MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO

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JULIA ULRICK – 2025.1 
PATOLOGIA 
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MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO 
 Os mediadores da inflamação são as substâncias que iniciam e regulam as 
reações inflamatórias. Muitos mediadores foram identificados, sendo alvos de 
terapias destinadas a limitar a inflamação. 
 
 Aminas vasoativas: histamina e serotonina 
Elas são armazenadas como moléculas pré formadas nas células e estão, 
portanto, entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a 
inflamação. As fontes mais ricas de histamina são os mastócitos normalmente 
presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos. A histamina 
também é encontrada nos basófilos do sangue e nas plaquetas. É armazenada 
nos grânulos dos mastócitos e liberada pela desgranulação em resposta a uma 
variedade de estímulos, incluindo lesão física, como trauma, frio ou calor; 
ligação de anticorpos aos mastócitos, que constitui a base das reações 
alérgicas; e produtos do complemento chamados de anafilatoxinas, descritos 
adiante. Os anticorpos e produtos do complemento se ligam a receptores 
específicos nos mastócitos, desencadeando vias de sinalização que induzem a 
rápida desgranulação. A histamina causa dilatação das arteríolas e aumenta a 
permeabilidade das vênulas. É considerada o principal mediador da fase 
transitória imediata do aumento na permeabilidade vascular, produzindo 
espaços interendoteliais nas vênulas. 
A serotonina atua como neurotransmissor no TGI, também atua como 
vasoconstritor. 
 
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 Metabólitos do ácido araquidônico 
Os mediadores lipídicos, prostaglandinas e leucotrienos, são produzidos a partir 
do ácido araquidônico (AA), presente nos fosfolipídios da membrana, 
estimulando as reações vasculares e celulares na inflamação aguda. Os 
mediadores derivados do AA, também chamados eicosanoides, são sintetizados 
por duas classes principais de enzimas: ciclo-oxigenases (que geram 
prostaglandinas) e lipo-oxigenases (que produzem leucotrienos e lipoxinas). Os 
eicosanoides se ligam aos receptores acoplados à proteína G em muitos tipos 
celulares, podendo mediar praticamente cada etapa da inflamação. 
 
 
 Prostaglandinas 
As prostaglandinas (PGs) são produzidas pelos mastócitos, macrófagos, células 
endoteliais e muitos outros tipos celulares, e estão envolvidas em reações 
vasculares e sistêmicas da inflamação. São geradas pelas ações de duas ciclo-
oxigenases, chamadas COX-1 e COX-2. A COX-1 é produzida em resposta a 
estímulos anti-inflamatórios,e também é particularmente expressa na maioria 
dos tecidos, onde pode executar uma função homeostática. Em contraste, a 
COX-2 é induzida pelos estímulos inflamatórios, gerando, dessa forma, as 
prostaglandinas que são envolvidas nas reações inflamatórias, porém é baixa 
ou ausente na maioria dos tecidos normais. A PGD2 é a principal prostaglandina 
produzida pelos mastócitos; em conjunto com a PGE2 (que é mais amplamente 
distribuída), causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas pós-
capilares, potencializando, assim, a formação de edema. A PGF2a estimula a 
contração do músculo liso uterino e brônquico e de pequenas arteríolas, 
enquanto a PGD2 é quimioatraente para neutrófilos. Além de seus efeitos 
locais, as prostaglandinas estão envolvidas na patogênese da dor e da febre na 
inflamação. 
 
 Leucotrienos 
Os leucotrienos são produzidos por leucócitos e mastócitos através da ação da 
lipoxigenase, e são envolvidos nas reações vasculares e do músculo liso, bem 
como no recrutamento de leucócitos. Os leucotrienos são muito mais potentes 
do que a histamina em aumentar a permeabilidade vascular e provocar 
broncoespasmo. 
 
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 Lipoxinas 
As lipoxinas também são geradas a partir do AA através da via de lipoxigenase, 
mas, diferentemente das prostaglandinas e leucotrienos, as lipoxinas suprimem 
a inflamação ao inibir o recrutamento de leucócitos. Elas inibem a quimiotaxia 
e a adesão dos neutrófilos ao endotélio. 
 
 Citocinas e quimiocinas 
As citocinas são proteínas produzidas por muitos tipos celulares 
(principalmente linfócitos, células dendríticas e macrófagos ativados, mas 
também células endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo). As quimiocinas 
são uma família de proteínas pequenas que agem primariamente como 
quimioatraentes para tipos específicos de leucócitos. As quimiocinas podem ser 
expostas em altas concentrações ligadas aos proteoglicanos na superfície das 
células endoteliais e na matriz extracelular. As quimiocinas têm duas funções 
principais: estimulam a ligação dos leucócitos ao endotélio e manutenção da 
arquitetura dos tecidos. 
 
 Fator de necrose tumoral (TNF) e a Interleucina 1 (IL-1) 
A TNF e a Il-1 desempenham papel crítico no recrutamento de leucócitos ao 
promover sua adesão ao endotélio, além de sua migração através dos vasos. 
Essas citocinas são produzidas principalmente por macrófagos e células 
dendríticas ativadas; O TNF é ainda produzido por linfócitos T e mastócitos, e a 
IL-1 por algumas células epiteliais. A secreção de TNF e IL-1 pode ser 
estimulada por produtos microbianos, imunocomplexos, corpos estranhos, 
lesão física e por uma variedade de outros estímulos inflamatórios. 
Tem como principais funções: ativação endotelial, ativação dos leucócitos, 
respostas sistêmicas da fase aguda. 
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 Sistema Complemento 
O sistema complemento é uma coleção de proteínas solúveis e de receptores 
de membrana que funcionam principalmente na defesa do hospedeiro contra 
os microrganismos e nas reações inflamatórias patológicas. O sistema 
complemento é composto por mais de vinte proteínas, algumas das quais são 
numeradas de C1 até C9. Esse sistema funciona nas imunidades inata e 
adaptativa para a defesa contra microrganismos patogênicos. No processo de 
ativação do complemento, vários produtos de clivagem de proteínas do 
complemento são elaborados e provocam aumento da permeabilidade 
vascular, quimiotaxia e opsonização. 
 
 Fator de ativação plaquetária (PAF) 
O PAF é outro mediador derivado de fosfolipídios, descoberto como o fator que 
causava agregação plaquetária, mas agora é conhecido por apresentar 
múltiplos efeitos inflamatórios. Uma variedade de tipos celulares, incluindo as 
próprias plaquetas, os basófilos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e as 
células endoteliais, pode produzir o PAF em ambas as formas, secretada e 
ligada à célula. Além da agregação plaquetária, o PAF causa vasoconstrição e 
broncoconstrição, e, em concentrações baixas, provoca vasodilatação e 
aumento de permeabilidade venular. 
 
 Espécies reativas de oxigênio (ERO) 
São radicais livres derivados do O2 liberados extracelularmente dos leucócitos 
após a exposição a micróbios, quimiocinas e imunocomplexos ou após estimulo 
fagocitico. As principais são: superóxido, peroxido de hidrogênio e a hidroxila. A 
função fisiológica é destruir micróbios fagocitados, entretanto, podem ser 
danosos ao organismo causando dano endotelial, injuria a outras células, 
inativação de antiproteases, entre outros fatores. Mecanismos antioxidantes 
que inativam as ERRO: algumas enzimas, como catalase, superóxido dismutase, 
transferrina. 
 
 Cininas 
As cininas são peptídeos vasoativos derivados das proteínas plasmáticas, 
chamadas de cininogênio, pela ação de proteases específicas denominadas 
calicreínas. A enzima calicreína cliva um precursor glicoproteico plasmático, o 
cininogênio de alto peso molecular, para produzir bradicinina. A bradicinina 
aumenta a permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, 
dilatação dos vasos sanguíneos e dor quando injetada na pele. Esses efeitos são 
similares àqueles da histamina. A ação da bradicinina é de curta duração, 
porque ela é rapidamente inativada por uma enzima chamada cininase. 
 
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 NeuropeptideosOs neuropeptídeos são secretados por nervos sensoriais e vários leucócitos, e 
têm participação na iniciação e na regulação de respostas inflamatórias. Esses 
pequenos peptídeos, como a substância P e a neurocinina A, são produzidos no 
sistema nervoso central e periférico. As fibras dos nervos contendo a 
substância P são proeminentes nos pulmões e no trato gastrointestinal. A 
substância P tem muitas funções biológicas, incluindo a transmissão de sinais 
de dor, regulação da pressão sanguínea, estimulação da secreção hormonal em 
células endócrinas e aumento na permeabilidade vascular.