS FARMACÊUTICAS
 Tipo de forma farmacêutica e seu método de fabricação
podem influenciar na sua biodisponibilidade.
 Quanto maior o número de etapas que intervêm no processo
da absorção, maior será o número de potenciais obstáculos
para que a absorção ocorra e maior será a probabilidade de que
um dado tipo de forma farmacêutica venha a reduzir a
biodisponibilidade apresentada pelo fármaco.
Biodisponibilidade:
SOLUÇÃO AQUOSA > SUSPENSÃO > FF SÓLIDAS
NOVAS FERRAMENTAS FARMACOTÉCNICAS PARA MODULAR A
BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS
Recursos para promover maior solubilização do fármaco e,
consequentemente melhorar a sua dissolução. ➢ Micronização
 Dispersão Sólidas
 Ciclodextrinas
 Formulação baseada em lipídeos
Biofarmácia
 Sistemas nanoestruturados
Micronização
Redução do tamanho das partículas do fármaco tipicamente até
o diâmetro inferior a 10µm, por meio de moagem do material –
técnica simples para melhorar solubilidade de fármacos pouco
solúveis.
Objetivo: aumentar a velocidade de dissolução.
Equipamento: micronizador ou moinho de energia fluida
Mecanismo: Forte corrente de ar – choque das partículas do
fármaco – quebra – partículas mais finas no interior da câmara
e maiores são forçadas a retornar a câmara por força centrífuga
até que sejam suficientemente quebradas. 
Vantagens: Baixo custo / Eficiência elevada / Reprodutibilidade
Desvantagens: Calor gerado no processo/ degradação/
dificuldade de manipulação de pó fino.
Dispersões Sólidas
Sistemas nos quais o fármaco encontra-se disperso em um
carreador polimérico solúvel em água. Primeira geração:
carreador cristalino: uréia e açúcares (ex. manitol) Segunda
geração: polímeros amorfos: PVP, PEG, HPMC, HPC...
Terceira geração: adição de tensoativos: polissorbatos,
polaxamer 407... Objetivo: aumentar a solubilidade de fármacos
hidrófobos.
Processo de obtenção:
• Fusão
• Evaporação do Solvente
• Spray-drying
• Fluido Supercrítico
Vantagens: Material fácil manipulação/Fácil produção
Desvantagens: sistema sensível a umidade e
temperatura73/dificuldades de scale-up
Ciclodextrinas
Formadas a partir da degradação do amido pela enzima
ciclodextrina-glicosiltransferase, formados por moléculas de
glicose, as quais formam estrutura anelar de seis (α-
ciclodextrinas), sete (β-ciclodextrinas) ou oito (γ-ciclodextrinas)
unidades. A superfície externa é hidrofílica e a interna é
hidrofóbica. Anel da β-ciclodextrina apresenta as dimensões
mais propícias para a maioria dos fármacos.
Ciclodextrinas. Processo de obtenção de complexos fármaco-
CD:
 Malaxagem
 Coevaporação
 Liofilização
 Spray-drying
 Extração em fluido supercrítico Vantagens:
 Melhoria da biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis
 Aumentar estabilidade de fármacos
 Mascarar odores e sabores desagradáveis
Formulação Baseada em Lipídeo
Processo de obtenção de complexos fármaco-CD:
 Malaxagem
 Coevaporação
 Liofilização
 Spray-drying
 Extração em fluido supercrítico Vantagens:
 Melhoria da biodisponibilidadede fármacos pouco solúveis
 Aumentar estabilidade de fármacos
 Mascarar odores e sabores desagradáveis
Formulação Baseada em Lipídeo
 Fármacos insolúveis em água – formulações com adequada
quantidade de lipídeos
 2000 – Sistema de Classificação de Formulações Lipídicas –
seleção do veículo mais adequado.
Mecanismo para aumentar a biodisponibilidade
Solubilização do fármaco pouco solúveis no lúmen intestinal,
por intermédio da formação de várias estruturas coloidais
(micelas, veículos, emulsões...), a partir de sua interação com os
sais biliares e com os fosfolipídeos aí presentes. 
Sistemas Nanoestruturados
Biofarmácia
 Partículas do fármaco - 100-200nm
 Várias tecnologias – Ex: nanocristal, nanossuspensões
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
 Baseado na solubilidade e permeabilidade
 Definição de especificações para o teste de dissolução e
previsão de obtenção de correlação in vivo – in vitro.
Alta solubilidade: maior dose que se dissolve em 250mL ou um
volume menor de meio de dissolução.
Alta permeabilidade: fármaco é absorvido em mais de 90% da
dose administrada.
Tendência: isentar o teste de bioequivalência – produtos com
fármacos classe I e com rápida dissolução in vitro.
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
 Classe I Classe II Classe III Classe IV
Solubilidade Elevada Baixa Elevada Baixa
Permeabilidade Elevada Elevada Baixa Baixa
I) Espera-se correlação se a velocidade de dissolução for mais
lenta que a velocidade de esvaziamento gástrico (etapa
limitante) 
II) Dissolução é a etapa limitante
III) Permeabilidade é a etapa limitante
IV) Provável que ocorra problemas de biodisponibilidade 
RESOLUÇÃO-RDC Nº 31, DE 11 DE AGOSTO DE 2010. Dispõe
sobre a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e
de Perfil de Dissolução Comparativo. 
Alta Solubilidade: é considerada altamente solúvel a substância
ativa cuja quantidade correspondente a sua maior dose
posológica disponível no mercado nacional é solúvel em 250mL
ou menos de meio aquoso em uma escala de pH de 1,2-6,8 em
uma temperatura de 37 ± 1ºC;
Dissolução muito rápida: dissolução média de no mínimo 85%
da substância ativa em até 15 minutos;
Dissolução rápida: dissolução média de no mínimo 85% da
substância ativa em até 30 minutos;
Método de Dissolução Discriminativo: método capaz de
evidenciar mudanças significativas nas formulações e nos
processos de fabricação dos medicamentos testados que
podem afetar o desempenho da formulação;
Substância Química de Referência Caracterizada (SQT): material
de referência não estabelecido por farmacopéias ou instituições
públicas oficiais autorizadas, devendo possuir alto grau de
pureza e uniformidade. Deve ser cuidadosamente analisada em
sua identificação, caracterização, impurezas e análise
quantitativa
Substância Química de Referência Farmacopéica (SQR):
substância ou mistura de substâncias estabelecidas e
distribuídas por farmacopéias ou instituições públicas oficiais
autorizadas, possuindo alto grau de pureza e uniformidade. São
planejadas para uso em ensaios químicos e físicos, nos quais
suas propriedades são comparadas com as dos produtos que
estão sendo analisados; Estudo de Equivalência Farmacêutica:
conjunto de ensaios físicoquímicos e, quando aplicáveis,
microbiológicos e biológicos, que comprovam que dois
medicamentos são Equivalentes Farmacêuticos;
Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo: ensaio analítico
com coletas em múltiplos pontos para a avaliação da dissolução
de uma determinada substância ativa comparando duas
formulações;
Equivalentes Farmacêuticos: são medicamentos que possuem
mesma forma farmacêutica, mesma via de administração e
mesma quantidade da mesma substância ativa, isto é, mesmo
sal ou éster da molécula terapêutica, podendo ou não conter
excipientes idênticos, desde que bem estabelecidos para a
função destinada. Devem cumprir com os mesmos requisitos da
monografia individual da Farmacopéia Brasileira,
preferencialmente, ou com os de outros compêndios oficiais,
normas ou regulamentos específicos aprovados/referendados
pela Anvisa ou, na ausência desses, com outros padrões de
qualidade e desempenho. Formas farmacêuticas de liberação
modificada que requerem reservatório ou excesso podem
conter ou não a mesma quantidade da substância ativa, desde
que liberem quantidades idênticas da mesma substância ativa
em um mesmo intervalo posológico; 
Das Considerações Gerais do Estudo de Equivalência
Farmacêutica 
Art.3º O Estudo de Equivalência Farmacêutica deve ser
realizado:
I - por Centro de Equivalência Farmacêutica devidamente
habilitado pela Anvisa para essa finalidade, previamente à
realização do Estudo de Biodisponibilidade
Relativa/Bioequivalência, quando aplicável à forma
farmacêutica; 
Biofarmácia
II - comparando, simultaneamente, Medicamento Teste e
Medicamento de Referência; e 
III - com lotes dentro do prazo de validade.
§1º Os medicamentos já registrados na Anvisa - Embalagens
comerciais.
§2º No caso de realização de estudos com lotes-piloto, os
medicamentos devem estar acondicionados, no mínimo, em
sua embalagem primária, devidamente identificada conforme
legislação vigente, incluindo acessório, se aplicável.
§3º O Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência, a
que se refere o inciso I, deve utilizar obrigatoriamente os
mesmos lotes dos Medicamentos Teste e de Referência
empregados no Estudo de Equivalência Farmacêutica.
Art. 4º O Estudo de Equivalência Farmacêutica pode ser
realizado com medicamentos que se apresentem na forma de
comprimido revestido/drágea, cujo Medicamento de Referência
seja comprimido simples ou vice-versa, desde que o
revestimento não controle a liberação da substância ativa.
Dos Critérios para a Realização do Estudo de Equivalência
Farmacêutica
Art. 12. Não é aceito Estudo de Equivalência Farmacêutica em
que se utilizem métodos e especificações de monografias de
diversos compêndios oficiais para um mesmo estudo.
Parágrafo único. Quando a Farmacopéia Brasileira ou outro
compêndio oficial apresenta monografia para determinado
medicamento em que não estão contemplados todos os
ensaios necessários para a comprovação de equivalência
farmacêutica, o estudo deve ser complementado por ensaios de
outro compêndio oficial, normas ou regulamentos
aprovados/referendados pela Anvisa ou de outros padrões de
qualidade aplicáveis utilizando método validado
Art. 14. Na ausência de método de dissolução descrito em
compêndio oficial, normas ou regulamentos específicos
aprovados/referendados pela Anvisa, é de responsabilidade do
Patrocinador do Estudo o relatório de desenvolvimento e
validação do método de dissolução que deve ser realizado
conforme preconizado em guias nacionais e internacionais e
conter dados que demonstrem que o método é discriminativo.
I - o Centro Responsável pelo Estudo deve arquivar cópia do
relatório de desenvolvimento do método de dissolução
fornecido pelo Patrocinador do Estudo;
II - o Centro Responsável pelo Estudo deve proceder à validação
parcial do método de dissolução desenvolvido e transferido
pelo Patrocinador do Estudo; e
III - o relatório de desenvolvimento de dissolução deve conter,
no mínimo, as seguintes informações:
a) avaliação quantitativa da solubilidade da substância ativa na
faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), considerando a temperatura
de 37°C ± 1°C, conforme, por exemplo, o método de diagrama
de fase para análise de solubilidade. A avaliação requer que
quantidades crescentes da substância ativa sejam testadas em
volume fixo de, pelo menos, três diferentes meios como, por
exemplo, em pH 1,2; 4,5 e 6,8;
b) demonstração de que o meio de dissolução é o mais
adequado à substância ativa na forma farmacêuticaem estudo.
A demonstração requer a investigação de curvas de dissolução
na faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), como, por exemplo, em pH
1,2; 4,5 e 6,8, considerando a temperatura de 37°C ± 1°C;
c) demonstração de que o aparato, a rotação e os filtros
utilizados no procedimento de coleta de amostras são os mais
adequados à substância ativa e à forma farmacêutica em
estudo;
d) justificativa da necessidade da utilização de âncoras, quando
aplicável;
e) comprovação da necessidade de uso de tensoativos, bem
como da quantidade empregada, quando aplicável;
f) demonstração e justificativa da escolha do valor de Q
(quantidade de substância ativa dissolvida expressa como
porcentagem do valor rotulado da dose unitária); e
g) justificativa da necessidade da aplicação de método de
deaeração, quando aplicável
Das Considerações Gerais do Estudo de Perfil de Dissolução
Comparativo 
Art. 17. O Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo deve ser
realizado:
I - por Centro de Equivalência Farmacêutica devidamente
habilitado pela Anvisa para essa finalidade, previamente ao
Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência, quando
aplicável;
II - utilizando o mesmo método de dissolução empregado no
Estudo de Equivalência Farmacêutica, quando aplicável;
III- utilizando os mesmos lotes dos Medicamentos Teste e de
Referência empregados nos Estudos de Equivalência
Farmacêutica e de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência,
quando aplicáveis;
IV - simultaneamente entre Medicamento Teste e Medicamento
de Referência/Comparador; e V - com lotes dentro do prazo de
validade.
Biofarmácia
§1º Os medicamentos já registrados na Anvisa devem -
Embalagens comerciais.
§2º No caso de realização de estudos com lotes-piloto, os
medicamentos devem estar acondicionados, no mínimo, em
sua embalagem primária, devidamente identificada conforme
legislação vigente.
§3º Nos casos de pós-registro, em que o Estudo de Equivalência
Farmacêutica não é aplicável, o Estudo de Perfil de Dissolução
Comparativo deve ser realizado utilizando método de
dissolução descrito na Farmacopéia Brasileira,
preferencialmente, ou em outros compêndios oficiais, normas
ou regulamentos específicos aprovados/referendados pela
Anvisa. Na ausência de monografia publicada em compêndio
oficial, normas ou regulamentos específicos
aprovados/referendados pela Anvisa, proceder conforme os
critérios do artigo 14 desta Resolução.
Art. 18. Para formas farmacêuticas de liberação prolongada, a
coleta de amostra deve ser representativa do processo de
dissolução em, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas
horas até que ambos os medicamento apresentem dissolução
de 80% da substância ativa ou o platô seja alcançado
Art. 19. Para formas farmacêuticas de liberação retardada deve
ser realizada dissolução em meio HCl 0,1N durante 2 horas
(etapa ácida), seguida de dissolução em meio tampão. Após o
momento em que se coloca o medicamento no meio tampão, a
coleta de amostra deve ser representativa do processo de
dissolução em, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos até
que ambos os medicamentos apresentem dissolução de 80% da
substância ativa ou o platô seja alcançado. 
Art. 20. O Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo pode ser
realizado com medicamentos que se apresentem na forma de
comprimido revestido/drágea, cujo Medicamento de
Referência/Comparador seja comprimido simples ou vice-versa,
desde que o revestimento não controle o mecanismo de
liberação da substância ativa.
Art. 21. Quando o resultado do Estudo de Perfil de Dissolução
Comparativo for não semelhante, a comprovação da
equivalência terapêutica entre os Medicamentos Teste e de
Referência/Comparador pode, a critério da ANVISA, ser
baseada no resultado do Estudo de Biodisponibilidade Relativa/
Bioequivalência.
Art. 22. Não se aplica a realização do Estudo de Perfil de
Dissolução Comparativo para as seguintes formas
farmacêuticas: I - pós, granulados e formas farmacêuticas
efervescentes que ao serem reconstituídos tornamse soluções;
II - semi-sólidos, excetuando-se supositórios;
III - formas farmacêuticas administradas como sprays ou
aerossóis nasais ou pulmonares de liberação imediata;
IV - gases; ou
V - líquidos, exceto suspensões. 
Art. 23. A comparação de perfis de dissolução é útil nos casos
em que se deseja conhecer o comportamento de dois
medicamentos antes de submetê-los a Estudo de
Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência, para isenção de
menores dosagens desses estudos e para alterações pós-
registro.
Art. 24. Nesta comparação avalia-se a curva como um todo
empregando o Método Modelo Independente Simples.
I - um Método Modelo Independente Simples é aquele que
emprega um fator de diferença (F1) e um fator de semelhança
(F2). Nos termos desta Resolução, os perfis de dissolução
comparativos são avaliados apenas utilizando-se o cálculo do
fator de semelhança (F2); e
II - o fator F2 corresponde a uma medida de semelhança entre
as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis:
Parágrafo único. O fator de semelhança (F2) somente deve ser
calculado quando as condições do ensaio de dissolução forem
exatamente as mesmas empregadas na avaliação dos
Medicamentos Teste e de Referência/Comparador.
Art. 25. A comparação de perfis de dissolução deve seguir os
seguintes procedimentos:
I - empregar doze unidades do Medicamento Teste e doze
unidades do Medicamento de Referência/Comparador; e II -
calcular o fator F2 utilizando a equação apresentada no inciso II
do Art. 24.
Art. 26. Para que dois perfis de dissolução sejam considerados
semelhantes, devem atender aos seguintes critérios:
I - os Medicamentos Teste e de Referência/Comparador devem
apresentar tipos de dissoluções correspondentes. Por exemplo,
se o Medicamento de Referência/Comparador apresentar
dissolução média de 85% em 30 minutos (dissolução rápida) o
Medicamento Teste deve apresentar também dissolução rápida;
II - o valor do fator de semelhança (F2) deve estar
compreendido entre 50 a 100;
III - os tempos de coleta devem ser os mesmos para as duas
formulações;
III - o número de pontos de coleta deve ser representativo do
processo de dissolução até que se obtenha platô na curva,
sendo obrigatória a quantificação de amostras de, no mínimo,
cinco tempos de coleta;
IV - para fins de cálculo F2, utilizar, no mínimo, os três primeiros
pontos, excluindo o tempo zero;
Biofarmácia
V - para fins de cálculo F2, incluir apenas um ponto da curva
após ambos os medicamentos atingirem a média de 85% de
dissolução; e
VI - para permitir o uso de médias, os coeficientes de variação
para os primeiros pontos de coleta não podem exceder 20%.
Para os demais pontos considera-se o máximo de 10%. São
considerados como primeiros pontos de coleta o
correspondente a 40% do total de pontos coletados. Por
exemplo, para um perfil de dissolução com cinco tempos de
coleta, consideram-se primeiros pontos os dois primeiros
tempos de coleta.
Parágrafo único. Quando a substância ativa apresentar alta
solubilidade e a formulação for de liberação imediata,
apresentando dissolução muito rápida para ambos os
medicamentos, o fator F2 perde o seu poder discriminativo e,
portanto, não é necessário calculá-lo. Nesses casos deve-se
comprovar a dissolução muito rápida dos produtos, por meio
do gráfico da curva, realizando coletas em, por exemplo: 5, 10,
15, 20 e 30 minutos. O coeficiente de variação no ponto de 15
minutos que não pode exceder 10%. 
RESOLUÇÃO-RDC Nº 37, DE 3 DE AGOSTO DE 2011. Dispõe
sobre o Guia para isenção e substituição de estudos de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência e dá outras
providências
Art. 4º Os estudos de bioequivalência para medicamentos
genéricosou similares serão dispensados para:
I - soluções aquosas (parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e
as administradas como inalatórios orais ou sprays nasais com
ou sem dispositivo) que contenham o mesmo fármaco, na
mesma concentração em relação ao medicamento de
referência (equivalentes farmacêuticos) e excipientes de mesma
função que aqueles presentes no medicamento comparador;
II - pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas
orais ou parenterais, desde que cumpram os requisitos
descritos no inciso I;
III – gases;
IV - soluções oleosas parenterais que contenham o mesmo
fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento
de referência (equivalentes farmacêuticos) e qualitativamente o
mesmo veículo oleoso presente no medicamento de referência,
em concentrações compatíveis com a função pretendida;
V - medicamentos de uso oral que contenham fármacos
destinados a ação local no trato gastrintestinal descritos na Lista
3 – Fármacos de ação local no trato gastrintestinal que não
necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa /
bioequivalência (acessível no portal da ANVISA); e
VI - medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos
sistêmicos, que contenham o mesmo fármaco, na mesma
concentração em relação ao medicamento de referência
(equivalentes farmacêuticos) e excipientes de mesma função
que aqueles presentes no medicamento comparador.
§ 2º Na hipótese do inciso I, os seguintes critérios também
deverão ser atendidos:
I - diferenças entre as formulações dos medicamentos teste e
referência, no que diz respeito ao uso de excipientes com
função de conservante, tampão ou espessante, deverão ser
devidamente justificadas;
II - para soluções de uso oral que contenham excipientes que
comprovadamente afetam a biodisponibilidade do fármaco
(como, por exemplo, manitol, sorbitol, maltitol, laurilsulfato de
sódio, etoxilato de óleo de rícino, polissorbato 80 e outros), o
medicamento teste deverá conter, no que diz respeito a esses
excipientes, qualitativamente os mesmos do medicamento de
referência e em quantidade compatível com a função
pretendida na forma farmacêutica; e
III - a requerente deverá apresentar justificativa acerca da
quantidade utilizada de cada excipiente.
Da bioisenção para as demais dosagens
Art. 5º Os estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência para as demais dosagens de
medicamentos genéricos, similares ou novos serão dispensados
para:
I - medicamentos de liberação imediata, de mesma forma
farmacêutica, formulações proporcionais e produzidos pelo
mesmo fabricante; e
II - medicamentos de liberação retardada ou prolongada, de
mesma forma farmacêutica, mesmo mecanismo de liberação,
formulações proporcionais e produzidos pelo mesmo fabricante
no mesmo local de fabricação.
§ 2º O(s) estudo(s) de biodisponibilidade relativa/
bioequivalência poderá(ão) ser realizado(s) com a forma
farmacêutica de maior ou menor dosagem, dependendo da
linearidade farmacocinética ou do risco à segurança do
voluntário participante do estudo.
§ 3º Ficam isentas do estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência disposto no parágrafo anterior as
demais dosagens, desde que os perfis de dissolução dos
fármacos, entre todas as dosagens, sejam semelhantes,
conforme Resolução RDC nº 31/10. 
§ 7º O estudo in vivo deverá ser realizado com a forma
farmacêutica de menor dosagem quando o aumento na dose
resultar em um aumento desproporcionalmente menor nos
Biofarmácia
parâmetros farmacocinéticos ASC ou Cmax, ocasionado por
saturação do processo de absorção e não por limitação da
solubilidade do fármaco.
§ 8º Na hipótese de limitação da solubilidade do fármaco, o
requerente deverá conduzir estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência tanto com a maior quanto com a
menor dosagem.
Da bioisenção baseada no sistema de classificação
biofarmacêutica (SCB)
Art. 7º A bioisenção baseada no sistema de classificação
biofarmacêutica é aplicável a medicamentos genéricos e
similares, bem como a medicamentos novos orais de liberação
imediata que contenham fármacos presentes na Instrução
Normativa nº 4* de 3 de agosto de 2011, formulados com
excipientes que não apresentem impacto sobre a
biodisponibilidade e que apresentem rápida dissolução in vitro.
Art. 8º A requerente deverá apresentar dados comprobatórios
da alta solubilidade dos fármacos descritos na Instrução
Normativa nº 4 de 2011
Art. 9º Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua
maior dose administrada oralmente como uma formulação de
liberação imediata (dose máxima por administração descrita em
bula) solubiliza-se completamente em até 250 ml de cada uma
das soluções tampão utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico
(1,2 a 6,8), a 37 ± 1ºC.
§ 1º Deverão ser testadas, no mínimo, três condições de pH
(1,2; 4,5 e 6,8), utilizando-se, no mínimo, três replicatas para
cada condição, devendo o coeficiente de variação (CV%) ser
menor que 5% (cinco por cento). Caso o número de amostras
utilizado seja maior do que três (n>3), todas as replicatas
deverão ser consideradas no cálculo do desvio médio.
Art. 11. A requerente deverá apresentar dados comprobatórios
da rápida dissolução do fármaco a partir da forma farmacêutica,
ou seja, no mínimo 85% do fármaco deverão dissolver-se em
até 30 minutos, em todas as condições testadas, tanto para o
medicamento teste quanto para o medicamento de referência.
Art. 14. A bioisenção pautada no sistema de classificação
biofarmacêutica não se aplicará a medicamentos com absorção
na cavidade oral ou de liberação modificada.