Hiperplasia adrenal congênita - slides (1)

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Docente: Dra. Paula Frassinetti V. de Medeiros.
Discentes: Alisson Bandeira, Ana Lívia, Bruna Maciel, Gabriella Avelino, Lucas Emanuel. 
Turma 79 - 2020.1
Hiperplasia Adrenal Congênita por deficiência de 21-hidroxilase
Introdução
01
INTRODUÇÃO
Hiperplasias adrenais congênitas: 
Um grupo de distúrbios autossômicos recessivos;
Decorrentes de mutação genética;
Afetam as vias metabólicas de biossíntese de cortisol e aldosterona;
Interfere no adequado funcionamento das glândulas adrenais.
Hiperplasia adrenal congênita por deficiência de 21-hidroxilase:
Resultado de mutações no gene CYP21A2;
Forma mais comum de hiperplasia adrenal congênita (HAC);
Essa deficiência impede a produção de cortisol → aumento da secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela hipófise → acúmulo do precursor 17-hidroxiprogesterona e aumento na síntese de andrógenos adrenais.
Kopacek, Cristiane. et al. Perfil clínico e molecular de recém-nascidos com hiperplasia adrenal congênita confirmada ou suspeita detectada após a implementação de um programa de rastreamento público. 2019. 
INTRODUÇÃO
Fisiologia:
As adrenais fazem parte do sistema endócrino e dividem-se em duas partes → córtex e medula;
Situadas na cavidade abdominal, acima dos rins;
Principal função das glândulas suprarrenais → produção de hormônios;
Aldosterona;
Cortisol;
Deidroepiandrosterona (DHEA);
Catecolaminas, especialmente a adrenalina e a noradrenalina.
GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 12. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
Guia do Bebê. Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC).
CAPATINI, A. Hiperplasia Adrenal Congênita em Crianças e Adultos.
HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA POR DEFICIÊNCIA DE 21-HIDROXILASE 
90 a 95% dos casos → causada por uma mutação no gene CYP21A2 localizado no cromossoma 6p21.3;
Outros tipos:
Deficiência da enzima 3𝛽-hidroxiesteróide desidrogenase;
Mutação no gene HSD3B2;
Deficiência da enzima 11𝛽-hidroxilase;
Mutação no gene CYP11B1;
Deficiência da enzima 17-alfa-hidroxilase por mutação do gene CYP17A1 (presente em 10q24.3) → segunda causa mais comum no Brasil.
IFEANYI, M. GURDEEP, S. Congenital Adrenal Hyperplasia. 2019.
HISTÓRICO
Em 1865, Luigi de Crecchio, um anatomista napolitano, relatou a primeira descrição documentada de um paciente com deficiência de 21-hidroxilase;
O indivíduo tinha genitália ambígua no nascimento, supostamente apresentado como um homem ao longo de sua vida adulta;
Em 1957, a forma não clássica da deficiência de 21-hidroxilase foi descrita por Jacques Decourt, Max-Fernand Jayle e Ettiene Baulieu.
Witchel, S. Congenital adrenal hyperplasia. 2017.
EPIDEMIOLOGIA
A incidência global de HAC descrita na literatura é de 1:15.000 em recém‐nascidos vivos;
A prevalência de HAC‐NC é estimada em 1:1.000 indivíduos;
Em 2/3 dos casos das formas clássicas, a perda de sal afeta ambos os gêneros e os sintomas começam na segunda semana de vida;
Prevalência no Brasil → varia de 1:10.000 a 1:18.000 nascidos vivos.
Kopacek, Cristiane. et al. Perfil clínico e molecular de recém-nascidos com hiperplasia adrenal congênita confirmada ou suspeita detectada após a implementação de um programa de rastreamento público. 2019. 
Aspectos genéticos
02
ASPECTOS GENÉTICOS
 
 
Hannah-Shmouni F, Chen W, Merke DP. Genetics of Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017 Jun;46(2):435-458. doi: 10.1016/j.ecl.2017.01.008. Epub 2017 Mar .
Herança autossômica recessiva.
Gene CYP21A2
 ( P450c21B,CYP21B ou CYP21 )
Cromossomo 6p21.3
Região do antígeno leucocitário humano ( HLA);
Possui 10 exons 
Codifica a 21-hidroxilase 
Pseudogne CYP21A1P
Módulo RCCX.
Aspectos genéticos
O CYP21A2 possui um pseudogene CYP21A1P (não funciona, apresenta 11 mutações )
Compartilham 98% de homologia de sequência de nucleotídeos;
Módulo RCCX. (RP, C4, CYP21, TNX);
O Gene RP codifica proteínas fosfatases ;
C4A e C4B codificam o quarto complemento sérico;
TNX -tenascina.
Hannah-Shmouni F, Chen W, Merke DP. Genetics of Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017 Jun;46(2):435-458. doi: 10.1016/j.ecl.2017.01.008. Epub 2017 Mar 1. PMID: 28476231.
Aspectos genéticos
Mais de 200 mutações no Gene CYP21A2 foram descritas; 
70% das mutações no Gene CYP21A2 são causadas por mutações presentes no pseudogene CYP21AP e transferidas para o gene funcional CYP21A2 ;
25% a 30 % deleção do gene CYP21A2; 
1 % a 2 % mutação de novo;
Dissomia uniparental do cromossomo 6 raro.
Hannah-Shmouni F, Chen W, Merke DP. Genetics of Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017 Jun;46(2):435-458. doi: 10.1016/j.ecl.2017.01.008. Epub 2017 Mar 1. PMID: 28476231.
Aspectos genéticos
Emparelhamento desigual dos genes durante a meiose.
 Neste caso ocorre a troca de uma fita de DNA entre os genes CYP21A2 e CYP21A1P, transferindo seqüências deletérias do pseudogene para o gene ativo. 
Figura: Esquema de emparelhamento desigual durante a meiose entre os genes CYP21A2 e CYP21A1P.
MELLO, Maricilda Pallandi de et al. Bases Moleculares da Hiperplasia Adrenal Congênita. Arq Bras Endocrinol Metab [online]. 2002, vol.46, n.4 [cited 2021-04-13], pp.457-477.
Aspectos genéticos
Mutações do pseudogene mais comuns, encontradas no CYP21A2.
Hannah-Shmouni F, Chen W, Merke DP. Genetics of Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017 Jun;46(2):435-458. doi: 10.1016/j.ecl.2017.01.008. Epub 2017 Mar 1. PMID: 28476231.
Aspectos genéticos
Deleção do Gene CYP21A2.
Ocorre a formação de um alelo com duplicação da unidade C4B-CYP21A2 e outro com perda desta unidade.
MELLO, Maricilda Pallandi de et al. Bases Moleculares da Hiperplasia Adrenal Congênita. Arq Bras Endocrinol Metab [online]. 2002, vol.46, n.4 [cited 2021-04-13], pp.457-477.
Aspectos genéticos
Deleção do Gene CYP21A2 -TNXB
Síndrome Erlers-Danlos.
Flacidez de pele, hipermobilidade articular pronunciada.
MILLER,Walter;MERKE,Deborah P.Tenascin-x,Congenital Adrena Hperplasa,and the CAH-X Syndrome.Hormone Research in pediatrics.2017.sept.https://doi.org/10.1159/000481911.
Aspectos genéticos
Testes in vitro permitem quantificar a redução da atividade enzimática.
Classificação da atividade enzimática (nulo, A,B, C)
Correlação genótipo e fenótipo 
Hannah-Shmouni F, Chen W, Merke DP. Genetics of Congenital Adrenal Hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017 Jun;46(2):435-458. doi: 10.1016/j.ecl.2017.01.008. Epub 2017 Mar .
Fisiopatologia
03
FISIOPATOLOGIA
Deficiência da enzima 21-hidroxilase;
Prejuízo na síntese de aldosterona e cortisol;
Desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal;
Hiperplasia adrenal;
Aumento da concentração de progesterona e 17-hidroxiprogesterona → via androgênica. 
Witchel SF. Congenital Adrenal Hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017 Oct;30(5):520-534. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001. Epub 2017 Apr 24. PMID: 28450075; PMCID: PMC5624825
FISIOPATOLOGIA
 O Excesso de 17-hidroxiprogesterona “transborda” para a via do andrógeno, acarreta no feto:
 XX -Virilização da genitália ( altamente sensível a esteróides durante o desenvolvimento fetal ).
 XY-normalmente não é aparente no nascimento porque os testículos fetais produzem testosterona que é um andrógeno muito mais potente que o DEAH ( Deidroepiandrosterona).
Mutação com deficiência parcial da enzima.
 
 
Raff H, Sharma ST, Nieman LK. Physiological basis for the etiology, diagnosis, and treatment of adrenal disorders: Cushing's syndrome, adrenal insufficiency, and congenital adrenal hyperplasia. Compr Physiol. 2014;4(2):739-769. 
FISIOPATOLOGIA
Eixo Hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) regula a secreção de cortisol pelo córtex adrenal.
O hipotálamo produz o hormôrnio liberador de corticotrofina ( CRH) que regula a liberação do hormônio adrenocorticótrofico (ACTH). 
Witchel SF. CongenitalAdrenal Hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017 Oct;30(5):520-534. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001. Epub 2017 Apr 24. PMID: 28450075; PMCID: PMC5624825
Aldosterona
A aldosterona promove equilíbrio de sódio e potássio:
Reabsorção de Na+;
Excreção de K+.
Deficiência da aldosterona → ↑ eliminação de Na+ ↓ da excreção de K+ → hiponatremia e hipercalemia → hipotensão, desidratação, batimentos cardíacos irregulares.
Imagem - sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Fonte - Msdmanuals
FRANCISCO, Portal São. Hipoaldosteronismo. Disponível em: https://www.portalsaofrancisco.com.br/saude/hipoaldosteronismo. Acesso em: 11 abr. 2021.
Tipos de HAC
04
Tipos de HAC
HAC por deficiência da 21-hidroxilase
Forma clássica atualmente é a causa mais comum de genitália ambígua em neonatos 46,XX;
Ocorre em 1:10.000-1:20.000 nascidos vivos;
Divide-se em duas formas:
Perdedora de sal: mais grave, corresponde a 70% dos casos clássicos de deficiência da 21-hidroxilase.
Deficiência total da atividade enzimática;
Resulta em baixos níveis de cortisol e aldosterona;
↓ secreção de aldosterona → perda de sal → hiponatremia, hiperpotassemia e maior atividade da renina plasmática; 
Meninas nascem com genitália ambígua.
MERKE, Deborah P.; AUCHUS, Richard J.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 383, n. 13, p. 1248-1261, 24 set. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1909786.
Tipos de HAC
HAC por deficiência da 21-hidroxilase
Forma clássica 
 2. Virilizante simples: síntese de cortisol prejudicada
Resulta em maior atividade de androgênios;
↓ nível de cortisol faz com que os bebês tenham baixos níveis de açúcar no sangue e ↓ P.A.;
Atividade enzimática suficiente da 21-hidroxilase para manter a produção de aldosterona em níveis normais/ levemente reduzidos;
Meninas podem nascer com genitália ambígua;
Se não tratados precocemente, os afetados podem ter puberdade precoce e não crescer como o esperado.
o Forma não clássica: menos grave, não necessariamente sintomática
Mais comum do que as formas clássicas;
0-50% de atividade da 21-hidroxilase;
Sem perda de sal (níveis de aldosterona e cortisol normais);
Hiperandrogenismo → pode cursar com surgimento precoce de pelos pubianos;
Prevalência de 1/200 - 1/1000 nascidos vivos em pessoas brancas.
MERKE, Deborah P.; AUCHUS, Richard J.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 383, n. 13, p. 1248-1261, 24 set. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1909786.
Tipos de HAC
HAC por deficiência de 21-hidroxilase
Forma clássica
Forma não clássica
Perdedora de sal
Virilizante simples
Apresentação clínica
05
Crianças de até 1 ano 
♀: Os altos níveis de androgênios afetam o desenvolvimento da genitália externa em neonatais 46,XX, iniciando ainda no primeiro trimestre, são achados comumente encontrados:
Clitóris aumentado;
Grandes lábios parcialmente fundidos;
Presença do seio urogenital. 
Má alimentação;
Perda de peso;
Desidratação → ↓ teor de Na+ ↑ teor de K+.
Cerca de 75% das crianças com HAC clássica têm uma crise adrenal de perda de sal nas primeiras semanas após o nascimento → condição grave que pode ser fatal se não for diagnosticada e tratada.
MERKE, Deborah P.; AUCHUS, Richard J.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 383, n. 13, p. 1248-1261, 24 set. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1909786.
(BRAGA; SILVA; TATSUO, 2005)
Crianças acima de 1 ano
Afetados que não foram diagnosticados e devidamente tratados vão apresentar sinais de hiperandrogenismo, como:
Surgimento de pelos pubianos;
Crescimento linear acelerado;
Meninas podem apresentar citóris expandido ou seio urogenital, não percebidos anteriormente.
Em aproximadamente 25% dos pacientes com HAC clássica a produção de aldosterona é o suficiente para manter o balanço de sódio na primeira infância.
MERKE, Deborah P.; AUCHUS, Richard J.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 383, n. 13, p. 1248-1261, 24 set. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1909786.
Imagem - faixas de idade dos marcos da puberdade normais.
Fonte - Manual MSD.
Adolescentes e adultos
Os sinais e sintomas podem envolver (♀):
Hirsutismo;
Acne;
Disfunção mentrual;
Subfertilidade;
Abortamentos espontâneos recorrentes;
Baixa estatura (♀/♂)
 	O hiperandrogenismo leve associado à forma não clássica da HAC pode se desenvolver em adolescentes e adultos afetados do sexo feminino, ao passo que é assintomático em indivíduos do sexo masculino em idade pós puberal. 
MERKE, Deborah P.; AUCHUS, Richard J.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 383, n. 13, p. 1248-1261, 24 set. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1909786.
Imagem - indivíduo 46,XX, 15 anos, 146cm, idade óssea compatível com 18 anos.
Fonte - (SUHARIBAWA; DARYANTO, 2018).
Imagem - hirsutismo.
Fonte - Lecturio.
Imagem - escala de Prader, avaliadora do grau de virilização.
Fonte - (GASPAR, 2019)
Imagem - A e B paciente ♀ com 1 ano e 10 meses; C paciente ♂ com 5 anos e 11 meses
Fonte - (GASPAR, 2019)
Imagem - genitália ambígua.
Fonte - (BRAGA; SILVA; TATSUO, 2005)
Imagem - genitália ambígua.
Fonte - (BRAGA; SILVA; TATSUO, 2005)
Imagem - correlação do genótipo e do fenótipo da HAC.
Fonte - (MERKE; AUCHUS, 2020).
Eventos adversos e implicações na prática clínica
06
Crise adrenal 
Emergência médica → exige diagnóstico rápido e preciso;
Pacientes de todas as idades são considerados de risco; 
Crises adrenais em pacientes com HAC não clássica têm sido reportadas apenas no contexto da terapia com glicocorticoide (iatrogenia);
Desencadeada por doenças infecciosas na maior parte das vezes;
Estudo na Suécia apontou que a crise adrenal foi a principal causa de morte dentre 588 pacientes com HAC.
Tabela - achados clínicos e laboratoriais na crise adrenal
Fonte - MedicinaNet.
MERKE, Deborah P.; AUCHUS, Richard J.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 383, n. 13, p. 1248-1261, 24 set. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1909786.
Crescimento e desenvolvimento deficientes
Os pacientes adultos em tratamento para a HAC apresentaram pontuação média de altura de -1,4 DP (10 cm) abaixo da média da população.
A baixa estatura na fase adulta em pacientes com HAC decorre:
Do hiperandrogenismo congênito → acelera a maturação óssea;
Do tratamento com glicocorticoide → a longo prazo suprime o crescimento.
	Pacientes com a forma não comum da doença também podem apresentar diminuição do crescimento, apesar de ser menos severa.
Imagem - pontuação do DP da altura de acordo com o fenótipo de HAC.
Fonte - https://academic.oup.com/jcem/article/97/12/4429/2536442
Faixa normal
Clássica
Não clássica
MERKE, Deborah P.; AUCHUS, Richard J.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 383, n. 13, p. 1248-1261, 24 set. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1909786.
Aspectos psicológicos e efeitos cerebrais
Apesar dos dados à respeito serem limitados, alteração natal e pós-natal na exposição a androgênios e glicocorticoides exerce efeito no desenvolvimento e função cerebral, possivelmente afetando a saúde mental.
Estudos apontaram que em pacientes com HAC clássica em comparação com grupos controle há maior prevalência de:
Ansiedade;
Depressão;
Abuso de álcool;
Distúrbios de personalidade;
Suicídio;
♀: Transtornos de adaptação, comportamento mais agressivo, melhoresabilidades de navegação espacial.
Como os pacientes com a forma não clássica apresentam menos distúrbios hormonais, eles não são tão bem estudados, no entanto, acredita-se que alterações no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal possa contribuir para vulnerabilidade psiquiátrica.
MERKE, Deborah P.; AUCHUS, Richard J.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 383, n. 13, p. 1248-1261, 24 set. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1909786.
Subfertilidade 
Desafios para a concepção em mulheres com HAC clássica:
Impedimentos anatômicos → fusão lábioescrotal e presença do seio urogenital;
Distúrbios hormonais → maior obstáculo é a elevada produção de progesterona pela adrenal, além de altos níveis de andrógenos, oligovulação/ anovulação e ovários policísticos secundária;
Efeitos psicológicos.
HAC não clássica por vezes é percebida durante avaliação de oligomenorreia/ amenorreia e infertilidade.
Uma vez que começam a tentar, em torno de 83% das afetadas com HCA não clássica conseguem engravidar em até um ano, com ou sem terapia de glicocorticoides.
Mulheres com HAC não clássica têm, em média, 25% de risco de aborto espontâneo, quando sem tratamento, ao passo que essa taxa é de cerca de 10% para aquelas em tratamento com hidrocortisona.
MERKE, Deborah P.; AUCHUS, Richard J.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 383, n. 13, p. 1248-1261, 24 set. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1909786.
Subfertilidade 
Muitos homens com HAC clássica apresentam oligospermia/ azospermia, por pelo menos duas causas principais:
1. Diminuição da espermatogênese: níveis elevados de andrógenos derivados da adrenal → feedback negativo para o eixo hipotalâmico-pituitário-testicular → suprime a secreção de gonadotrofina e a produção de espermatozoides pelas células de Leydig.
2. Tumor testicular por hiperplasia de restos adrenais: desenvolve-se entre 30-50% dos jovens com a forma clássica da HAC, principalmente depois de períodos de pouco controle ou não aderência ao tratamento.
 Pode causar danos irreversíveis às células de Sertoli e ao desenvolvimento de células germinativas.
MERKE, Deborah P.; AUCHUS, Richard J.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. New England Journal Of Medicine, [S.L.], v. 383, n. 13, p. 1248-1261, 24 set. 2020. Massachusetts Medical Society. http://dx.doi.org/10.1056/nejmra1909786.
Diagnóstico e tratamento
06
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico pré-natal: 
Ultrassonografia: detecção ultrassonográfica do sexo fetal. Morfologia da genitália externa é observada;
Determinação sexual: baseado no cariótipo da célula fetal;
Testes bioquímicos - líquido amniótico: é possível a verificação de níveis elevados de 17OHP no líquido amniótico da mãe com feto portador de deficiência de 21OHase.
Espinosa Reyes, Tania Mayvel. Diagnóstico pré-natal de hiperplasia adrenal congênita, uma realidade. Cuban Journal of Endocrinology , 25 (3), 141-148. 2014.
DIAGNÓSTICO
Triagem Neonatal:
Teste de triagem em papel filtro: a coleta de sangue para triagem da Hiperplasia Adrenal Congênita deverá ser realizada em papel-filtro entre o 3º e 5ª dias de vida.
Testes confirmatórios em soro.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Triagem neonatal: Hiperplasia Adrenal Congênita. 2015.
Fonte: Diário da Manhã. 2019.
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico na mulher adulta:
Enquanto mulheres adultas com a FC já carregam o diagnóstico de D21OH desde a infância, a maioria daquelas com a FNC só será identificada e investigada se e quando apresentar manifestações clínicas de hiperandrogenismo;
O marcador diagnóstico da D21OH é a 17-hidroxiprogesterona sérica (17OHP), precursor imediato da 21-hidroxilase;
A coleta para 17OHP deve ser feita na fase folicular precoce.
Costa-Barbosa, Flávia A., Telles-Silveira, Mariana, & Kater, Claudio E.. Hiperplasia adrenal congênita em mulheres adultas: manejo de antigos e novos desafios. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 58(2), 124-131. 2014. https://doi.org/10.1590/0004-2730000002987
Fonte: Costa-Barbosa, F. et al. Hiperplasia adrenal congênita em mulheres adultas: manejo de antigos e novos desafios. 2014.
TRATAMENTO
Objetivos do tratamento:
Suprir as deficiências de glicocorticoide e mineralocorticoide;
Controlar os sinais/sintomas da hiperandrogenemia;
Evitar a crise de insuficiência adrenocortical, preservando a altura final e a fertilidade.
→ O tratamento está indicado para todos os casos na forma clássica e na forma não clássica da HAC só deverá ser indicado para pacientes sintomáticos.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Triagem neonatal: Hiperplasia Adrenal Congênita. 2015.
TRATAMENTO
FÁRMACOS:
Glicocorticoides:
Faixa etária Pediátrica (fase de crescimento):
Hidrocortisona;
Adultos (crescimento finalizado):
Dexametasona;
Prednisona;
Prednisolona;
Hidrocortisona;
Mineralocorticoide:
Fludrocortisona (9 flúor-hidrocortisona – Florinef®).
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada e Temática. Triagem neonatal: Hiperplasia Adrenal Congênita. 2015.
TRATAMENTO
Tratamento cosmético;
Correção cirúrgica da genitália externa;
Adrenalectomia bilateral;
Aspectos psicossociais e psicossexuais;
Aconselhamento genético.
TAVARES, R. Genitoplastia feminilizante na hiperplasia adrenal congênita. 2012.
Costa-Barbosa, F. et al. Hiperplasia adrenal congênita em mulheres adultas: manejo de antigos e novos desafios. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 58(2), 124-131. 2014. 
FERTILIDADE
Estudos demonstram que a fertilidade e a fecundidade encontram-se reduzidas nas mulheres com a FC da D21OH;
A fertilidade na FNC encontra-se menos afetada e pode estar relacionada principalmente ao desbalanço hormonal causado pelo hiperandrogenismo adrenal;
Relatos recentes demonstraram que o uso de GC nessas pacientes está associado a uma menor taxa de abortamento, enfatizando a importância da corticoterapia nas mulheres com a FNC que tenham a fertilidade comprometida.
Costa-Barbosa, F. et al. Hiperplasia adrenal congênita em mulheres adultas: manejo de antigos e novos desafios. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 58(2), 124-131. 2014. 
Aconselhamento Genético, protocolo clínico e Clinical Trial
07
Aconselhamento Genético 
Imagem - heredograma representando risco genético da prole de um paciente com HAC desenvolver a doença.
Fonte - (MERKE; POPPAS, 2013).
Quadrado = ♂/ círculo = ♀; verde = mutação 1; azul = mutação 2; vermelho = mutação 3.
Riscos são os mesmos para o sexo masculino e feminino.
Apenas um dos genitores afetados pela doença → toda a prole portadora.
Um genitor afetado e outro portador → metade da prole será portadora e a outra metade será afetada.
Ambos os genitores portadores → 50% da prole será portadora e 25% será afetada.
MERKE, Deborah P; POPPAS, Dix P. Management of adolescents with congenital adrenal hyperplasia. The Lancet Diabetes & Endocrinology, [S.L.], v. 1, n. 4, p. 341-352, dez. 2013. Elsevier BV. http://dx.doi.org/10.1016/s2213-8587(13)70138-4.
Protocolo Clínico e diretrizes terapêuticas 
Em 15 de Janeiro de 2010, o Ministério da Saúde criou a PORTARIA Nº 16, onde há o PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS - HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA.
O objetivo da portaria é explanar o conceito geral da Hiperplasia Adrenal Congênita, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação
É competência dos gestores estaduais e municipais do Sistema Único de Saúde - SUS estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos parao atendimento dos indivíduos com HAC em todas as etapas descritas no Anexo da Portaria.
Referência ; http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2010/prt0016_15_01_2010.html 
Ministério da Saúde - Secretaria de Atenção à Saúde. PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA. PORTARIA No 16, DE 15 DE JANEIRO DE 2010.
Clinical Trial 
1- Pesquisa na plataforma clinicaltrial.gov com o nome ´´Congenital Adrenal Hyperplasia´´ usando o filtro concluída . 
2- Achou-se 26 estudos e fez-se a leitura dos títulos e das respectivas intervenções, do status da pesquisa, e do perfil das pessoas que participaram das pesquisas
3- Excluiu-se os estudos concluídos sem resultado, em fase 1 ou 2,que não se restringiam apenas a HAC ou que não estavam relacionados à testagem de medicamentos. 
4- Restou apenas um estudo: Comparação de Chronocort® com terapia glicocorticoide padrão em pacientes com Hiperplasia Andrenal Congênita 
 
Debbie Merke. Comparação de Chronocort® com terapia glicocorticóide padrão em pacientes com hiperplasia adrenal congênita. 2019. Disponível em: <https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02716818?cond=Hyperplasia+Adrenal+Congenital&phase=2&draw=2&rank=1>. Acesso em: 11 abr 2021
Chronocort® 
Chronocort® é uma preparação de liberação modificada de hidrocortisona
O maior estudo intervencionista já concluído em pacientes com HAC
Início do estudo: 22 de fevereiro de 2016. Término: 28 de julho de 2018.
O medicamento está sendo revisado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e pela Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) do Reino Unido com previsão para o primeiro trimestre desse ano. 
Foram quatro ensaios de Fase I, um ensaio de Fase II em 16 pacientes com HAC nos EUA em 2014 e um ensaio de Fase III em 122 pacientes com HAC na Europa e nos EUA.
 Disponível em: https://www.diurnal.co.uk/products-pipeline/chronocort
Chronocort® 
O artigo Hidrocortisona de liberação modificada na hiperplasia adrenal congênita de publicação em 29 de Janeiro de 2021, relata o estudo de fase 3 e um estudo de extensão
 Duração do estudo de fase 3: 6 meses
 Duração do estudo de extensão: 18 meses 
Objetivo do estudo: Observar se a hidrocortisona de liberação modificada (chronocort), que imita a secreção fisiológica de cortisol, poderia melhorar o controle da doença.
Merke, P Debora; et al. Modified-Release Hydrocortisone in Congenital Adrenal Hyperplasia, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , USA, v: 20, n.20, p. 1-15 2021. Disponível em: https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgab051/6123708?searchresult=1#228761198. Acesso em: 11 abr.2021
Chronocort® - Descrição do estudo
Os pacientes foram recrutados em 10 centros (7 países) de fevereiro de 2016 a janeiro de 2018.
122 pacientes adultos com HAC foram recrutados no estudo de fase 3. 
91 pacientes participaram do estudo de extensão, sendo que estes foram compostos por pacientes que concluíram a fase 3 + pacientes convidados que participaram da fase 2
Todos os pacientes tinham acima dos 18 anos e era portadores da HAC 
Merke, P Debora; et al. Modified-Release Hydrocortisone in Congenital Adrenal Hyperplasia, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , USA, v: 20, n.20, p. 1-15 2021. Disponível em: https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgab051/6123708?searchresult=1#228761198. Acesso em: 11 abr.2021
Chronocort® - Descrição do estudo
No estudo de fase 3:
Antes dos testes começarem, os pacientes tiveram seus níveis de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) e androstenediona (A4) medidos de 2 em 2 horas durante 24 horas. 
Além disso, foram medidos composição corporal, altura, peso e circunferência da cintura
Em seguida, metade dos pacientes receberam doses de medicamento placebo (terapia padrão) e a outra metade recebeu Chronocort. A titulação dos medicamentos eram as mesmas para os dois grupos.
Depois, o teste de 24 horas e as medidas corporais foram repetidas mais 3 vezes: após 4 semanas, após 12 semanas e após 6 meses. Após esses testes, as dosagens dos medicamentos eram alteradas de acordo com as alterações dos níveis de 17-OHP e A4. 
Merke, P Debora; et al. Modified-Release Hydrocortisone in Congenital Adrenal Hyperplasia, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , USA, v: 20, n.20, p. 1-15 2021. Disponível em: https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgab051/6123708?searchresult=1#228761198. Acesso em: 11 abr.2021
Chronocort® - Descrição do estudo
No estudo de extensão :
Os participantes fizeram uso apenas do Chronocort de modo que, a dose inicial foi a dose de hidrocortisona equivalente à sua dose no momento da inscrição no estudo de extensão. 
A dose era alterada de acordo com os resultados hormonais e sintomas de substituição ou substituição insuficiente. 
A cada 3 meses do teste de extensão, era feita a dosagem dos níveis de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) do paciente
A dosagem era feita às 09:00 horas 
Merke, P Debora; et al. Modified-Release Hydrocortisone in Congenital Adrenal Hyperplasia, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , USA, v: 20, n.20, p. 1-15 2021. Disponível em: https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgab051/6123708?searchresult=1#228761198. Acesso em: 11 abr.2021
Chronocort® - Resultados 
Houve evidência de melhor controle bioquímico com o uso do Chronocort com a necessidade de uma quantidade menor de medicamento 
Houve um controle dos níveis de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) em 4 e 12 semanas, e entre 07:00 hrs às 15:00 hrs aos 6 meses 
A porcentagem de pacientes com 17OHP sérico controlado às 09: 00h foi de 52% no início do estudo, aos 6 meses 91% para MR-HC e 71% para terapia padrão e 80% para MR-HC na extensão de 18 meses.
A dose média diária de hidrocortisona foi de 25 mg no início do estudo, aos 6 meses 31 mg para a terapia padrão e 30 mg para MR-HC e, após 18 meses, 20 mg de MR-HC.
restauração da menstruação em 8 pacientes (1 em terapia padrão) e em 3 gestações de pacientes e 4 parceiros (nenhuma em terapia padrão).
Merke, P Debora; et al. Modified-Release Hydrocortisone in Congenital Adrenal Hyperplasia, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , USA, v: 20, n.20, p. 1-15 2021. Disponível em: https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgab051/6123708?searchresult=1#228761198. Acesso em: 11 abr.2021
 Chronocort® - Resultados 
		Terapia Padrão 	Chronocort®
	17OHP sérico controlado às 09: 00h no início do estudo (%)	52% 	52%
	17OHP sérico controlado às 09: 00h após 6 meses (%)	71%	91%
	17OHP sérico controlado às 09: 00h na extensão dos 18 meses (%)	-	80%
	A dose média diária de hidrocortisona no início do estudo 	25 mg	25 mg
	A dose média diária de hidrocortisona após 6 meses	31 mg	30 mg
	A dose média diária de hidrocortisona após a extensão dos 18 meses	-	20 mg
	Restauração da menstruação (n° de pacientes)	1	7
	Gestações ocorridas (n° de pacientes)	0	3
Chronocort® - Resultados 
Chronocort® melhorou o controle bioquímico da doença em adultos com redução na dose de esteróides ao longo do tempo e benefício relatado pelo paciente.
Merke, P Debora; et al. Modified-Release Hydrocortisone in Congenital Adrenal Hyperplasia, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , USA, v: 20, n.20, p. 1-15 2021. Disponível em: https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgab051/6123708?searchresult=1#228761198. Acesso em: 11 abr.2021
Tabela com os níveis de 17-OHP e A4 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Espinosa Reyes, Tania Mayvel. Diagnóstico pré-natal de hiperplasia adrenal congênita, uma realidade. Cuban Journal of Endocrinology, 25 (3), 141-148. 2014.
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Tavares, Rodrigo Lima. Genitoplastia feminilizante na hiperplasia adrenal congênita. Salvador, 2012.
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Nascimento, Marilza Leal, Cristiano, Anísia Nhelety Baptista, Campos, Tatiane de, Ohira, Masanao, Cechinel, Edson, Simoni, Genoir, Lee, Juliana van de Sande, Linhares, Rose Marie Muller, & Silva, Paulo Cesar Alves da. (2014). Avaliação de dez anos de um Programa de Triagem Neonatal para Hiperplasia Adrenal Congênita. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia , 58 (7), 765-771. https://doi.org/10.1590/0004-2730000003310
Kopacek, Cristiane, Prado, Mayara J., Silva, Claudia M.D. da, Castro, Simone M. de, Beltrão, Luciana A., Vargas, Paula R., Grandi, Tarciana, Rossetti, Maria L.R., & Spritzer, Poli Mara. (2019). Perfil clínico e molecular de recém-nascidos com suspeita ou confirmação de hiperplasia adrenal congênita após a implementação de um programa público de triagem neonatal,. Jornal de Pediatria, 95(3), 282-290. Epub July 01, 2019.https://doi.org/10.1016/j.jped.2018.03.003
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