HEMOSTASIA, CASCATA DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA, FIBRINÓLISE E REGULAÇÃO INTEGRADA

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HEMOSTASIA, CASCATA DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA, FIBRINÓLISE E REGULAÇÃO INTEGRADA:
HEMOSTASIA:
É um processo de reparo da lesão de um vaso, buscando controlar a hemorragia
O processo de hemostase ou de hemostasia é importante, pois: Previne a perda da volemia. 
Hipovolemia:
A perda de líquidos corporais ocorre nos espaços: Intracelular, extracelular e intravascular
Sintomas: olhos profundos, pele e mucosa ressecadas, sonolência, tonteira, prejuízo da função global cardiovascular
Fases do processo hemostático:
1. Hemostasia primária – referente à reação vascular a uma determinada agressão.
2. Hemostasia secundária – ativação da cascata de coagulação.
3. Fibrinólise – degradação do coágulo de fibrinaA
Hemostasia primária:
Consiste na interação entre as plaquetas ativadas e a cascata de coagulação.
As plaquetas ativadas/estimuladas irão sofrer alterações morfológicas (pseudópodes). A resposta funcional das plaquetas consistirá em agregação (coesão plaquetária), secreção (liberação de proteínas dos grânulos plaquetário), atividade pró-coagulante (aumenta a produção de trombina) e adesão (deposição de plaquetas na matriz subendotelial. 
Quando a plaqueta é ativada os lipídios aniônicos são expostos e o fator V armazenado nos grânulos plaquetários são liberados e expressos na superfície da plaqueta ativada. Esse fator V, é ativado em fator Va pela trombina, e vai atuar como sítio de montagem para a ligação de fator Xa (complexo pró-trombinase), esse complexo, não pode ser atrapalhado pela anti-trombina.
O processo de coesão plaquetária ocorre mediante a presença de glicoproteínas estabelecendo uma rede de contato com o fibrinogênio (proteína solúvel circulante). Mediante a isso, há uma tendência da adesão plaquetária ao endotélio.
A hemostasia primária dá suporte para o Modelo de Coagulação Celular em substituição ao Modelo Cascata de Coagulação
Hemostasia secundária: Coagulação sanguínea
Consiste em uma série de reações químicas entre várias proteínas que convertem pró-enzimas (simógenos) em enzimas (proteases). Essas pró-enzimas são denominadas fatores de coagulação 
Ativação dos fatores de coagulação:
A ativação destes fatores é provavelmente iniciada pelo endotélio ativado e finalizada na superfície das plaquetas ativadas e tem como produto essencial a formação de trombina que promoverá modificações na molécula de fibrinogênio liberando monômeros de fibrina na circulação. 
Monômeros de fibrina vão unindo suas terminações e formando um polímero solúvel (fibrina S) que, sob a ação do fator XIIIa (fator XIII ativado pela trombina) e íons cálcio, produz o alicerce de fibras que mantêm estável o agregado de plaquetas previamente formado – FIBRINA ESTÁVEL, para conter o sangramento
Tópicos importantes sobre os componentes da coagulação sanguínea:
Todos os pró-coagulantes são sintetizados no fígado, com exceção do VWF, que é sintetizado nos megacariócitos e nas células endoteliais. 
 Vários pró-coagulantes, requerem vitamina K. Os pró-coagulantes dependentes de vitamina K são protrombina, fator VII, fator IX e fator X; 
 Os anticoagulantes dependentes de vitamina K são proteína C e proteína S. 
 VITAMINA K - favorece a formação de resíduos de ácido C-carboxiglutâmico - pela C-carboxilação de resíduos de ácido glutâmico dependente de vitamina K - confere propriedades ligadoras de cálcio e capacidade de interagir com fosfolipídios aniônicos na superfície de plaquetas ativadas.
Fatores de coagulação: 
São numerados de I ao XIII com seus respectivos sinônimos. O número correspondente para cada fator foi designado considerando a ordem de sua descoberta e não do ponto de interação com a cascata.
O fator IV é utilizado para designar o cálcio iônico que deve ser mantido na concentração sérica acima de 0,9 Mm/L para a otimização da formação de coágulo.
De acordo com a visão modificada da coagulação:
A hemostasia normal não é possível na ausência do fator tecidual associado às células e plaquetas. 
 Esse modelo enfatiza a interação dos fatores da coagulação com superfícies celulares específicas. 
A hemostasia requer substâncias pró-coagulantes ativadas que permaneçam localizadas no sítio da lesão para a formação de tampão plaquetário e de fibrina neste local. 
Modelo de coagulação baseado nas superfícies celulares:
Fases: 
1. Iniciação
2. Amplificação
3. Propagação
4. Finalização
Esse modelo enfatiza a interação dos fatores de coagulação com superfícies celulares específicos.
Modelo hemostático celular compreendendo a iniciação, amplificação e propagação: 
In vivo, a ativação dos zimógenos ocorrem de forma interdependente e inicialmente pela estimulação de plaquetas.
A ativação do FXI pela trombina na superfície das plaquetas explica porque o FXII não é necessário para a hemostasia normal.
Considerando a importância do complexo protrombinase para gerar trombina e continuar a fase de amplificação – destaca-se que a deficiência do fator IX (hemofilia B) gera um quadro hemorrágico leve.
Deficiência no fator VII gera um quadro similar à hemofilia. 
Se a via extrínseca está em atividade normal em pacientes hemofílicos, por que essa via (extrínseca) falha na compensação da disfunção da via intrínseca, ou, em outras palavras, por que os hemofílicos sangram?
A hemofilia é especificamente uma deficiência de geração de FXa na superfície das plaquetas, resultando na falta de produção de trombina na superfície das mesmas.
Papel ativo das células para gerar um microambiente hemostático na condição in vivo.
Modelo da cascata de coagulação baseado em superfícies celulares:
Fator tecidual – fundamental:
“Qualquer que seja o evento desencadeante , a iniciação da coagulação sanguínea se faz mediante expressão do seu componente crítico – o FATOR TECIDUAL – e sua exposição ao espaço intravascular
Formação da fibrina estável: 
A TROMBINA ativa as plaquetas no TROMBO HEMOSTÁTICO e ativa os e atua sobre o fibrinogênio. fatores V, VIII, XIII 
Na ação sobre o fibrinogênio, há liberação de fibrinopeptídios A e B gerando os monômeros de fibrina – fibrina solúvel (monômeros estabilizados por ligações de hidrogênio)
Fator XIII – estabilização dos monômeros de fibrina por meio de ligação covalente – FIBIRINA ESTÁVEL – INSOLÚVEL. 
No microambiente hemostático – a TROMBINA possui o potencial para coagular todo o sangue circulante.
Importância dos mecanismos de controle: Ação de anticoagulantes e fibrinólise.
Coagulação intravascular disseminada (CID) – características da Covid-19 grave.
Predominantemente pró-trombótica, com altas taxas de tromboembolismo venoso, níveis elevados de D-dímero, altos níveis de fibrinogênio (solúvel) e baixos níveis de antitrombina.
Observação: As interações na fibrina são estabilizadas por ligações cruzadas geradas pela condensação de determinados resíduos de Lys de uma subunidade com resíduos de Gln de outra subunidade, catalisada por uma transglutaminase, o fator XIIIa. A fibra com ligações cruzadas resultante, a fibrina, ajuda a manter o coágulo firme.
MECANISMO INTEGRADO DA REGULAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA E FIBRINÓLISE:
Papel da trombina na desaceleração de formação do coágulo: 
TROMBINA + Trombomodulina (endotélio) clivam o zimogênio da protease prtoeina C. A proteína C ativada na forma de complexo com uma proteína regulatória (proteína S). Cliva e inativa os fatores Va e VIIIa, levando à supressão da cascata toda. 
A antitrombina III (ATIII) é um inibidor de trombina (FII) e fator Xa (serinoproteases), o que controla a formação de fibrina, inibindo a coagulação
O TFPI (tissue fator pathway inhibitor) é uma proteína produzida pelas células endoteliais. Inibem o complexo fator VIIa/FT e o fator Xa, o que limita a formação do coágulo de fibrina, inibindo a coagulação.
O PAI (plasminogen activator inhibitor) bloqueia a conversão do plasminogênio em plasmina, inibindo os ativadores do plasminogênio, não se gera a plasmina, não degrada a fibrina, o que favorece a coagulação.
TAFI (Thrombin-activatable fibrinólysis inhibitor), inibidor da fibrinólise ativado pela tormbina, tripsina e plasmina. Ele irá inibira fibrinólise, remove resíduos de lisina da fibrina, o que impede que remanescentes de fibrina ativem o plasminogênio, o que favorece a coagulação.
D-dímero são produtos da degradação de fibrina – não é desejável que se acumule, por isso a importância da regulação da coagulação e da fibrinólise.