Aula 8 Antigenos, imunogenos e reconhecimento antigenico

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Disciplina: Microbiologia e Imunologia
Aula 8 : Antígenos, Imunógenos e reconhecimento
antigênico
Apresentação
Para o sistema imunológico nem todo antígeno é capaz de ativar a resposta imunológica.
Um bom imunógeno estimula a apresentação antigênica e a ativação da defesa especí�ca e também a memória contra os
patógenos.
Veremos nesta aula que, para a resposta especí�ca se desenvolver, é fundamental o papel das moléculas MHC na
apresentação de antígenos aos linfócitos T.
Objetivos
De�nir antígenos, imunógenos e suas principais características;
Reconhecer as proteínas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC);
Identi�car as vias de apresentação antigênica.
Antígenos
Em vários momentos nas últimas aulas, você compreendeu que a resposta imunológica adaptativa tem início quando os
antígenos são reconhecidos pelos receptores especí�cos dos linfócitos, TCR do linfócito T e BCR do linfócito B.
Antes de mostrarmos a ativação de linfócitos, precisamos entender o que são antígenos.
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Antígenos são substâncias reconhecidas por receptores do sistema imunológico
adaptativo. As regiões do antígeno que se ligam aos receptores são denominadas
determinantes antigênicos ou epítopos.
Já em relação aos imunógenos, são substâncias capazes de ativar linfócitos
provocando a resposta imunológica.
Algumas características importantes dos imunógenos ajudam a entender a sua imunogenicidade, ou seja, a capacidade de
promover a resposta imune especí�ca:
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Normalmente, o sistema imunológico sabe a diferença entre as estruturas próprias do organismo e as não próprias. Quanto
mais o nosso sistema imune conhecer diferentes substâncias, maior a chance de serem reconhecidas como imunógenos e
ativar a resposta.
Estranheza 
Não existe uma de�nição concreta do tamanho ideal, mas quanto maior for a molécula, mais imunogênica ela é
considerada.
Tamanho 
As proteínas ou glicoproteínas são consideradas ótimos imunógenos, assim como os lipopolissacarídeos. Já os ácidos
nucleicos não são considerados bons imunógenos, a não ser que estejam ligados a proteínas.
Composição química 
É a facilidade dos antígenos serem fagocitados. Como isso é importante para a apresentação antigênica, o fato de serem
fragmentados é um bom fator para a ativação das células T. Esse processo dá origem aos determinantes antigênicos que
serão reconhecidos pelos receptores de linfócitos T. Para os linfócitos TCD4, o tamanho do epítopo varia entre 12 e 20
resíduos de aminoácidos. Já para os linfócitos T CD8, vai de 8 a 9 resíduos de aminoácidos.
Degradabilidade 
Lembre-se de que o determinante antigênico ou epítopo é a região de ligação com o
receptor antigênico. Por isso, usamos também esse nome para a ligação com os
anticorpos. Nesse caso, os anticorpos interagem livremente com o antígeno.
 Mecanismo de reconhecimento do anticorpo ao antígeno. Cada tipo de anticorpo liga-se apenas a um antígeno específico. A interação está ocorrendo nas regiões de paratopo e
epítopo. Fonte: shutterstock
Agora que entendemos que um antígeno possui vários epitopos devemos perceber também
que nem todos interagem com a mesma intensidade aos receptores das células imunes. Os
que interagem com maior a�nidade com o receptor, comparado a outros, é denominado
epitopo imunodominantes e podem induzir uma resposta imunológica forte.
Veja como os epítopos são classi�cados:
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Epitopos lineares
Fazem parte de uma sequência de aminoácidos na estrutura do antígeno.
2
Epitopos conformacionais
São formados pela estrutura tridimensional das proteínas ou dobras dos polissacarídeos. A molécula de anticorpo interage com
pontos de contato nessa estrutura tridimensional.
 Identificação de epítopo linear e epítopo conformacional na estrutura de uma proteína
antigênica. Fonte: BENJAMINI, COICO e SUNSHINE, 2002.
Além disso, os antígenos são classi�cados de acordo com a participação, ou não, das células T:
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São antígenos reconhecidos diretamente pelos linfócitos B. Uma característica comum nesse tipo de antígeno é a sua
estrutura química formada por unidades repetitivas, como os polissacarídeos.
Esses antígenos também são mais resistentes à degradação, podendo �car mais tempo no organismo.
Muitos clones diferentes de células B são ativados por esse antígeno, o que é chamado de ativação policlonal.
Antígenos T-independente 
São aqueles que não estimulam diretamente a produção de anticorpos e precisam da participação de TH.
Proteínas são antígenos T dependentes capturados pelas células dendríticas, chamadas de apresentadoras de antígeno (em
inglês Antigen Presenting Cell).
Além das células dendríticas, macrófagos e linfócito B são também APCs. No caso do linfócito B, a sua participação como
APC ocorre em uma condição especial durante a sua ativação e produção de anticorpos. Essas células possuem em comum
uma proteína chamada de MHC classe II.
Antígenos T-dependentes 
 Fonte: Shutterstock
Ativação da resposta imunológica adaptativa
Vamos entender um pouco mais sobre as etapas da ativação da resposta imunológica adaptativa, que tem início quando os
antígenos são reconhecidos pelos receptores especí�cos dos linfócitos TCR do linfócito T e BCR do linfócito B.
 Imunidade adaptativa: linfócito, anticorpo e antígeno. Fonte: Shutterstock
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Linfócitos B
Os receptores BCR, também chamados de imunoglobulinas de superfície dos linfócitos B, reconhecem antígenos de proteínas,
polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucleicos que estão presentes na circulação ou que pertencem à estrutura de um patógeno.
2
Linfócitos T
São capazes de reconhecer peptídeos dos antígenos proteicos, ou seja, os receptores antigênicos dessas células reconhecem
somente proteínas.
Além disso, o reconhecimento e a ativação de linfócitos T devem ser realizados com o auxílio de células denominadas células
apresentadoras de antígeno. Para isso, elas possuem um grupo de proteínas na membrana chamado de Proteínas do Complexo
Principal de Histocompatibilidade (MHC). .1
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Proteínas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)
As moléculas MHC são proteínas presentes em todas as células do nosso corpo. Possuem várias funções �siológicas e sua
principal característica é uma fenda formada na sua estrutura que permite se ligar a peptídeos de antígenos para ativar o linfócito
T.
Essa ligação entre a proteína MHC e o peptídeo ocorre ainda dentro da célula APC e o complexo é deslocado até a membrana
plasmática da célula. Dessa forma, o TCR faz contato com a proteína MHC, por meio de vários aminoácidos do peptídeo
antigênico, e também com alguns aminoácidos da célula apresentadora.
O contato com a proteína MHC é chamado de restrição MHC, e isso ocorre para que a célula T possa responder ao antígeno que
foi mostrado por um componente próprio do organismo.
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 Interação entre a molécula TCR e classe II do MHC. Fonte: Adaptado de BENJAMINI, COICO e SUNSHINE, 2002.
Comentário
Existem algumas populações menores de linfócitos T chamadas NK/T , lembra?
Elas reconhecem lipídeos junto com um tipo de proteínas semelhante ao MHC. Elas também possuem receptores TCR, mas com
uma diversidade mais limitada que reconhecem lipídeos ligados a moléculas CD1, semelhantes ao MHC. Essas células são
importantes na imunidade inata para o reconhecimento de bactérias.
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O lugar dos genes das proteínas MHC ─ lócus gênico ─ é no cromossomo 6 em humanos e recebe o nome HLA – antígenos
leucocitários humanos. O equivalente ao MHC humano em camundongos está no cromossomo 17 e chama-se H2.
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Essas proteínas são determinantes para a aceitação ou rejeição de enxertos entre
indivíduos e, por isso, recebem o nome deantígenos leucocitários, sendo capazes de
estimular a produção de anticorpos no indivíduo receptor do tecido ou órgão
transplantado .6
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Em todas as espécies, o lócus do MHC contém dois conjuntos de genes altamente polimór�cos, chamados de genes do MHC
classe I e classe II, que codi�cam as moléculas do MHC classes I e II nas quais há os peptídeos às células T.
Existem também os genes do MHC classe III que expressam proteínas do sistema complemento, além de algumas citocinas da
in�amação, mas que não participam da apresentação antigênica que vamos aprender.
Um fato interessante é que os genes do MHC são expressos de maneira codominante . O
que quer dizer que os alelos do pai e da mãe aparecem igualmente nas células do �lho(a).
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Observe na �gura o lócus gênico em humanos HLA, que :
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São expressas pelos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C. Se combinarmos os 3 genes da mãe e os 3 genes do pai vamos ter 6
moléculas diferentes para a classe I. Quanta diversidade não?
Moléculas de classe I 
São os HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR, e um indivíduo pode então herdar de 6 a 8 alelos de MHC de classe II, além de outras
variáveis.
As moléculas de classe II apresentam variabilidade ainda maior.
Moléculas de classe II 
 Genes Haplótipo Humano (HLA) e camundongos (H2). Fonte: ABBAS, LICHTMAN e
PILLAI, 2019.
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Esses genes são tão polimór�cos que ninguém possui o mesmo grupo de genes que
outro individuo no planeta e a identi�cação dos antígenos leucocitários humanos faz
parte da triagem pré-transplante junto com os antígenos ABO para avaliar o nível de
compatibilidade entre o doador e receptor.
Já vimos que as moléculas de MHC se ligam a peptídeos, mas sempre a um peptídeo por vez. A ligação com o peptídeo ocorre
durante a síntese da molécula MHC no interior da célula.
 
Dessa forma, a molécula MHC vai para a superfície sempre com uma “carga” ou peptídeo acoplado a ela em uma fenda formada
no arranjo dessas moléculas.
Agora vamos estudar as estruturas dessas moléculas.
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Estruturas da MHC
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É formada por uma cadeia ligada de forma não covalente a uma cadeia – microglobulina.
Sua fenda é formada pelos domínios e na sua região amino-terminal .
Essa fenda possui um assoalho, que cabe um peptídeo de 8 a 11 aminoácidos, e paredes. É no assoalho da fenda que o
peptídeo se liga à proteína do MHC, pela interação com um ou dois aminoácidos do peptídeo. O polimor�smo das
moléculas MHC é na região da fenda que se liga aos peptídeos.
Por outro lado, o domínio ao lado é sempre constante e a sua função é interagir com o coreceptor CD8 do linfócito Tc,
os linfócitos com função citotóxica.
Com isso, as células TCD8 só podem interagir com peptídeos associados a moléculas de classe I. Como as moléculas de
classe I estão presentes em todas as células nucleadas, concluímos que qualquer célula que apresente peptídeos
antigênicos via classe I será alvo da ação da célula T citotóxica, certo?
Isso mesmo, qualquer alteração funcional de uma célula, seja por vírus ou proteínas aberrantes como tumores, será
identi�cada e destruída por um linfócito citotóxico. O mecanismo para a apresentação antigênica vamos ver mais adiante.
Moléculas de classe I 
 a  β
9 a1 a2 10
a3
Possui uma estrutura formada por cadeia e uma cadeia , e os domínios e unidos formam a fenda da molécula
classe II. Essa fenda comporta um peptídeo de 10 a 30 resíduos de aminoácidos.
Para a molécula de classe II o domínio não é polimór�co e é o local de ligação com o correceptor CD4 do linfócito TH.
Da mesma forma que concluímos com CD8, a célula TH só poderá interagir com células que possuem moléculas de classe
II.
As moléculas de classe II estão presentes em células apresentadoras de antígenos, APC (Antigen Presenting Cell). As APCs
mais especializadas são as células dendríticas, que estão espalhadas pelo epitélio e tecido subepitelial e também em áreas
ricas em linfócito T nos órgãos linfoides periféricos. São as células dendríticas as responsáveis pela ativação dos linfócitos
virgens, levando à expansão clonal das células T. As outras APCs são os macrófagos e linfócitos B, e funcionam ativando
novamente os linfócitos efetores e de memória.
Molécula de classe II 
 a  β a1 β1
β2
 Estrutura das proteínas classe I e II do MHC. Fonte: ALBERTS, 2008.
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 Fendas formadas pelas moléculas de classe I e classe II vistas de cima com os
peptídeos acoplados. Fonte: ABBAS, LICHTMAN e PILLAI, 2019.
Papel da dendrítica e moléculas classe II do MHC na ativação de células T virgens
Como já estudamos em microbiologia, os microrganismos entram no nosso corpo por:
Contato na nossa pele;
Ingestão, atingindo o trato gastrointestinal;
Picada de insetos, alcançando a circulação;
Inalação, atingindo o trato respiratório.
No entanto, a ativação dos linfócitos virgens ocorre somente no interior de algum órgão linfoide periférico e com a participação
das células dendríticas.
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Na pele existem células dendríticas chamadas de células de Langerhans, capazes de reconhecer os microrganismos utilizando
vários receptores, como os da lectina, que reconhecem carboidratos, e o receptor tipo Toll (TLR). Entrando, em um estado de
ativação produzindo as citocinas TNF e IL-1.
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Nesse estado de ativação, ocorrem, também, alterações fenotípicas que levam a sua migração e mudança de função. Elas
perdem a adesão ao epitélio e passam a produzir um receptor de quimiocina chamado CCR7.11
3
Com isso, elas são direcionadas até os linfonodos e, no trajeto , amadurecem e se tornam células capazes de estimular os
linfócitos T, ou seja, apresentadoras de antígenos. Elas aumentam o número de moléculas MHC ligadas a peptídeos na sua
superfície e também outras moléculas coestimuladoras importantes para ativar de maneira completa o linfócito virgem.
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As células dendríticas capturam as proteínas microbianas e as internalizam com auxílio de vesículas endocíticas. Com a ajuda de
lisossomos, que contêm enzimas proteolíticas, essas proteínas são transformadas em peptídeos antigênicos.
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Em paralelo, as moléculas de classe II são sintetizadas no reticulo endoplasmático (RE) e, no lugar do peptídeo, é colocado um
peptídeo chamado CLIP – peptídeo da cadeia invariante classe II ─ para impedir que algum peptídeo do retículo endoplasmático
ocupe o lugar que será do peptídeo antigênico.
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A molécula de classe II formada é direcionada ao endossoma e, no seu interior, uma proteína DM faz a troca do CLIP pelo
peptídeo antigênico. Nesse momento, é ancorado na fenda o peptídeo antigênico que apresentar alta a�nidade pela fenda, entre
tantos peptídeos produzidos durante a degradação. Esse complexo da molécula MHC e peptídeo antigênico segue para a
superfície da célula. Por essa razão, é chamada de apresentação antigênica.
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 Captura e apresentação antigênica de células dendríticas. Fonte: ABBAS, LICHTMAN e PILLAI, 2019.
O resto você já sabe:
O linfócito T que possuir receptor de antígeno (TCR) capaz de reconhecer o antígeno, entre muitos que fazem contato, entrará em
ativação.
Lembre-se também da necessidade de contato entre CD4 e a região b2 da molécula de classe II. O reconhecimento do peptídeo
pela célula TCD4 (helper) no contexto do MHC classe II, próprio, é chamada de restrição do MHC ao próprio.
Se, por acaso, a molécula classe II não encontrar o peptídeo, ela será degradada no endossoma.
 Apresentação antigênica via moléculasde classe II do MHC. Fonte: ABBAS, LICHTMAN e PILLAI, 2019.
Apresentação via classe I do MHC
Quando existem situações como a de células infectadas por vírus, microrganismos fagocitados que escapam de fagossomas ou
proteínas mutantes do próprio hospedeiro, citosólicas ou nucleares, a própria célula direciona a degradação desses alvos.
A primeira etapa desse processo é a ligação covalente dessa proteína antigênica a uma proteína da célula hospedeira chamada
Ubiquitina (Ub).
O complexo Ubiquitina-proteína é encaminhado até uma organela chamada Proteassoma.
Proteassoma é uma organela repleta de enzimas proteolíticas de onde saem os
peptídeos antígenos que serão transportados para o reticulo endoplasmático onde as
moléculas de classe I estão sendo sintetizadas.
A proteína responsável por transportar ativamente cada peptídeo do citosol para o
interior do RE é a Proteína Transportadora de Peptídeos ─ TAP .13
Repare na �gura que a molécula classe I está localizada bem próxima de onde os peptídeos são transferidos. A ligação com o
peptídeo antigênico é facilitada pela presença da Tapasina na membrana do RE.
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 Apresentação antigênica via moléculas de classe I do MHC. Fonte: ABBAS, LICHTMAN e PILLAI, 2019.
Da mesma forma que você entendeu a ligação de alta a�nidade com a molécula de classe II, para a classe I também ocorre a
seleção do peptídeo antigênico que apresentar maior a�nidade na interação com a fenda.
Os peptídeos que se ligam às moléculas MHC para serem apresentados são denominados peptídeos imunodominantes. Em
seguida, o complexo classe I – peptídeo antigênico segue para a superfície para a apresentação antigênica.
 
 A célula TCD8 que possuir receptor especi�co para esse peptídeo antigênico, e também ligar a região a3 da molécula classe I,
será capaz de eliminar a célula alvo através da liberação de perforina e granzima dos seus granulos, promovendo a apoptose.
 
 No entanto você provavelmente deve estar perguntando quem ativou a célula TCD8 virgem. A�nal, até aqui foi mostrada a sua
função citotóxica, não é mesmo?
 
A célula responsável pela ativação da TCD8 virgem é a célula dendrítica. Além de realizar o processamento de proteínas
antigênicas e apresentar via moléculas de classe II, elas também são capazes de transferir peptídeos para se ligarem a moléculas
de classe I.
Esse mecanismo é chamado de apresentação cruzada e somente as células dendríticas são capazes de realizá-la. Repare que
elas não estão infectadas, elas são especializadas para o acoplamento tanto para as proteínas de classe II como de classe I.
Em resumo, uma célula dendrítica é capaz de ativar as células TH e Tc virgens
simultaneamente.
Já as Tc amadurecem produzindo seus grânulos e se tornam as CTL ─ Células Efetoras Citolíticas. Isso é importante como um
mecanismo de proteção para que essas células só possam destruir os seus alvos quando forem efetivamente ativadas.
Para as células TCD8, o reconhecimento do peptídeo no contexto do MHC próprio, classe I, é chamado de restrição do MHC ao
próprio.
Vimos nesta aula que a apresentação antigênica por meio de ligações com moléculas MHC permitem que as células T virgens
possam ser ativadas no contexto ideal por uma célula própria.
Além disso, estudamos que diferentes mecanismos de processamento antigênico permitem que possamos responder à
presença de micro-organismos extracelulares e intracelulares.
Isso, com absoluta certeza, é um marco evolutivo para a permanência de muitas espécies no planeta!
Atividade
1 - Assinale um exemplo de antígeno T-independente:
a) Proteína
b) Glicoproteína
c) Polissacarídeo
d) Peptídeo antigênico
e) Glicose
2 - O termo restrição do MHC é utilizado em qual situação:
a) Ligação ao peptídeo.
b) Apresentação via moléculas próprias classe I e classe II.
c) Reconhecimento de anticorpos.
d) Amadurecimento das células dendríticas.
e) Apresentação via moléculas de classe I.
3 - A molécula classe I é exposta na superfície celular com peptídeos originados de (o):
a) Retículo endoplasmático
b) Golgi
c) Membrana plasmática
d) Citosol
e) Vesícula endocítica
4 - Para evitar que peptídeos originados do reticulo endoplasmático se liguem a fenda da molécula de classe II, é necessário a
presença de:
a) CLIP
b) TAP
c) Ubiquitina
d) Tapasina
e) B2 microglobulina
Notas
Proteínas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) 1
Em inglês: Major Histocompatibility Complex.
célula APC 2
Células apresentadoras de antígeno.
TCR 3
Receptores de células T.
NK/T 4
Células T Natural Killer.
HLA 5
Em inglês human leucocyte antigen.
transplantado 6
O Brasil é referência mundial na área de transplantes e possuir o maior sistema público de transplantes do mundo, �cando atrás
apenas dos Estados Unidos.
codominante 7
Não existe relação de dominância entre os alelos.
Genes Haplótipo 8
Conjunto de alelos presentes em cada cromossomo, por exemplo um indivíduo é HLA-A1, HLA-B5 sempre o gene seguido de um
número.
Domínios 9
Em relação a proteína é uma região com uma função especi�ca. Dessa forma, a1 e a2 formam juntas a fenda cuja função é
ancorar o peptídeo microbiano.
amino-terminal 10
É uma das extremidades da cadeia polipeptídica.
Quimiocina 11
Quimiocinas são citocinas quimioatrativas que promovem a migração de leucócitos, e nesse caso esse receptor responde a
substâncias liberadas pela zona de célula T nos linfonodos.
Trajeto 12
No caso de antígenos presentes na circulação linfática as células dendríticas do baço, o mecanismo de apresentação será o
mesmo.
TAP 13
Do inglês Transporter Associated with Antigen Processing.
Referências
ABBAS A ; LICHTMAN A H ; PILLAI S Imunologia celular e molecular. 9 ed Rio de Janeiro: Elsevier 2019
ABBAS, A.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.
 
ALBERTS, B. Biologia molecular da célula. Porto Alegre: Artmed, 2008.
 
BALESTIERI, F. M. P. Imunologia. São Paulo: Manole, 2009.
 
MALE, D. et al. Imunologia. Rio de Janeiro: Elsevier, 2014.
Próxima aula
Resposta imune especí�ca por meio de mecanismos imunes celulares e humorais;
Presença de microrganismos dentro ou fora de células;
Mecanismos diferenciados para a destruição desses patógenos.
Explore mais
Assista aos vídeos:
Reconhecimento do antígeno – processamento das moléculas do MHC de classe I; <https://www.youtube.com/watch?
v=9pbf6MkBtuM>
Reconhecimento do antígeno – processamento de moléculas do MHC de classe II; <https://www.youtube.com/watch?v=SN-
rrvM7d5Y>
https://www.youtube.com/watch?v=9pbf6MkBtuM
https://www.youtube.com/watch?v=SN-rrvM7d5Y