Mediadores químicos da inflamação

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Kaliane Oliveira 
 Ao acontecer alguma agressão ao organismo, 
ocorre uma resposta inflamatória que acontece 
mediante a liberação de substâncias que são os 
mediadores químicos da inflamação. Os mediadores 
podem estar localizados no plasma sanguíneo 
(produzidos pelo fígado) na forma de percursores 
inativos, podem ser armazenados nas células e 
podem ainda ser produzidas no tecido agredido 
durante o processo inflamatório. 
 A maioria dos mediadores induz seus efeitos 
através da ligação a receptores específicos nas 
células-alvo. Os mediadores podem atuar apenas em 
um ou em alguns alvos ou ter ações mais amplas, com 
efeitos diferentes, dependendo do tipo celular que 
afetam. As ações da maioria dos mediadores são 
estreitamente reguladas e de curta duração. Uma 
vez ativados e liberados das células, os mediadores 
se decompõem rapidamente (p. ex., os metabólitos do 
ácido araquidônico) ou são inativados por enzimas 
(p. ex., a cininase inativa a bradicinina) ou são 
removidos (p. ex., antioxidantes removem 
metabólitos tóxicos do oxigênio) ou são 
completamente inibidos (proteínas inibidoras do 
complemento). 
Grupos de mediadores 
Aminas vasoativas 
Derivados de Proteínas Plasmáticas 
Metabólitos do Ácido Araquidônico – AA 
Enzimas Lisossômicas dos Leucócitos (com a degranulação 
dos lisossomos pode haver destruição de não só as 
substâncias fagocitadas, mas também, tecidual) 
Espécies Reativas do Oxigênio (os radicais livres derivados 
do oxigênio produzidos por reações de oxidação, são 
liberadas dos neutrófilos e macrófagos ativados por 
bactérias, imunocomplexos, citocinas e uma variedade de 
estímulos inflamatórios e causam destruição tecidual, eles 
podem aumentar a expressão das moléculas no fagócito e a 
quantidade de citocinas e quimosinas agindo no local) 
Óxido Nítrico (O NO é um gás radical livre, solúvel, de 
curta duração, produzido por muitos tipos celulares 
e capaz de mediar uma variedade de funções, ele 
regula a liberação de neurotransmissores e o fluxo 
sanguíneo no SNC, realiza a destruição do micróbio e de 
células tumorais ao ser utilizado pelos macrófagos, ele age 
como vasodilatador e provoca relaxamento do músculo liso 
quando é produzido pelas células endoteliais) 
Fator de Ativação Plaquetária (PAF) (é gerado a partir dos 
fosfolipídeos das membranas de neutrófilos, monócitos, 
basófilos, células endoteliais e plaquetas pela ação da 
fosfolipase A2, o PAF além de ter ação na agregação 
plaquetária, tem efeitos diversos na inflamação, atuando na 
vasodilatação, causa vasoconstricção e broncoconstrição o 
aumento da permeabilidade vascular e na aderência de 
leucócitos) 
Citocinas (são polipeptídios produzidos por muitos tipos 
celulares, que funcionam como mediadores da inflamação e 
das respostas imunes. Diferentes citocinas estão envolvidas 
nas reações inflamatórias imunes inatas a estímulos nocivos 
e nas respostas imunes adaptativas (específicas) aos 
micróbios. As citocinas são chamadas de interleucinas 
(abreviadas IL e numeradas), referindo-se à sua habilidade 
em mediar as comunicações entre os leucócitos. As 
principais citocinas na inflamação aguda são o TNF e IL-1, 
IL-6, bem como um grupo de citocinas quimioatraentes 
chamadas quimiocinas. Outras citocinas, que são mais 
importantes na inflamação crônica, incluem interferon  
(IFN-) e IL-12. Uma citocina chamada IL-17, produzida por 
linfócitos T e outras células, exerce papel importante no 
recrutamento de neutrófilos e está envolvida na defesa do 
hospedeiro contra infecções e doenças inflamatórias.) 
Neuropeptídeos (ajudam no aumento da permeabilidade 
vascular, transmitem sinais dolorosos e interfere no calibre 
dos vasos) 
Origem dos mediadores 
 
Aminas Vasoativas 
 São substâncias químicas que pertencem ao 
grupo funcional das aminas e atuam diretamente 
sobre o vaso sanguíneo. A histamina e serotonina 
são os principais exemplos de aminas vasoativas que 
exercem a sua ação no início da agressão, ou seja, 
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elas possuem uma ação rápida e atuam na 
vasodilatação e no aumento da permeabilidade 
vascular. 
Histamina: 
 A histamina é sintetizada em mastócitos, 
basófilos e em plaquetas, sendo liberadas por: 
agressão (injúria) tecidual; por uma associação 
entre antígeno e anticorpo, formando o complexo 
antígeno-anticorpo (IgE) em reações de caráter 
imunológico; liberação indireta por ação das 
proteases C3a e C5a do sistema complemento; 
proteínas de liberação da histamina derivadas de 
leucócitos, neuropeptídios e certas citocinas. A 
histamina se caracteriza como o principal mediador 
do edema inflamatório, ela causa a dilatação das 
arteríolas e é o principal mediador da fase imediata 
de aumento da permeabilidade vascular, produzindo 
a contração do endotélio venular e as lacunas 
interendoteliais. 
Serotonina: 
 A serotonina, por sua vez, é um 
neurotransmissor, conhecido como “hormônio do 
bem-estar”, ela é sintetizada nos grânulos das 
plaquetas sanguíneas e liberado durante a 
agregação plaquetária. Ela induz a vasoconstricção 
durante a coagulação. 
Sistemas Plasmáticos 
 Compreendem subunidades proteicas, 
proteínas plasmáticas que foram produzidas no 
fígado e encontram-se na corrente sanguínea na sua 
forma inativa, na forma de pro-enzimas, que, no 
momento da agressão são ativadas em sequência em 
uma reação em cascata. 
 A reação em cascata tem o seu início com um 
estímulo inicial que pode ser uma agressão 
diretamente sobre uma subunidade proteica, essa 
agressão causa uma clivagem (quebra) da molécula, 
causando a sua ativação, após ser ativada, a enzima 
pode agir sobre outra molécula clivando-a, assim, 
desencadeia-se uma reação em cascata e essas 
subunidades ativadas podem exercer atividades 
biológicas nas reações inflamatórias. 
 Os sistemas plasmáticos são formados por 
sistemas interligados, como o sistema da coagulação 
que está interligado ao sistema fibrinolítico, ao 
sistema complemento e também ao sistema de 
cininas. 
 
 
 
Sistema de Cininas: 
 Começa com a ativação do fator de Hageman 
(fator XII da cascata intrínseca da coagulação) que 
transforma pré-calicreína (percursor inativo) em 
calicreína (enzima) através da ativação. A calicréina 
cliva o cinogênio (peptídeo de alto peso molecular) 
em cinina (a mais importante no processo 
inflamatório é a Bradicinina que tem uma ação 
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rápida, ele é um vasodilatador, aumenta a 
permeabilidade vascular, aumenta a dilatação 
arteriolar, aumenta a contração do músculo liso dos 
brônquios, ativa os receptores para sensações 
dolorosas e está envolvida no processo de edema), 
após o exercício do seu efeito a plasmina inativa a 
cinanina, transformando-a em produtos inativos. 
 
Sistema de coagulação: 
 Consiste em uma cascata de ativação que 
pode ser ativada por uma via intrínseca (lesão 
endotelial causa a exposição do sangue com 
colágeno subendotelial causando uma interação 
entre moléculas sanguíneas e do tecido 
subendotelial) ou extrínseca (a lesão endotelial 
expõe a tromboplastina – glicoproteína sintetizada 
pelas células endoteliais – a tromboplastina interage 
com o fator XVI que ativa a via). 
 A via intrínseca é ativada com a interação 
de moléculas sanguíneas com moléculas do tecido 
subendotelial, essa interação ativa o fator XII 
(proteína plasmática) que ativa o fator XI que vai 
ativar o fator X, a interação da tromboplastina com 
o fator XVI ativa a via extrínseca que também ativa 
o fator X (a ativação de fator X em fator Xa é o ponto 
comum entre as duas vias), o fator X quando ativado, 
ativa a protombina que forma a trombina ativa que 
cliva um fibrinogênio formando vários tipos de 
fibrinopeptideos, inclusive a fibrina. 
 A trombina já causa um aumento da adesão 
de leucócitos e proliferação de fibroblasto e os 
fibrinopeptídeos atuam na quimiotaxia dos 
leucócitos e no aumento da permeabilidadevascular. 
A coagulação além de formar enzimas ativas durante 
o processo, ela também é importante para a 
hemostasia que é um controle da fluidez sanguínea. 
Sistema de Fibrinólise: 
 Esse sistema é responsável pela destruição do 
coágulo formado durante a cascata de coagulação. 
O Fator de Hageman quando ativado ativa um pró-
ativador em ativador de plasminogênio que cliva o 
plasminogênio em plasmina que ativa o C3, o fator de 
Hageman, aumenta a permeabilidade vascular e 
cliva o polímero de fibrina estável que é responsável 
por formar produtos solúveis que aumentam também 
a permeabilidade vascular. 
 
Sistema Complemento: 
 O sistema complemento é composto por pelo 
menos 20 proteínas e a sua ativação também 
acontece por meio de reações em cascata. As 
proteínas do sistema complemento possuem uma 
ação importante no sistema imunológico e 
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desempenham ações biológicas especificas no 
processo inflamatório. 
 O sistema complemento pode proporcionar o 
aumento da permeabilidade vascular devido aos 
fragmentos desse sistema que influenciam a 
degranulação de mastócitos e basófilos liberando 
histamina no tecido, o sistema complemento age 
ainda na quimiotaxia e no processo de opsonização 
(revestem o micróbio para que seja fagocitado e, em 
seguida, destruído) e na lise dos organismos-alvo. 
Os componentes do complemento, numerados 
de C1 a C9, estão presentes no plasma em formas 
inativas e muitos deles são ativados por proteólise 
para que eles mesmos adquiram atividades 
proteolíticas, iniciando, assim, uma cascata 
enzimática. 
 A ativação do sistema complemento pode 
acontecer através de uma via clássica ou de uma via 
alternativa. A via clássica é ativada diante da 
formação de um complexo antígeno-anticorpo, em 
que acontece a ativação do componente inicial, o C1, 
que cliva C4 e C2, formando C4a, C4b, C2a e C2b. C2a 
juntamente com o C4b forma o complexo C4b2a que 
também é chamado de C3 convertase que ativa C3, 
clivando-o em C3a e C3b. O C3b junto com a C3 
convertase ativa os demais componentes (C5, C6 e 
C7), após a clivagem desses fragmentos, forma-se o 
complexo beta-molecular composto por uma 
molécula C5, C6, C7, C8 e seis moléculas C9, esse 
complexo (MAC) ataca a membrana causando a lise 
do agente agressor. 
O complexo C3 convertase pode ser ativado também 
através da via alternativa que é desencadeada por 
polissacarídeos da parede de bactérias junto com 
outras enzimas e proteínas plasmáticas. Assim, a 
partir da formação do complexo C3 convertase, os 
eventos são comuns as duas vias. 
 Além dessas duas vias, existe ainda a via 
lectina que se inicia com a ligação de lectina 
plasmática a resíduos de manose do micróbio, 
iniciando, assim como a via alternativa na formação 
do complexo C3 convertase. 
 
Durante as reações do sistema complemento 
acontece eventos presentes nas reações 
inflamatórias, o fragmento C3a atua na 
degranulação de mastócitos, aumentando a 
permeabilidade vascular (por secretar de forma 
indireta a histamina), o fragmento C5a também atua 
na degranulação de mastócitos e no aumento da 
permeabilidade vascular. O C5a e, em menor grau, 
C3a e C4a, ativa os leucócitos, aumentando sua 
adesão ao endotélio, e é um potente agente 
quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos 
e basófilos. O C3b e seu produto proteolítico inativo 
iC3b, quando fixados à superfície bacteriana, atuam 
como opsoninas, favorecendo a fagocitose por 
neutrófilos e macrófagos, os quais expressam 
receptores para esses produtos do complemento. O 
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MAC, feito de múltiplas cópias do componente final, 
C9, destrói algumas bactérias (especialmente 
Neisseria), criando poros que rompem o equilíbrio 
osmótico. 
 
Metabólitos do ácido araquidônico 
 O ácido araquidônico é um ácido graxo 
poliinsaturado de 20 carbonos que é obtido das 
fontes alimentares e da conversão a partir do ácido 
graxo essencial ácido linoleico e está presente na sua 
forma esterificada nos fosfolipídeos da membrana 
plasmática sendo liberados através da ação das 
fosfolipases. 
 O ácido araquidônico é liberado da 
membrana plasmática através da enzima fosfolipase 
(principalmente a fosfolipase A2), o ácido na sua 
forma livre sofre uma ação enzimática e a depender 
dela, ele segue por vias diferentes para a formação 
dos seus metabólitos. A enzima fosfolipase é ativada 
por estímulos mecânicos, químicos e físicos ou por 
mediadores inflamatórios como o C5a. 
 
Via cicloxigenase: 
 A enzima cicloxigenase propicia a formação 
de prostaglandina G2 (PGG2) e, em seguida, por outra 
ação enzimática formaria a prostaglandina H2 
(PGH2), dela pode ser formado três metabolitos 
diferentes. A prostaciclina PGI2 causa vasodilatação 
e inibe a agregação plaquetária, o tromboxano A2 
causa vasoconstricção e promove a agregação 
plaquetária e as prostaglandinas D2 e E2 (PGD2 e 
PGE2) causam vasodilatação e aumenta a 
permeabilidade do vaso, estando ainda envolvidas 
no processo de dor e de febre. 
Via Lipoxigenase: 
 A enzima 5-Lipoxigenase forma 5-HPETE que 
dá origem aos leucotrienos A4, C4, D4 e E4 em 
sequência, os C4, D4 e E4 causam broncoespasmo e 
aumento da permeabilidade vascular. O 5-HPETE 
pode ainda formar o 5-HETE que junto ao leuctrieno 
A4 forma o leucotrieno B4 que causa quimiotaxia, 
além disso, o 5-HPETE pode sofrer a ação da enzima 
12-Lipoxigenase formando lipoxina A2 e B4 (LX A2 e LX 
B4) essas lipoxinas são chamadas de mediadores 
inflamatórios por inibir a adesão e quimiotaxia de 
neutrófilos.