Aula 1 MHC e Apresentação de Antígenos

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Imunologia 3 
Aula 1 – MHC e Apresentação de Antígenos 
 
Fazendo uma rápida revisão, quando temos uma infecção local, 
uma célula irá reconhecer e capturar o antígeno, migrando pelos 
vasos linfáticos até o linfonodo aferente e lá irá mostrar esse 
antígeno para as células T (CD4 e CD8) e células B, começando 
as suas funções efetoras. Iremos falar desse processo na aula de 
hoje, como a célula apresentadora de antígeno processa o 
antígeno e o apresenta para o linfócito. 
Uma célula apresentadora de antígeno (APC) apresenta um 
antígeno a uma célula CD4-T por meio de uma molécula MHC (complexo maior de histocompatibilidade) com o receptor 
da célula T (TCR). 
 
Existem algumas características dos antígenos que são reconhecidos pelas células T: 
A maioria das células T reconhece peptídeos e não outras moléculas – Somente peptídeos 
ligam a moléculas do MHC 
As células T reconhecem peptídeos lineares e não determinantes conformacionais de antígenos 
proteicos – Os peptídeos lineares se ligam às fendas das moléculas do MHC e a conformação 
da proteína é perdida durante a geração desses peptídeos 
As células T reconhecem antígenos associados às células e não solúveis – A maioria dos 
receptores das células T reconhece somente complexos peptídeo-MHC e as moléculas do MHC 
são proteínas da membrana que apresentam peptídeos ligados de maneira estável nas 
superfícies celulares 
As células T CD4 e CD8 reconhecem preferencialmente antígenos monitorados no ambiente 
extracelular e citossolico, respectivamente – As vias de montagem das moléculas de MHC 
garantem que as moléculas da classe II apresentam os peptídeos derivados de proteínas 
extracelulares e capturados em vesículas das APCs e que as moléculas da classe I apresentem 
peptídeos de proteínas citossólicas; o CD4 e o CD8 se ligam a regiões não poliméricas das 
moléculas de MHC da classe II e da classe I, respectivamente. 
 
Entre as células que nós temos que são células apresentadoras de antígeno temos três tipos, sendo a célula dendrítica, o 
macrófago e a célula B. Por excelência, a célula que melhor atua nesse processo é a célula dendrítica, que expressara a 
molécula de MHC juntamente com um correceptor chamado de Coestimulador B7 e se ligará a um receptor chamado 
CD28, essa ligação levará a uma resposta de células T efetoras, com proliferação e diferenciação de células T. 
Células como macrófagos também podem apresentar antígenos para células T, que geralmente já são efetoras por 
contato anterior com células dendríticas, e isso faz com que a célula T tenha uma resposta mediada por citocina que 
estimularão o macrófago a destruir os antígenos presentes nos fagolisossomos. 
Temos também a célula B, que também pode apresentar antígenos para células T efetoras, que, por meio de citocinas, 
estimularão a diferenciação da célula B em plasmócitos que são produtoras de anticorpos. Células endoteliais vasculares e 
algumas mesenquimais e epiteliais podem fazer algumas apresentações de antígenos, porém sua capacidade de estímulo 
é muito baixa, por possuírem poucos coestimuladores. 
Como já vimos na imunidade inata, em todo o organismo temos células dendríticas que são capazes de capturar possíveis 
antígenos (por exemplo em cortes na pele). Os macrófagos também podem 
fazer essa função em partes do corpo, como nos pulmões. Os antígenos também 
podem cair diretamente na circulação em caso de corte de vasos, passando pelo 
baço e sendo capturadas por células apresentadoras de antígeno. 
No tecido temos as células dendríticas que capturam antígenos e células 
dendríticas que já apresentam os antígenos (migratórias). As células dendríticas 
residentes são as que inicialmente tem contato inicial com o antígeno, depois, as 
ativadas são capazes de sair da pele e migrar através da via linfática para a 
apresentação. 
 
O Fenômeno de Restrição do MHC 
 
Camundongos da linhagem A eram infectados com vírus da coriomeningite linfócita e após 7 dias coletavam as células T 
CD8 específicas contra o vírus. Paralelamente, pegavam células da linhagem A e também infectavam com o vírus, pegando 
também células apresentadoras de antígeno de outra linhagem e colocando em contato com os vírus. Quando 
colocávamos uma célula apresentadora de antígeno em contato com o CD8, havia a interação e a ativação do efeito 
citolítico, reconhecendo o antígeno e o MHC para destruição da célula. Se essa célula estivesse apresentando um antígeno 
sem ser do padrão MHC, os CD8 não exerciam sua função. E se ainda fosse usado uma célula apresentadora de antígeno 
de outra linhagem, também não haveria interação, devido ao fato de que o TCR precisa reconhecer não só a molécula 
de antígeno, mas o próprio MHC. 
Os genes da MHC também são chamados de HLA, 
que é o Antígeno Leucocitário Humano, onde há três 
lócus de MHC, para classe I, II e III. Apesar do lócus ser 
chamado de lócus de MHC de classe III, essa porção 
de material genético está relacionada com a 
codificação de proteínas do sistema complemento, 
como C4, C2 e o fator B; e também algumas 
citocinas, principalmente o TNF alfa. Já o MHC de 
classe I é dividido em A, B e C e o de classe I é dividido 
em DP, DM, DQ e DR. 
Uma coisa importante de mencionar é que há uma 
relação entre o HLA e algumas doenças, portanto, 
sabemos que alguns tipos de HLA são mais propensos 
a desenvolver doenças. 
Quando vamos procurar esse MHC, temos células que possuem mais um certo tipo de MHC. As células linfoides, de uma 
forma geral, ou seja, células T, B, macrófagos, células residentes e células do timo irão expressar tanto MHC de classe I 
quanto de classe II, devido ao fato de precisarem apresentar antígenos e também podem estar infectadas. Isso vale para 
outros tipos celulares, como neutrófilos, hepatócitos, células dos rins e células do cérebro. As células do cérebro irão 
expressar apenas MHC classe I, uma vez que não são apresentadoras de antígeno. Nas células vermelhas do sangue não 
temos expressão de MHC de classe I e classe II, por não haver núcleo para expressar o gene da MHC. 
As moléculas de MHC de classe I são formadas por três domínios alfa (1, 2 e 3), onde alfa 3 tem uma porção 
transmembranica que faz uma ancoragem na célula e alfa 1 e 2 irão formar o sulco onde ficará o peptídeo. Temos uma 
outra proteína chamada de beta-2-microglobulina que dá sustentabilidade a essa molécula de MHC. 
Quando observamos a estrutura do MHC vemos pontos de ligação entre o peptídeo e os aminoácidos que formam a 
estrutura da alfa hélice 1, alfa hélice 2 e da beta pregueada, afim de fixar o antígeno. Essa capacidade de ligação do 
peptídeo e esses pontos em que eles interagem são bem semelhantes no que vimos nos anticorpos nas regiões 
hipervariaveis, onde havia uma alta variabilidade de resíduos de aminoácidos, que garantia uma maior interação com os 
peptídeos. 
Já a molécula de MHC da classe II é um pouco diferente em sua composição, possuindo dois domínios alfa, sendo o alfa 
2 o ancorador da molécula na célula; e por dois domínios beta, sendo que o beta 2 também possui a porção 
transmembranica. O peptídeo se interage na fenda praticamente apenas na Beta 1, tanto nas regiões da alfa hélice da beta 
1 quanto nas regiões da beta pregueada. Essa porção Beta 1 também possui alta variabilidade de aminoácidos. 
Observando a imagem, vemos que os 
peptídeos para MHC de classe I são 
menores, geralmente de 7 a 10 aa., e de 
classe II até 25 aa. Como mencionamos 
anteriormente, o HLA é o gene que codifica 
o MHC de classes I e II, sendo esses genes 
possuidores de várias ações, fazendo com 
que haja uma grande gama de moléculas 
MHC tanto de classe I quanto de classe II na 
população, sendo que até em 2005 havia 
cerca de 303 variações para a porção A do HLA do MHC de classe I. Essa variabilidade se dá por razões de o gene ser 
altamente polimórfico e poligênico, portanto, não é só um gene que codifica a molécula. 
Para haver ação da célula T é necessário que o TCR reconheçatanto o peptídeo quanto a molécula de MHC, sendo 
que, caso o receptor reconheça apenas uma das estruturas, não haverá ação. 
Outro problema que temos na apresentação de antígeno é que, caso tenhamos uma quantidade muito alta de peptídeos 
perto da fenda não há o reconhecimento. 
 
O Processamento do Antígeno para Apresentação 
 
O processamento do antígeno para 
apresentação pelo MHC de classe I e 
classe II são dividias em 4 etapas. A 
primeira etapa é a captura do antígeno, 
que na classe I são proteínas que estão 
no citosol, vírus e bactérias, que 
invadiram as células e na de classe II são 
proteínas capturadas, por exemplo uma 
fagocitose. Na etapa 2 há o 
processamento do antígeno, sendo que 
na classe I é feita pelos proteassomas e 
na classe II o fagolisossoma irá destruir 
os peptídeos. Posteriormente há a 
biossíntese do MHC que ocorrerá no RE 
em ambas as classes, a associação do 
peptídeo ao MHC e o rastreamento. 
 
 
 
Vias de ativação do MHC I 
 
Temos, por exemplo, vírus intracelulares ou proteínas capturadas presentes no citosol em que suas proteínas sofrerão 
o processo de ubiquitinação na região N terminal da proteína, fazendo com que essa proteína seja levada ao proteassoma, 
rica em enzimas proteolíticas que degradam essas proteínas em pequenos peptídeos. Nesse mesmo momento, o RE 
começará a produzir a estrutura das proteínas do MHC I, sendo essas proteínas estabilizadas por chaperonas e, quando 
prontos, ficarão ancorados na membrana do RE. Nesse RE também haverá a presença da proteína TAP, que seleciona 
os peptídeos para entrar dentro do vacúolo do RE e outra proteína chamada ERAP cliva um fragmento desse peptídeo, 
fazendo com que uma porção entre na fenda do MHC. Quando o MHC este com o peptídeo, há a formação de pequenos 
vacúolos no Golgi e, por meio de vesículas, o MHC se expresse na membrana da célula. 
 
 
Vias de ativação do MHC II