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FARMACOCINÉTICA
♥ Estudo dos processos de absorção,
distribuição, biotransformação e excreção
de um medicamento no organismo vivo, com
objetivo de produção de um efeito
farmacológico.
PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS
1. Absorção
2. Distribuição
3. Biotransformação ou Metabolização
4. Excreção
ABSORÇÃO DE MEDICAMENTOS
♥ Processo em que medicamento, penetra
em um indivíduo chegando à circulação
sanguínea.
♥ Atravessando barreiras biológicas como
epitélio gastrointestinal, endotélio vascular.
♥ É a transferência de um fármaco
desde o seu local de administração até a
circulação sanguínea.
♥ A velocidade e a eficiência da absorção
vai depender entre outros fatores da via de
administração.
Fatores importantes para absorção:
1. Via de administração
2. Forma farmacêutica
3. Constituição membrana celular
4. pH do meio
5. Polaridade do medicamento
6. Transporte transmembrana
POLARIDADE DOS MEDICAMENTOS
♥ Medicamentos são compostos orgânicos
na forma de base e ácidos fracos
♥ Em solução aquosa encontram-se
parcialmente ionizados
♥ A proporção entre a parte ionizada
(polar) e a não ionizada (apolar) de um
medicamento será determinada pelo pH do
meio onde ele se encontra dissolvido e da
constante de dissociação do medicamento.
♥ Mudanças nos valores de pH da solução
alteram profundamente a proporção entre a
forma ionizada e não ionizada de
medicamentos dissolvidos neste meio
➔ Influenciando diretamente na
velocidade de absorção
♥ Porção não ionizada de um medicamento
tem uma característica menos polar e mais
lipossolúvel do que a porção polarizada
Moléculas Apolares: não existe diferença
de eletronegatividade entre os átomos.
Moléculas Polares: existe diferença de
eletronegatividade entre os átomos,
apresentando um polo positivo e outro pólo
negativo
♥ Membranas celulares dos mamíferos são
predominantemente lipídicas, a parte não
ionizada que é lipossolúvel será mais
facilmente absorvida.
*lipossolúveis são aquelas que são solúveis
em gorduras. Essas substâncias não são
solúveis em solventes orgânicos, portanto
para irem ao tecido alvo necessitam de
moléculas transportadoras como o
colesterol para atravessarem o plasma
sanguíneo.
♥ A carga elétrica (polaridade) existente na
molécula de um medicamento influencia
diretamente na velocidade de absorção do
medicamento
Os medicamentos são classificados em 3
categorias:
1. Substâncias apolares: substância química
sem carga
2. Ácido orgânico
3. Amina orgânica (caráter básico)
1. Substâncias apolares
♥ Não sofrem influência do meio onde estão
dissolvidas
♥ Atravessando facilmente qualquer membrana
biológica
ex: Pele, estômago , intestino
2. Ácidos orgânicos
♥ Em pH ácido a concentração hidrogeniônica
é alta
♥ Os ácidos orgânicos neste meio estão
protonados (na forma molecular sem
carga).
♥ Altamente lipossolúveis – rápida absorção
3. Aminas orgânicas
♥ No duodeno pH é levemente ácido a
básico (6,5 7,6)
♥ A amina não será protonada e será
apolar
♥ Alta lipossolubilidade – alta absorção
♥ No estômago seu meio é ácido
♥ A amina será protonada e terá carga
♥ Baixa lipossolubilidade – baixa absorção
MEMBRANAS CELULARES
♥ Barreira biológica: meio intracelular X
extracelular
♥ Camada dupla de lipídios anfipáticos
♥ Porção hidrofílica: afinidade pela água –
cabeças hidrofílicas
♥ Porção hidrofóbica: não tem afinidade
água - cauda apolar
♥ Barreira dupla de lipídios
♥ Permeabilidade seletiva, que permite a
entrada mais facilmente ou não de algumas
substâncias na célula
♥ Características estruturais dos
medicamentos
Substâncias Polares
♥ dificuldade em atravessar a bicamada lipídica
♥ Medicamentos hidrossolúveis (polares)
precisam de processos especiais para
atravessar essas membranas.
Substâncias Apolares
♥ atravessam com facilidade, pois se dissolvem
nos lipídios
♥ Medicamentos lipossolúveis são facilmente
absorvidos
Absorção medicamento
♥ Processos passivos: sem gastar energia
♥ Processos ativos: com gasto de energia
1. PROCESSOS PASSIVOS
SEM USO DE CARREADORES
♥ Difusão simples e Filtração/ Facilitada
♥ Medicamento penetram na membrana
♥ Sem gasto de energia
♥ Não há necessidade do auxílio de estruturas
carreadoras
Difusão simples:
♥ As moléculas do soluto (medicamento)
transportam-se da região mais concentrada
(hipertônica) pra menos concentrada
(hipotônico) a favor do gradiente de
concentração sem gasto de energia
COM USO DE CARREADORES
♥ Difusão Facilitada
♥ Ocorre sem gasto de ATP
♥ Essas proteínas são chamadas de
Permeases, que atuam como carreador de
substâncias.
♥ Medicamento se move a favor do gradiente
de concentração
♥ Proteínas localizadas: bicamada fosfolipídica
Filtração
♥ Transportam-se da região mais concentrada
(hipertônica) pra menos concentrada
(hipotônico)
♥ Passagem através dos poros da membrana
2. PROCESSOS ATIVOS
♥ Gasto de energia
♥ Fagocitose e Pinocitose
♥ Mediado por carreadores
♥ Substância é transportada contra o
gradiente de concentração
♥ Necessita-se de gasto de energia
♥ Hidrólise de ATP ou outra fonte de energia
PINOCITOSE E FAGOCITOSE
♥ Processo absorção: membrana celular se
invagina ao redor da molécula, englobando
gotículas meio extracelular, que irão formar
vesículas intracelulares. Destacam-se da
membrana e são liberadas no meio intracelular
♥ Precisa de energia celular
♥ Sem uso de carreadores
1. PINOCITOSE: absorção partículas líquidas
2. FAGOCITOSE: absorção partículas sólidas
FATORES QUE AFETAM
DIRETAMENTE A ABSORÇÃO
♥ Lipossolubilidade: Fármacos lipossolúveis
tendem a penetrar barreiras mais facilmente.
♥ Tamanho da Molécula: A maioria dos
fármacos apresentam geralmente massas
moleculares muito baixas.
♥ Constante de dissociação ou ionização: A
maior parte dos fármacos é de ácidos ou
bases fracas.
- pH do meio ao redor determina o nível em que
as moléculas dos fármacos presentes nesse
meio serão ionizadas.
♥ Capacidade de se dissolver na membrana:
Fármacos que são altamente hidrossolúveis
não conseguem se difundir através da fase
lipídica da MP.
- Não serão absorvidos significativamente pelo
TGI (aminoglicosídeos)
♥ Superfície de absorção: Quanto maior a área
de superfície disponível para absorção do
fármaco, melhor será a absorção real
ex: Intestino delgado; membranas respiratórias.
esvaziamento gástrico diminuído.
Tipo de transporte transmembrana
♥ Vias pelas quais moléculas de fármacos
podem atravessar a membrana plasmática:
1. Difusão passiva simples
2. Difusão facilitada
3. Transporte ativo
Outros fatores
1. Forma farmacêutica
2. Efeito de primeira passagem
3. Interação com alimentos do trato
digestivo
BIODISPONIBILIDADE DO
MEDICAMENTO
♥ Mede a quantidade de um princípio ativo
contido em determinada forma farmacêutica
♥ Que ao ser administrada a um indivíduo atinge
de forma inalterada a circulação sanguínea e/ou
local de ação (biofase)
Através da biodisponibilidade é possível
determinar:
♥ A quantidade de princípio ativo absorvida a
partir de cada forma farmacêutica
♥ A velocidade de absorção de um
medicamento
♥ A permanência do fármaco nos líquidos
orgânicos e sua correlação com resposta
farmacológica ou tóxica
♥ Importância para determinação da posologia
de um medicamento e da sua forma
farmacêutica
♥ Medicamentos alto potencial toxicológico
♥ Adequação na dose para co-morbidades
(Injúria renal, insuficiência hepática)
BIOEQUIVALÊNCIA
♥ estudo de duas ou mais formulações
diferentes contendo o mesmo princípio ativo
♥ Administrados na mesma dose, mesma via, e
na mesma espécie animal
♥ Pico de concentração máxima: concentração
mais elevada no compartimento intravascular
após administração oral
♥ Tempo do pico de concentração máxima:
intervalo de tempo necessário para o pico
máximo da concentração acontecer ,
influenciada diretamente pela absorção do
medicamento
♥ Área sob a curva de concentração (ASC):
quantidade de medicamento absorvido após
administração de dose única.
Situações clínicas que alteram a
farmacocinética pode modificar a
biodisponibilidade
1. metabolismohepático
2. disfunção hepática
3. insuficiência cardíaca congestiva
VIAS DE ADMNISTRAÇÃO
♥ Forma que o fármaco vai ser oferecido ao
paciente
características para escolha da via de
administração:
1. Efeito sistêmico ou localizado
2. Efeito curto ou longo (latência)
3. Imediato ou não
4. Características físico-química do
medicamento
♥ Vias Digestivas: Oral, retal, sublingual
♥ Vias Parenterais: Intramuscular (IM),
intravenosa (IV), subcutânea (SC)
♥ Outras vias: transmucosas, intramamária,
inalatório, via auricular (otológica), ocular
(oftálmica)
VIAS DIGESTIVAS
♥Capacidade de atravessar as barreiras do
trato digestivo
♥ Sendo administrado Oral, sublingual, retal e
ruminal
VIA ORAL
♥ Intestino delgado: Principal local de absorção
de medicamentos administração por via oral
- Ácidos e bases fracas
- Devido extensa área e boa vascularização
- Outras regiões também são sítios de
absorção
♥ Cavidade oral: Independente da espécie,
possui boa absorção em função do tipo de
tecido (epitélio estratificado pavimentoso,
não queratinizado)
- Rica vascularização e absorção rápida
(principalmente região sublingual)
- Vantagem da absorção cavidade oral,
medicamento não sofre efeito de primeira
passagem
- Medicamento não sofre risco de ser inativado
pelo suco gástrico
♥ Absorção Esôfago:
- Baixa absorção revestido por epitélio
cornificado
- Inglúvio das aves: acúmulo de
medicamento no esôfago em forma de bolsa, e
retardo na absorção do medicamento
- Revestimento parede estomacal simples (sem
queratina) – Facilitaria absorção
♥ Porém monogástrico:Muco protetor
dificultar absorção
Via Oral:mais segura do que por vias
parenterais
♥ As formas farmacêuticas disponíveis por via
oral para os animais incluem: Xaropes,
suspensões, géis, pastas, cápsulas, tabletes,
comprimido, bólus ruminal, pós e grânulos
para a adição no alimento, pós solúveis.
♥ Contraindicações para administração de
medicamentos por via oral:
1. Pacientes inconscientes
2. Pacientes com dificuldade de deglutição.
3. Pacientes apresentando vômito
4. Pacientes em jejum para cirurgias e exames
ESTÔMAGO - ANIMAIS
POLIGÁSTRICOS
♥ Rúmen: impede administração por via oral
♥ Grande capacidade: compartimento diluidor
alterando velocidade de absorção
♥ Flora microbiana: inativação de
medicamentos – transformação metabólica
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM
♥ Passagem do medicamento absorvido no TGI
♥ O fígado é a veia porta na qual ocorre a
biotransformação – após vai CS -
Organismo
•Inconveniente
•Necessidade maiores doses VO - Outras vias
•Efeito de primeira passagem no fígado seja a
maior fonte de variação na biodisponibilidade do
medicamento administrado por via oral
•Todas as espécies
•Efeito mais marcante em herbívoros – maior
capacidade de biotransformação
VIA RETAL
♥ Indicações para pacientes em estados de
inconsciência, crise epiléptica
exemplo:
- Supositórios
- Clister ou Enema
♥ Sofre parcialmente o efeito de primeira
passagem diferente da administração oral
♥ Ao ser absorvido não penetra totalmente
pela veia porta
♥ Tem como desvantagem absorção irregular e
incompleta, principalmente em paciente com
motilidade intestinal aumentada
♥ Irritação mucosa retal
VIA RUMINAL
♥ Uso restrito à medicamentos que possuem
ação direto no rúmen
♥ Anti-helmínticos
VIAS PARENTERAIS
♥ Administração de medicamentos
“ao lado do tubo digestivo”ou sem utilizar o
trato gastrointestinal.
ex: Intravenosa, intramuscular e a subcutânea
VIA INTRAVENOSA
♥ Administração do medicamento é realizada
diretamente na corrente sanguínea por uma
veia.
♥ Administração direta no vaso sanguíneo
♥ Obtenção rápida de efeito
♥ Possibilidade de administração de grandes
volumes – fluidoterapia
♥ Melhor controle da dose administrada
♥ Via de eleição para emergências
♥ Risco de embolias e Infecção
♥ Não administrar substâncias oleosas ou
insolúveis
Bovinos, equinos, ovinos: veia jugular
Suínos: veia marginal da orelha
Pequenos animais:veia cefálica, radial,
femoral, jugular
VIA INTRAMUSCULAR
♥ Absorção relativamente rápida
♥ Volumes moderados e veículos aquosos
♥ Pode causar dor
♥ Processos inflamatórios pela administração
MÚSCULO ESCOLHIDO
♥ Deve ser um músculo bem desenvolvido
♥ Facilidade de acesso
♥ Não possuir vasos de grande calibre
♥ Não possuir nervos superficiais no trajeto
VIA SUBCUTÂNEA
♥ Absorção lenta e contínua por difusão
♥ Através dos grandes poros e fenestrações
dos capilares e vasos linfáticos
♥ Muito utilizada na administração de vacinas
♥ Pode causar dor e necrose com substâncias
irritantes
OUTRAS VIAS PARENTERAIS
♥ Intradérmica: testes alérgicos
♥ Intraperitoneal: grandes volumes, diálise
peritoneal
♥ Intracardíaca: eutanásia em animal de
laboratório, RCP?
♥ Intra-articular: efeito anti-inflamatório em
determinada articulação
♥ Intraóseo: neonatos
♥ Epidural: Administração no espaço peridural.
Anestesia para cirurgias abdominais
VIAS TRANSMUCOSAS OU TÓPICAS
♥ Obtenção de efeitos terapêuticos não
sistêmicos – efeito localizado
♥ Administrado na pele íntegra (pour on, spot
on)
♥ Lesão: Pomadas, cremes
♥ Absorção lenta, mas é segura
♥ Cuidado – princípios ativos – intoxicação
♥ Ectoparasiticidas: associados a lipídios
VIA INALATÓRIA
♥ O agente terapêutico é um gás, utilizado em
anestesia inalatória – isoflurano, sevoflurano, e
nebulização
DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS
♥ Processo pelo qual o fármaco após ser
absorvido e chegar à circulação sanguínea,
vai para seu local de ação.
♥ Após absorvido, um fármaco pode ligar-se a
uma proteínas plasmáticas ou ficar na forma
livre
♥ Somente fármacos que ficam na forma livre
distribuem-se para os tecidos, alcançando seu
sítio de ação
♥ Moléculas em sua forma livre são
farmacologicamente ativas e capazes de
atravessar membranas.
♥ Moléculas que estão ligadas a proteínas
plasmáticas são farmacologicamente inativas e
não podem sair da circulação sem antes ser
“liberadas” de suas ligações.
♥ Somente a fração livre do fármaco é
distribuída a alta afinidade do farmaco com as
ptn plasmáticas diminuem a distribuição,diminui
o metabolismo e aumenta o tempo de ação.
♥ Velocidade de distribuição dos
medicamentos nos órgãos
♥ Vascularização e perfusão dos órgãos
maior perfusão é igual a maior distribuição
♥ Compartimentos centrais com maior
perfusão sanguínea
ex: coração, rins, cérebro,fígado.
♥ Compartimentos periféricos com menor
perfusão sanguínea
ex: pele, ossos, tecido adiposo
♥ As diferenças de concentração do
medicamento por determinados sistemas
♥ Afinidade dos medicamentos pelos tecidos
específicos
LIGAÇÃO DOS MEDICAMENTOS À
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
♥ Porção do medicamento absorvido liga-se a
ptns plasmáticas de forma reversível
♥ Somente forma livre possuem sitio ação
♥ A forma livre sai do vaso e a porção ligada à
ptn se solta ficando disponível na forma ativa
e liga-se novamente ao sítio de ação
♥ Principal ptn envolvida ligação com
medicamentos é a albumina
♥ Medicamentos com alta % ligação em ptns
plasmáticas causam intoxicação
➢ 2 medicamentos: mesmo sítio ligação ptn
➢ 1 apenas se liga: se tornando mais disponível
(forma livre)
➢ % maior sítio de ação efeito aumentado -
tóxico
MEIA VIDA DE UM MEDICAMENTO
♥ Tempo para que a concentração plasmática
de
um determinado fármaco seja reduzida à
metade
• 100mg/ml após 4 HORAS – 50mg/ml
• Única dose
• Via endovenosa
Através da meia vida de um medicamento pode-
se determinar importantes parâmetros:
♥ A duração da ação após uma única dose:
Quanto maior a meia vida de uma fármaco maior
a concentração plasmática efetiva do fármaco
♥ Tempo necessário para a eliminação
plasmática do medicamento (t washout)
♥ Período que um determinado medicamento
será efetivamente eliminado do organismo, após
a descontinuação da administração do mesmo
♥ O tempo de eliminação total é estimado entre
quatro e cinco t1⁄2β; este tempo também é
chamado de t washout
♥ A frequência de administração dose -
Objetivo de manutenção das concentrações
plasmáticas do medicamento
♥ Janelaterapêutica: faixa entre a
concentração mínima eficaz e a concentração
máxima eficaz
♥ Tempo necessário para alcançar o equilíbrio
dinâmico (steady state) – Momento em que a
quantidade do medicamento administrada é
igual à eliminada
♥ Alcançando um platô na concentração
plasmática
Fatores que afetam a distribuição
de um medicamento
♥ Distúrbios hepáticos reduzem a síntese
proteica, podendo produzir proteínas anômalas,
alterar enzimas hepáticas
♥ Algumas doenças podem diminuir a ligação de
diversos medicamentos às proteínas
plasmáticas, podendo acarretar mudanças
farmacocinéticas importantes.
1. Hipoproteinemia
2. Idade: Recém nascidos têm menores
níveis de proteínas plasmáticas
♥ Além da presença de uma proteína
denominada alfa feto proteína, que não tem a
capacidade de se ligar aos medicamentos.
♥ Este fato acarretará maior proporção de
medicamento livre e, consequentemente, maior
biodisponibilidade, podendo causar aumento da
ação farmacológica ou mesmo do efeito tóxico
♥ Transformação química dos fármacos dentro
do organismo
♥ Formando metabólitos geralmente mais
polares e menos lipossolúveis que a molécula
original
♥ Diminuindo a reabsorção
♥ Facilitando a eliminação - Excreção renal
BIOTRANSFORMAÇÃO
♥ Transformação química dos fármacos dentro
do organismo
•Formando metabólitos geralmente mais
polares e menos lipossolúveis que a molécula
original
•Diminuindo a reabsorção
•Facilitando a eliminação - Excreção renal
♥ Principal órgão de biotransformação: pulmão,
rim, fígado e cérebro
•Citocromo - P450
•Complexo enzimático de enzimas
metabolizadoras
♥ Fígado:sistema microsomal hepático
(retículo endoplasmático)
♥ Principal mecanismo para metabolização
de produtos endógenos (hormônios) e
exógenos (fármacos)
♥ Importante fonte de variabilidade inter-
individual no metabolismo de drogas.
♥ Relacionado a efeitos tóxicos de
determinados fármacos
♥ Cada Composto enzimático formador do
Citocromo P450 recebe o nome iniciado
por CYP
•CYP450
•Toda substância absorvida pelo TGI vai
OBRIGATORIAMENTE até o fígado
através da veia porta – Biotransformação
Efeito de primeira passagem
❖Dividido em 2 etapas
REAÇÕES FASE I
• OXIDAÇÃO
• REDUÇÃO
• HIDRÓLISE
♥ Ocorrem geralmente no citocromo P450
♥ Convertem a droga em um metabólito
mais polar (hidrossolúvel) para facilitar a
excreção
Conversão do medicamento original em:
1. Metabólitos mais polares
2. Inativos
3. Menos ativos
4. Mais ativos: Pró-fármaco e
fármaco
REAÇÕES DE FASE II
• CONJUGAÇÃO
♥ Também denominadas de reações
sintéticas
♥ Acoplamento do medicamento ou
metabólito –substrato endógeno
♥ Ácido glicurônico, radicais sulfatos,
acetatos ou ainda aminoácidos.
♥ Reações de conjugação com ácido
glicurônico, sulfato ou acetato produzem
metabólitos menos reativos e menos
tóxicos
♥ Aumentam a polaridade, hidrofilia e
hidrossolubilidade
Fatores que afetam a biotransformação
♥ Fatores internos: espécie animal, fatores
genéticos, idade, doenças
•Externos: dieta e meio ambiente.
EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO
♥ Após biotransformação ou na forma
inativada o fármaco tem que ser eliminado
EXCREÇÃO RENAL
♥ Principal forma de eliminação fármacos
♥ Principalmente fármacos polares e
hidrossolúveis
3 processos principais
1. Filtração Glomerular
2. Reabsorção
3. Excreção
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
♥ Glomérulo renal é um aglomerado
capilares renais, recoberto pela cápsula
renal ou de Bowman.
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
♥ Sangue > glomérulo > arteríola aferente
♥ Aumento da filtração aumenta a pressão
glomerular
♥ Extravasamento de substâncias da
cápsula de bowman
REABSORÇÃO
♥ Filtrado pelos túbulos renais
♥ Reabsorção substâncias
SECREÇÃO
♥ Filtrado nos túbulos renais
♥ Excreção substâncias urina
♥ Depuração ou clearance
➢ O clearance é o processo pelo qual o
medicamento é removido permanentemente
da circulação por unidade de tempo, isto é,
por biotransformação ou excreção.
clearance renal = Filtração + Secreção -
Reabsorção
EXCREÇÃO HEPÁTICA
♥ Excreção através da Bile
♥ Substâncias de alto peso molecular
♥ Algumas substâncias eliminadas na bile,
ao alcançarem o intestino, podem ser
reabsorvidas
♥ Dependerá da lipossolubilidade
♥ Esta excreção hepática, seguida de
reabsorção intestinal, é denominada ciclo
êntero-hepático de um medicamento
♥ Pode causar retardo excreção total dos
medicamentos e presença medicamento na
urina
♥ Vários dias após a última administração
♥ Depuração Hepática: quantidade de
substância que é removida pelo fígado por
unidade de tempo (l/h ou ml/min).
EXCREÇÃO PELO LEITE
♥ Epitélio glandular mamário semelhante
camada bilipídica,com permeabilidade
medicamentos apolares
♥ Concentração similar ao leite/plasma
♥ Medicamento administrado mãe
excretado leite
♥ Filhotes ocorre menor biotransformação,
porém mais efeitos colaterais
♥ Contaminação população humana