Farmacologia Do Sistema Cardiovascular I (inibidores da ECA [IECAs]; bloqueadores do receptor de angiotensina [BRAs]; inibidores diretos da renina [IDRs])

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Farmacologia do Sistema Cardiovascular I 
🫀
IECA, ARAgll, IRenina
Aula 13 
06.04.2021
Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina 
💊
Inibidores da ECA (IECAs)
💊
Bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs)
💊
Inibidores diretos da renina (IDRs)
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina 
 O efeito dos inibidores da ECA sobre a SRA consiste em inibir a 
conversão da AngI em angiotensina II ativa. A inibição da 
produção de AngII reduzirá a pressão sanguínea e potencializará 
a natriurese. A ECA é uma enzima que possui muitos substratos, 
de modo que a sua inibição também pode induzir efeitos não 
relacionados com a redução dos níveis de AngII. Como os 
inibidores da ECA aumentam os níveis de bradicinina, e como 
esta última estimula a biossíntese de prostaglandinas, ambas 
podem contribuir para os efeitos farmacológicos dos inibidores da 
ECA. Eles aumentam em 5 vezes os níveis circulantes do 
regulador natural das células-trono, a N-acetil-seril-aspartil-
lisil-prolina, que pode contribuir para os efeitos cardioprotetores 
dos inibidores da ECA. Além disso, os inibidores da ECA 
aumentam a liberação de renina e a taxa de formação de AngI ao 
interferir na retroalimentação negativa de alça curta e de alça 
longa na liberação da renina. 
 Farmacologia clínica. Os inibidores da ECA podem ser 
classificados em três grandes grupos, com base na sua estrutura 
química: (1) inibidores da ECA que contêm sulfidrila, 
estruturalmente relacionados com o captopril; (2) inibidores da 
ECA que contêm dicarboxila, estruturalmente relacionados com o 
enalapril (p. ex., lisinopril, benazepril, quinapril, moexipril, 
ramipril, trandolapril, perindopril); e (3) inibidores da ECA que 
contêm fósforo, estruturalmente relacionados com o fosinopril. 
Eles diferem com relação a potência, o fato de a inibição da ECA 
ser primariamente um efeito direto do próprio fármaco ou o efeito 
de um metabólito ativo, e farmacocinética.
 Com exceção do fosinopril e do espirapril (que possuem 
eliminação hepática e renal equilibradas), os inibidores da ECA 
são depurados predominantemente pelo rim. O comprometimento 
da função renal diminui significativamente a depuração 
plasmática da maioria dos inibidores da ECA, devendo-se reduzir 
a dose desses fármacos em pacientes com comprometimento renal. 
A elevação da atividade da renina plasmática torna os pacientes 
hiperresponsivos à hipotensão induzida por inibidores da ECA, e 
as doses iniciais de todos os inibidores da ECA devem 
serreduzidas empacientes com níveisplasmáticos elevados de 
renina (p. ex., pacientes com insuficiência cardíaca e pacientes 
com depleção de sal). 
Efeitos dos inibidores do sistema renina-angiotensina sobre a 
pressão arterial. Os inibidores da renina impedem a conversão do 
angiotensinogênio em angiotensina I. Os inibidores da ECA evitam 
a conversão da angiotensina I em angiotensina II (ambas existentes 
nos pulmões e localmente nos vasos sanguíneos e tecidos) e inibem a 
inativação da bradicinina. Ambas as ações dos inibidores da ECA 
levam à vasodilatação. A inibição da conversão da angiotensina I 
diminui a vasoconstrição mediada por AT1 e reduz a secreção de 
aldosterona; ambos os efeitos atuam para diminuir a pressão arterial. 
A inibição da atividade da cininase II resulta em níveis mais 
elevados de bradicinina, promovendo vasodilatação. A vasodilatação 
aumentada diminui a resistência vascular periférica, que reduz a 
pressão arterial. Em contrapartida, os antagonistas de AT1 (também 
conhecidos como bloqueadores dos receptores de angiotensina ou 
BRA) diminuem a síntese de aldosterona e interrompem a 
vasoconstrição, mediadas pelos receptores AT1, porém não alteram os 
níveis de bradicinina. Observe que a tosse induzida pela bradicinina 
constitui um importante efeito colateral dos inibidores da ECA, mas 
não dos antagonistas dos receptores AT1. 
Os inibidores da ECA podem precipitar hipotensão e/ou insuficiência renal 
aguda com a primeira dose, razão pela qual são administrados em dose 
inicial baixa. Esses efeitos adversos são mais comuns em pacientes com 
estenose bilateral da artéria renal. Neles, a função renal pode depender da 
atividade aumentada da angiotensina II, na medida em que os níveis 
elevados de angiotensina II mantêm a TFG por meio da constrição 
preferencial da arteríola eferente. Por esse motivo, a estenose bilateral da 
artéria renal constitui uma contraindicação para a terapia com inibidores da 
ECA. Os inibidores da ECA reduzem a síntese de aldosterona e, por 
conseguinte, podem provocar hiperpotassemia, a qual é mais comumente 
observada quando os inibidores da ECA são utilizados em associação com 
diuréticos poupadores de potássio, como espironolactona, amilorida e 
triantereno. 
O uso a longo prazo de inibidores da ECA retarda a progressão da 
disfunção contrátil cardíaca observada na insuficiência cardíaca e 
após infarto do miocárdio, por meio de mecanismos que ainda estão 
pouco elucidados, mas que podem envolver inibição de fatores de 
crescimento e hormônios parácrinos, que estimulam a hipertrofia 
patológica e fibrose do tecido. Os inibidores da ECA também podem 
retardar a progressão da nefropatia diabética, provavelmente pela 
atenuação das vias de sinalização parácrinas renais, com 
consequente melhora da hemodinâmica renal. Podem também ser 
usados em associação com alisquireno, se necessário, e estão 
contraindicados durante a gravidez (incluindo para tratamento da 
hipertensão associada à gravidez), uma vez que foram associados a 
risco aumentado de malformações fetais significativas. 
 É o primeiro inibidor da ECA a ser comercializado, é um 
potente inibidor da ECA com Ki de 1,7 nM. Trata-se do 
único inibidor da ECA que contém um grupo sulfidrila. 
O captopril, administrado via oral, sofre rápida absorção e 
possui biodisponibilidade de ~75%. A biodisponibilidade 
é reduzida em 25-30% com alimentos, por isso ele deve ser 
administrado 1 hora antes das refeições. As concentrações 
plasmáticas máximas são alcançadas em 1 hora, e o 
fármaco é depurado rapidamente, com meia-vida de ~2 h. 
A maior parte é eliminada na urina, 40-50% na forma de 
captopril, e o restante na forma de dímeros de dissulfeto de 
captopril e dissulfeto de captopril-cisteína. A dose oral de 
captopril varia de 6,25-150 mg, 2-3 vezes/dia, e as doses 
de 6,25 mg, 3 vezes/dia, ou de 25 mg, 2 vezes/dia, 
mostram-se apropriadas para o início da terapia no 
tratamento da insuficiência cardíaca ou da hipertensão, 
respectivamente. A maioria dos pacientes não deve receber 
doses diárias superiores a 150 mg, embora a dose máxima 
indicada para insuficiência cardíaca seja de 450 mg/dia. 
Captopril 
Enalapril
 O maleato de enalapril é um pró-fármaco hidrolisado por 
esterases no figado, produzindo o ácido dicarboxílico ativo, o 
enalaprilate. O enalaprilate é um inibidor altamente potente da 
ECA, com Ki de 0,2 nM. Embora contenha também um 
"substituto prolina", o enalaprilate difere do captopril por ser um 
análogo de um tripeptídeo, em lugar de um dipeptídeo. O 
enalapril sofre rápida absorção quando administrado por via 
oral com biodisponibilidade de ~ 60% (que não é reduzida pela 
presença de alimento). Embora as suas concentrações 
plasmáticas máximas sejam alcançadas em 1 hora, as 
concentrações máximas do enalaprilate ocorrem apenas depois 
de 3-4 h. O enalapril apresenta meia-vida de ~3 h, enquanto o 
enalaprilate, em virtude de sua forte ligação à ECA, tem uma 
meia-vida plasmática de ~11 h. Quase todo o fármaco é 
eliminado pelo rim na forma de enalapril inalterado ou 
enalaprilate. A dose oral de enalapril varia de 2,5-40 mg/dia 
(em dose única ou fracionada), e as doses de 2,5 e 5 mg/dia 
mostram-se apropriadas para iniciar o tratamento da 
insuficiência cardíaca e da hipertensão, respectivamente. 
Enalaprilate
 Não é absorvido por via oral, porém está disponível para 
administração intravenosa quando a terapia oral não é 
apropriada. Para pacientes hipertensos, a dose é de 
0,625-1,25 mg rv,durante 5 min. Essa dose pode ser 
repetida a cada 6 h. 
Ramipril 
Benazepril
 A clivagem do grupo éster por esterases hepáticas 
transforma o ramipril em ramiprilate, um inibidor da ECA 
que, in vitro, é aproximadamente tão potente quanto o 
benazeprilate e o quinaprilato. Ele é rapidamente absorvido 
(as concentrações máximas são alcançadas em 1 hora), e a 
taxa, mas não a extensão, de sua absorção oral (50-60%) é 
reduzida pela presença de alimento. O ramipril é 
metabolizado a ramiprilate e a metabólitos inativos 
(glicuronídeos de ramipril e ramiprilate e éster 
dicetopiperazina), que são excretados predominantemente 
pelo rim. As concentrações máximas de ramiprilate no 
plasma são atingidas em ~ 3 hora. O ramiprilate exibe uma 
cinética de eliminação trifásica, com meias-vidas de 2-4 h, 
de 9-18 h e ~ 50 h. Essa eliminação trifásica deve-se à 
extensa distribuição do fármaco por todos os tecidos (meia-
vida inicial), à depuração do ramiprilate livre do plasma 
(meia-vida intermediária) e à dissociação da ECA tecidual 
(meia-vida terminal longa). A administração oral de 
ramipril varia de 1,25-20 mg/dia (em dose única ou 
fracionada). 
 A clivagem do grupo éster por esterases hepáticas 
transforma o benazepril, um pró-fármaco, em benazeprilate, 
um inibidor da ECA que, in vitro, é mais potente que o 
captopril, o enalaprilate ou o lisinopril. O benazepril sofre 
absorção rápida, porém incompleta (37%) após 
administração oral (que é reduzido apenas ligeira- mente 
pela presença de alimento). O benazepril é quase totalmente 
metabolizado à benazeprilate e aos conjugados 
glicuronídeos de benazepril e benazeprilate, que são 
excretados tanto na urina quanto na bile. As concentrações 
máximas de benazepril e de benazeprilate no plasma são 
alcançadas em 0,5-1 hora e em 1-2 h, respectivamente. O 
benazeprilate apresenta meia-vida plasmática efetiva de 
10-11 h. Com exceção dos pulmões, o benazeprilate não se 
acumula nos tecidos. A administração oral de benazepril 
varia de 5-80 mg/dia (em dose única ou fracionada). 
IECA I
Uso Terapêutico Geral 
Efeitos Adversos
 Os efeitos adversos comuns incluem tosse 
seca, exantema, febre, alteração do paladar, 
hipotensão (em estados hipovolêmicos) e 
hiperpotassemia. A tosse seca, que ocorre em 
cerca de 10% dos pacientes, parece ser decorrente 
do aumento dos níveis de bradicinina e 
substância P na árvore pulmonar e melhora 
dentro de poucos dias após a interrupção. A tosse 
seca acontece mais frequentemente em 
mulheres. O angio-edema é uma reação rara, 
mas potencialmente fatal, que também pode ser 
atribuída ao aumento dos níveis de bradicinina. 
Os níveis de potássio devem ser monitorados 
durante o uso do IECA, e suplemento de potássio 
e diurético poupador de potássio devem ser 
usados com cautela devido ao risco de 
hiperpotassemia. Os níveis de creatinina no soro 
devem ser monitorados, particularmente em
 Como os BRAs, os IECAs retardam a progressão da nefropatia 
diabética e diminuem a albuminúria. Por isso, são fortemente 
indicados para uso em pacientes com nefropatia diabética. Os 
efeitos benéficos na função renal podem resultar da diminuição 
da pressão intraglomerular devido à vasodilatação da arteríola 
eferente. Os IECAs são usados no cuidado de pacientes após 
infarto do miocárdio e são fármacos de primeira escolha no 
tratamento de pacientes com disfunções sistólicas. O tratamento 
crônico com IECAs obtém redução sustentada da pressão arterial, 
regressão da hipertrofia ventricular esquerda e prevenção do 
remodelamento ventricular, após infarto do miocárdio. Os IECAs 
são os fármacos de primeira escolha para tratar a insuficiência 
cardíaca, os pacientes hipertensos com doença renal crônica e os 
pacientes com risco elevado de doença arterial coronariana. Todos 
os IECAs são igualmente eficazes no tratamento da hipertensão, 
em doses equivalentes. 
subjacente. Contudo, um aumento da creatinina sérica de até 
30% acima da linha basal é aceitável, e por si não exige a 
descontinuação do tratamento. Os IECAs podem induzir 
malformações fetais e não devem ser usados em gestantes. 
pacientes com doença 
IECA II
 Os bloqueadores dos receptores de Angll ligam-se ao receptor 
AT1 com alta afinidade e são mais de 10.000 vezes mais seletivos 
para o receptor AT1 do que para o AT2. A ordem de afinidade do 
receptor AT1pelos BRA é a seguinte: candesartano = omesartano 
> irbesartano = eprosartano > telmisartano = valsartano = EXP 
3174 (o metabólito ativo do losartano) > losartano. Embora a 
ligação dos BRAs ao receptor AT1 seja competitiva, a inibição das 
respostas biológicas à Angll pelos BRAs é, com frequência, 
insuperável (a resposta máxima à Angll não pode ser restaurada 
na presença do BRA, independentemente da concentração 
deAngll adi- cionada à preparação experimental). 
O mecanismo do antagonismo insuperável dos BRAs pode ser 
decorrente da cinética de dissociação lenta dos compostos do 
receptor AT1; entretanto, vários outros fatores podem contribuir, 
como a intemalização dos receptores induzida pelos BRA e 
apresença de locais de ligação alternativos no receptor AT1 para 
os BRA.
 Os BRAs inibem potentemente e de modo seletivo a 
maioria dos efeitos biológicos da Angll, incluindo (1) 
contração do músculo liso vascular induzida pela Angll, 
(2) respostas pressoras rápidas, (3) respostas pressoras 
lentas, (4) sede, (5) liberação de vasopressina, (6) secreção 
de aldosterona, (7) liberação de catecolaminas pelas 
glândulas suprarrenais, (8) aumento da neurotransmissão 
noradrenérgica, (9) aumento do tônus simpático, (10) 
alterações da função renal e (11) hipertrofia e hiperplasia 
celulares. Os BRA reduzem a pressão arterial em animais 
com hipertensão vascular renal e genética, bem como em 
animais transgênicos com hiperexpressão do gene darenina. 
Entretanto, os BRAs exercem pouco efeito sobre a pressão 
arterial em animais com hipertensão com baixos níveis de 
renina.
📌
Em contraste com os inibidores da ECA, os BRAs 
permitem a ativação dos receptores AT2. Os inibidores 
da ECA aumentam a liberação de renina; mas 
bloqueiam a conversão da Angl em Angii. Os BRAs 
também estimulam a liberação de renina; entretanto, 
no caso desses fármacos, esse efeito provoca um 
aumento de várias vezes nos níveis circulantes de 
Angii. Como os BRAs bloqueiam receptores AT1, esses 
níveis aumentados de Angii são disponíveis para 
ativar os receptores AT2 
📌
Os BRAs reduzem a ativação dos receptores A T1 
com mais eficiência do que os inibidores da ECA. Os 
inibidores da ECA reduzem a biossíntese da Angll 
produzida pela ação da ECA sobre a Angl, mas não 
inibem as vias alternativas de geração da Angll sem 
ECA. Como os BRAs bloqueiam o receptor ATb as ações 
da Angii através desses receptores são inibidas, 
independente da via bioquímica que leva à formação de 
Angii. 
 O candesartano cilexetila é um pró-fármaco éster inativo, 
totalmente hidrolisado à forma ativa, o candesartano, 
durante a sua absorção pelo trato gastrintestinal. São 
obtidos níveis plasmáticos máximos em 3-4 h após a 
administração oral, com meia-vida plasmática de cerca de 
9 h. A depuração plasmática do candesartano ocorre por 
eliminação renal (33%) e excreção biliar (67%). Esta 
depuração plasmática é afetada pela insuficiência renal, 
mas não pela insuficiência hepática leve a moderada. O 
candesartano cilexetila deve ser administrado por via oral, 
1 ou 2 vezes/dia, até uma dose diária total de 4-32 mg. 
Candesartano Cilexetila
Irbesartano
 São obtidos níveis plasmáticos máximos em cerca de 
1,5-2 h após a administração oral, e a meia-vida é de 11-15 
h. O irbesartano é metabolizado, em parte, ao conjugado 
glicuronídeo, sendo o composto original e seu conjugado 
glicuronídeo depurados por eliminação renal (20%) e 
excreção biliar (80%). A depuração plasmática do 
irbesartano não é afetada pelas insuficiências renal ou 
hepática leve a moderada. A dose oral de irbesartano é de 
150-300 mg, 1 vez/dia. 
 Aproximadamente 14%de uma dose oral são convertidos no 
metabólito ácido 5-carboxílico, EXP 3174, que é mais potente do 
que o losartano como antagonista dos receptores AT1. O 
metabolismo do losartano a EXP 3.174 e metabólitos inativos é 
mediado pelas CYP2C9 e CYP3A4. Os níveis plasmáticos 
máximos de losartano e EXP 3.174 são alcançados dentro de 
cerca de 1-3 h após a administração oral, respectivamente, e as 
meias-vidas plasmáticas são, respectivamente, de 2,5 e de 6-9 h. 
A depuração plasmática do losartano e do EXP 3.174 ocorre por 
depuração renal e hepática (metabolismo e excreção biliar). A 
depuração plasmática do losartano e do EXP 3.174 é afetada pela 
presença de insuficiência hepática, mas não pela renal. O 
losartano deve ser administrado via oral, 1 ou 2 vezes/dia, até 
uma dose diária total de 25-100 mg. Além de atuar como BRA, o 
losartano é um antagonista competitivo do receptor de 
tromboxano A2, atenuando a agregação plaquetária. Além disso, 
o EXP 3179, um metabólito ativo do losartano, sem efeitos no 
receptor da angiotensina, reduz a suprarregulação do mRNA da 
COX-2 e a geração de prostaglandinas dependente da COX. 
Losartana 
O losartano é bem tolerado em pacientes com insuficiência cardíaca, sendo 
comparável ao enalapril na melhora da tolerância ao exercício. O estudo 
Evaluation ofLosartan in the Elderly (ELITE) relatou que, em pacientes 
idosos com insuficiência cardíaca, O losartano mostrou-se tão eficaz 
quanto o captopril na melhora dos sintomas e melhora na redução da 
mortalidade. Entretanto, a maior redução da mortalidade obtida com o 
losartano não foi confirmada no estudo clínico de maior porte Losartan 
Heart Failure Survival Study (ELITE TI); O estudo clínico Valsartan in 
Acute Myocardial Infarction demonstrou que o valsartano é tão eficaz 
quanto o captopril em pacientes com infarto do miocárdio complicado por 
disfunção sistólica ventricular esquerda quanto à taxa de mortalidade de 
todas as causas. Tanto o valsartano quanto o candesartano reduzem a 
mortalidade e a morbidade em pacientes com insuficiência cardíaca. As 
recomendações atuais consistem em utihzar os inibidores da ECA como 
agentes de primeira linha para o tratamento da insuficiência cardíaca e 
reservar os BRAs para o tratamento da insuficiência cardíaca em pacientes 
que não podem tolerar os inibidores da ECA ou que apresentam uma 
resposta insatisfatória a esses fármacos.
Olmesartano Medoxomila 
 É um pró-fármaco éster inativo, totalmente hidrolisado à forma 
ativa, o olmesartano, durante sua absorção pelo trato 
gastrintestinal. São obtidos níveis plasmáticos máximos em 
1,4-2,8 h após a administração oral, com meia-vida plasmática 
entre 10-15 h. A depuração plasmática do olmesartano ocorre por 
eliminação renal e excreção biliar. Embora a ocorrência de 
comprometimento renal e doença hepática diminuam a depuração 
plasmática do olmesartano, não há necessidade de ajuste 
posológico em pacientes com comprometimento renal ou hepático 
leve a moderado. A dose oral do olmesartano medoxomila é de 
20-40 mg, 1 vez/dia. 
Valsatano
 Os níveis plasmáticos máximos surgem em 2-4 h após 
administração oral, e a meia-vidaplasmática é de cerca de 9 h. 
Apresença de alimento diminui acentuadamente a absorção. O 
valsartano é depurado da circulação pelo fígado (cerca de 70% da 
depuração total). A depuração plasmática do valsartano é afetado 
pela insuficiência hepática, mas não pela renal. A dose oral de 
valsartano é de 80-320 mg, 1 vez/dia. 
Uso Terapêutico Geral 
 Todos os BRAs são aprovados para o tratamento da 
hipertensão. Além disso, o irbesartano e o losartano são 
aprovados para a nefropatia diabética, o losartano está 
aprovado para profilaxia do acidente vascular encefálico, 
e o valsartano, para pacientes com insuficiência cardíaca 
e para a redução da mortalidade cardiovascular em 
pacientes clinicamente estáveis com insuficiência 
ventricular esquerda ou disfunção ventricular esquerda 
após o infarto do miocárdio. A eficácia dos BRAs na 
redução da pressão arterial é comparável àquela dos 
inibidores da ECA e de outros anti-hipertensivos 
estabelecidos, com um perfil favorável de efeitos adversos. 
Os BRAs também estão disponíveis em combinações de 
dose fixa com hidroclorotiazida e anlodipino.
 Em geral, os BRAs são bem tolerados. A incidência de 
angioedema e tosse com o seu uso é muito menor do que 
àquela observada com inibidores da ECA. Como ocorrem 
com os inibidores da ECA, os BRAs têm potencial 
teratogênico e devem ser interrompidos durante a gravidez. 
Em pacientes cuja pressão sanguínea ou função renal 
dependem muito do SRA (p. ex., estenose da artéria renal), 
os BRAs podem provocar hipotensão, oligúria, azotemia 
progressiva ou insuficiência renal aguda. Eles podem 
causar hiperpotassemia em pacientes com doença renal ou 
naqueles em uso de suplementos de K+ ou diuréticos 
poupadores de K+. Os BRAs aumentam o efeito hipotensor 
de outros agentes anti-hipertensivos, um efeito desejável, 
mas que pode exigir ajuste da dose. Existem relatos pós-
comercialização de anafilaxia, função hepática anormal, 
hepatite, neutropenia, leucopenia, agranulocitose, prurido, 
urticária, hiponatremia, alopecia e vasculite, incluindo a 
púrpura de Henoch-Schõnlein. 
Efeitos Adversos 
Bloqueadores de Aldosterona - Diurético 
Poupador de Potássio - Espironolactona
 Os mineralcorticoides provocam retenção de sal e água e 
aumentam a excreção de K+ e H+ ao se ligarem a receptores 
mineralocorticoides específicos. 
 Mecanismo e local de ação. As células epiteliais no final 
do túbulo distal e dueto coletor contêm RMs citosólicos com 
uma alta afinidade pela aldosterona. Os RMs são membros 
da superfamília de receptores de hormônios esteroides, 
hormônios tireoidianos, vitamina D e retinoide. A 
aldosterona entra na célula epitelial a partir da membrana 
basolateral e liga-se a RMs; o complexo RM-aldosterona 
desloca-se para o núcleo, onde se liga a sequências 
específicas de DNA (elementos responsivos a hormônios) e, 
portanto, regula a expressão de múltiplos produtos de genes 
chamados de proteínas induzidas da aldosterona (PIAs). 
Consequentemente, o transporte transepitelial de NaCl é 
potencializado e a voltagem transepitelial negativa do 
lúmen é aumentada. O último efeito aumenta a força 
motriz para secreção de K+ e H+ no lúmen tubular. 
A espironolactona tem alguma afinidade pelos receptores de 
progesterona e androgênio e portando induz efeitos colaterais como 
ginecomastia, impotência e irregularidades menstruais. Devido a 
seu grupo 9,11-epóxido, a eplerenona tem afinidade muito baixa 
pelos receptores de progesterona e de androgênios (< 1% e < O,1%, 
respectivamente) comparada com espironolactona. Foi relatado que 
altas concentrações de espironolactona interferem com a biossíntese 
de esteroides ao inibir as hidroxilases esteroidais. Estes efeitos 
possuem importância clínica limitada. 
 A espironolactona sofre metabolismo através de 
desacetilação e detioacetilação para uma variedade de 
metabólitos com meia-vida prolongada, destes, 7a-tiometil 
espironolactona é o principal metabólito ativo.
Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações, interações 
medicamentosas. Como ocorre com outros diuréticos poupadores 
de K+, os antagonistas do RM podem provocar hiperpotassemia 
com risco de morte. De fato, hiperpotassemia é o principal risco dos 
antagonistas do RM. Portanto, estes fármacos são 
contraindicados em pacientes com hiperpotassemia e nos que 
possuem maior risco de desenvolverem hiperpotassemia por causa 
da doença ou da administração de outros medicamentos. Os 
antagonistas do RM também podem induzir cirrose metabólica 
em pacientes com cirrose. 
Na ICC ajuda em diminuir o remodelamento do ventrículo 
esquerdo. Quando e terapia conjunta com outros diuréticos 
espoliadores de K.
Terapia Combinada IECA e Antagonisga 
RCPT AngII
 As diferenças na farmacologia dos inibidores da ECA e 
dos BRAs levaram à hipótese de que a coadministração 
desses fármacos (“duplo bloqueio”)poderia conferir mais 
benefícios do que o aumento da dose de qualquer um 
deles administrados como agente único. No entanto,
dois grandes estudos controlados e randomizados, 
comparando a monoterapia com IECA ou BRA com a 
terapia combinada, mostraram que o tratamento 
combinado produz mais sintomas atribuídos à
hipotensão, e nenhum benefício na sobrevida de pacientes 
com IAM, quando comparado com a monoterapia.
 Sem efeito terapêutico sobre o controle da HAS. Não é 
utilizada.
 Além do risco de disfunção/lesão renal.
Inibidores de Renina
 Os IDRs são uma classs de fármacos anti-hipertensivos 
que inibem o SRA na sua origem. O angiotensinogênio é o 
único substrato específicos para renina e sua conversão 
para AngI é uma etapa limitante para a geração dos 
componentes seguintes do SRA.
 Alisquireno é o único IDR aprovado para uso clínico. 
 O alisquireno é um não peptídeo de baixo peso molecular, 
que é um potente inibidor competitivo da renina. Ele se liga 
ao sítio ativo da renina para bloquear a conversão do 
angiotensinogênio a Angl, assim reduzindo a produção de 
Angll. Em voluntários saudáveis, o alisquireno (40-640 
mg/dia) induz uma redução dependente da dose na 
pressão sanguínea, reduz os níveis de APR e Angl e Angll, 
mas aumenta a concentração plasmática da renina em 
16-34 vezes por causa da perda da retroalimentação 
negativa da alça curta pela Angll. Ele também reduz os 
níveis plasmáticos e urinários da aldosterona e 
potencializa a natriurese. 
Eventos adversos. O alisquireno é bem tolerado e os efeitos 
adversos são suaves ou comparáveis ao placebo sem 
diferença de sexo. Os efeitos adversos incluem leves 
sintomas gastrintestinais como diarreia observada com 
altas doses (600 mg/dia), dor abdominal, dispepsia e 
refluxo gastresofágico; dor de cabeça, nasofaringite, 
tontura, fadiga, infecção do trato respiratório superior, dor 
nas costas, angioedema e tosse (a tosse era muito mais rara 
do que com os inibidores da ECA). Outros efeitos adversos 
relatados para o alisquireno que eram levemente maiores 
comparados com o placebo incluem exantema,
hipotensão, hiperpotassemia em pacientes diabéticos que recebiam a terapia combinada, elevação do ácido úrico, pedra nos rins e 
gota. Como outros inibidores do SRA, ele não é recomendado na gravidez. 
Interações medicamentosas. O alisquireno não interage com fárma- cos que, por sua vez, interagem com as CYPs. Ele reduz a 
absorção da furosemida em 50%. O irbesartano reduz a Cmax do alisquireno em 50%. Os níveis plasmáticos deste fármaco são 
elevados por fármacos, como cetoconazol, atorvastatina e ciclosporina que inibem a P-glicoproteína. 
Referencias